Oncogenes, Protooncogenes e Genes Supressores de Tumor - Tratado de Oncologia

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Oncogenes, Protooncogenes e
Genes Supressores de Tumor
GTiburcio - TXIII - Faculdades
Pequeno Príncipe
Oncogenes, proto-oncogenes e genes
supressores de tumor
 
Os proto-oncogenes e genes supressores de tumor,
em sua configuração normal, fazem parte do ciclo
vital da célula, desempenhando papeis de regulação
Proto-Oncogenes (regular o desenvolvimento
normal) e os Genes supressores de tumor (inibir as
células anormais)
 
ONCOGENES
O oncogene é uma versão alterada do gene normal (proto-
oncogene)
são genes dominantes no nível celular que codificam
proteínas estimuladoras do crescimento e contribuem para
o descontrole da divisão celular e o fenótipo maligno da
célula
Derivam de genes celulares normais expressos sob uma
forma alterada e atuam sinergicamente, nenhum deles
sozinho causando câncer.
A maioria dos oncogenes derivam de mutações
somáticas de ganho de função (causam câncer
esporádicos e não síndromes familiares)
Tambem pode por ser por perda de função, como perda de
função dos genes supressores de tumores
Abreviação do oncogene: 3 letras (correspondem à sua
origem ou ao tipo de tumor com o qual estão associados)
 
Principais Mecanismos de Mutação dos Proto-
Oncogenes 
-Mutação pontual (substituição de bases nitrogenadas,
sendo a ativação dos proto-oncogenes da familia Ras
observada em 30% das neoplasias)
 
Amplificação e/ou superexpressão gênica :
- Translocação cromossômica: pode levar a
superexpressão de um proto-oncogene ou de um
oncogene; um gene quimérico/gene de fusão
(devido às proteínas de fusão); e instabilidade
cromossômica.
>muito associada ao linfoma de burkitt (tumor
infantil na mandíbula, atrelado ao epstein barr e a
malária)
ex de cromossomo quimérico: é a leucemia
mieloide cronica, causada pelo cromossomo
philadelphia (a translocação recíproca que envolve
os braços longos dos cromossomos 9 e 22)
-Ativação retroviral
- os retrovírus podem inserir seus genes no DNA de
uma célula hospedeira e promover o crescimento
celular, transferindo oncogenes captados de uma
celula para outra célula
PRODUTOS DE ONCOGENES
-são semelhantes a certos produtos de genes
normais, como os fatores de crescimento e seus
receptores
-As diferentes funções das proteínas oncogênicas
sugerem um efeito cascata: 
1-um oncogene pode controlar a liberação dos
fatores de crescimento
2-outro a disponibilidade de receptores
3-um terceiro um sinal interno disparado pelo
receptor, e um quarto a replicação ou a transcrição
do DNA. 
Uma célula normal, que já cumpriu seu ciclo, se
tornará permanentemente estimulada a proliferar,
quando for ativada por um fator de crescimento e
seu receptor.
Oncogenes, Protooncogenes e
Genes Supressores de Tumor
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Pequeno Príncipe
Genes Supressores de Tumor
-são genes recessivos, cuja função é reprimir a divisão
celular e ativar a apoptose, como um mecanismo de
controle da proliferação celular. 
Alterações na função desses genes: por deleção ou
mutação pontual, em que função pode ser perdida ou
alterada.
-A perda das proteínas supressoras (produtos dos genes
supressores de tumor) desregula o crescimento celular,
podendo levar à formação de tumores.
São divididos em dois grandes grupos: os genes protetores
e os genes de manutenção 
1-GENES PROTETORES
Regulam diretamente o ciclo celular
ex: RB1, TP53, WT e APC
RB1: Alterações germinativas e somáticas, associadas ao
retinoblastoma e outros tipos de câncer. Seu produto é
uma longa proteína supressora de tumor – pRB e
estabelece uma conexão entre o tumor e o ponto de
controle G1/S do ciclo celular.
TP53: É o guardião do genoma e quando alterado ou 
perdido, causa uma grande variedade de tumores
codifica um fator de transcrição nuclear, denominado p53,
que intervém no ciclo celular, interrompendo-o na fase G1
quando há qualquer dano na sequência de DNA, a fim de
que esse dano seja reparado 
obs: danos podem ser causados por causados por
diferentes agentes (como luz ultravioleta, radiação ionizante
e carcinógenos químicos) e por desordens metabólicas
(como hipóxia, depleção de metabólitos e choque térmico).
-se nao for reparado, esse fator induz a apoptose
 
-A disfunção do gene faz com que o ciclo celular
prossiga mesmo que haja uma mutação no DNA,
permitindo sua transmissão às células descendentes
e iniciando um processo neoplásico
Cerca de 2/3 de todos os tipos de câncer humano
envolvem um gene TP53 mutado ou deletado
Na ausência de sua função, as proteínas e 
microRNAs responsáveis pela permanência das 
células em G1 ou em G2 não são sintetizadas em
resposta ao dano do DNA. 
-Assim, não existe bloqueio algum ao
prosseguimento da divisão
Genes WT: Sua função normal é fazer cessar as
mitoses nos túbulos renais, de rápido
desenvolvimento no período fetal. Entretanto,
quando esse gene está deletado ou mutado, após o
nascimento o rim da criança conterá muitas células
em divisões tão frequentes como se estivesse ainda
no período fetal, desenvolvendo um tumor.
2-Genes de Manutenção
- atuam reparando danos no DNA, mantendo a
integridade genômica
-sozinhos, nao induzem a neoplasias mas facilitam a
ocorrência de mutações nos genes protetores, que
podem dar início à carcinogênese
Ex: – Os genes BRCA1 e BRCA2, ativados nas fases 
G1 e S do ciclo celular. Quando mutados, 
predispõem ao aparecimento de câncer de mama e
de ovário, que tanto podem ter caráter esporádico
quanto hereditário.
Oncogenes, Protooncogenes e
Genes Supressores de Tumor
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ex: Genes MMRs, responsáveis pelo reparo de erros de
pareamento do DNA e suas mutações propiciam mutações
pontuais, promovendo o fenótipo de Erro de Replicação
Positivo (RER+), que ocorre em vários tipos de tumores >
câncer colorretal hereditário não poliposo, mas também
são responsáveis por cânceres intestinais esporádicos.
*Genes supressores de metástase: Regulam a invasão
da matriz extracelular e todos os genes identificados até o
momento parecem afetar o crescimento dos tumores
metastáticos, mas não o dos tumores primários. 
Frequentemente, sua expressão é reduzida por
mecanismos epigenéticos, e não por mutações.
Produtos dos genes supressores:
A maioria dos produtos dos genes supressores de tumor
consiste em proteínas com funções nas diferentes fases do
ciclo celular, inibidores de quinases e ciclinas e
bloqueadoras da transdução de sinais de fatores
estimulantes do crescimento.
Referências
NEWS-MEDICAL. Que são Proto-Oncogenes? News-
Medical.net. 
Tratado de oncologia - Paulo Marcelo Gehm