06 Pâncreas Endócrino

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Pâncrea� Endócrin�
CLAUDIA DE M. G. BUSNARDO
❖ Introdução
➢ Produtor da insulina e glucagon
■ Insulina: permite utilização da glicose pelas células
➢ Não é regulado pelo eixo hipotálamo-hipófise⇒ regulado diretamente pelo SNC
■ O que regula é o nível de glicose no sangue
❖ Pâncreas:
➢ É tanto um órgão do sistema digestivo quanto endócrino, subdividido em cabeça, corpo e cauda
➢ Funções:
■ Exócrina: suco pancreático
■ Endócrina: insulina, glucagon, somatostatina e polipeptídeo pancreático
● Tipos de células das ilhotas pancreáticas: A ou alfa: 15-20% ⇒ glucagon; B ou beta: 50-80% ⇒
insulina; D: 3-10% ⇒ somatostatina (modula secreção de insulina e glucagon e inibe a secreção
de somatotropina ou GH); F: 1%⇒ polipeptídeo pancreático (antagonista da colecistoquinina)
❖ Insulina:
➢ Formada por duas cadeias peptídicas: A (21 AAs) e B (30 AAs) ligadas por duas pontes dissulfeto
➢ Resíduos hidrofóbicos na região C-terminal da cadeia B C e N-terminais da cadeia A
➢ Aumenta proporcionalmente a ingesta alimentar⇒ controla o pico de glicemia
■ O glucagon tem efeito inverso da insulina ⇒ estimula a saída de glicose da célula para secreção na
corrente sanguínea (glicogenólise)
➢ Hormônio anabólico
➢ Síntese da Insulina:
■ Ambas as cadeias são sintetizadas juntas e posteriormente fragmentadas⇒ as pontes de dissulfeto vão
mantê-las interligadas ⇒ isso da a necessidade de um aminoácido sulfurado (cisteína, por ex) para que
a ponte dissulfeto se ligue.
■ A insulina é sintetizada a partir do seu pré-pró-hormônio (pré-pró-insulina) ⇒ transportada para o RER
onde há remoção de um fragmento sinalizador por uma peptidase ⇒se transforma em pró-insulina ⇒
o peptídeo C é removido no complexo de golgi por uma endopeptidase e resta apenas as cadeias
peptídicas A e B que irão se unir por pontes dissulfeto⇒ formação da insulina madura
➢ O peptídeo C:
■ Hormônio capaz de ativar vias de sinalização ⇒ Ativa proteína quinase C, Na+/K+ - ATPase, estimula a
óxido nítrico sintase e ativa MAPK e ERK quinase
■ Serve para avaliar a funcionalidade da célula beta pancreática do indivíduo
➢ Secreção de Insulina:
■ Determinada pela presença de glicose no sangue
■ Refeição ⇒ transporte de glicose para o interior da célula pelo GLUT-2 (independe da insulina) ⇒
transformada em glicose-6-fosfato ⇒ passa pelo metabolismo da glicose (glicólise + ciclo de Krebs +
cadeia respiratória) ⇒ aumenta a razão ATP/ADP ⇒ gera despolarização dos canais de potássio
sensíveis ao ATP e abertura dos canais de cálcio ⇒ causa secreção de insulina na CS por sistema de
microtúbulos e miofilamentos das células Beta
■ Aminoácidos de cadeia ramificada (valina, leucina e isoleucina)⇒ atuam estimulando a secreção tardia
de insulina (dura até 2hs)
❖ Transportadores de Glicose:
➢ GLUT-2: não dependente de insulina (difusão passiva, já está na membrana plasmática)
■ Atua transportando a glicose para dentro da célula⇒ não há um controle dessa entrada
■ Quem controla a entrada de glicose na célula é a hexoquinase IV (baixa afinidade pela glicose)⇒ atua
no pâncreas e fígado⇒ não é inibida pelo excesso de glicose-6-fosfato
● Pode ser regulada diretamente pelo nível de glicose no sangue ⇒ só atinge metade da
saturação à concentração de 10mM de glicose
● É inibida por uma proteína reguladora ativada pela frutose-6-fosfato (diminuição da glicemia⇒
proteína reguladora + hexoquinase IV geram afastamento desta enzima das demais da via
glicolítica no fígado)
➢ GLUT-4: depende da insulina
■ Controlado pela hexoquinase I e III no músculo esquelético e tecido adiposo.
● A Hexoquinase I-III são inibidas pelo excesso de glicose-6-fosfato e não são reguladas pelo
nível de glicose plasmática
❖ Ação Geral da Insulina:
➢ Cascata de reações que atua amplificando um sinal (cascata MAPKs, ptns quinases ativadas por mitógenos)⇒
gera alteração de atividade enzimática e/ou modulação da expressão gênica (síntese de enzimas)
➢ Efeito na expressão gênica:
■ Insulina se liga a subunidade alfa do seu receptor tetramérico na célula ⇒ gera mudança
conformacional e expõe o sítio catalítico da subunidade beta e gera fosforilação do receptor
● Subunidades beta são fosforiladas em resíduo de tirosina
■ Esse receptor se auto fosforila e atrai uma proteína IRS-1 e também a fosforila a tirosina⇒ Resíduo de
tirosina do IRS-1 se liga a RAS por uma ponte de Grb2 e Sos⇒ a proteína RAS troca o GDP pelo GTP e é
ativada, ligando-se a Raf-1 ⇒ Raf-1 fosforila a MEK em dois resíduos de serina, a ativando. ⇒ MEK
fosforila a ERK em resíduo de tirosina e a ativa, chegando ao núcleo celular e gerando alteração gênica
➢ Efeito na qualidade enzimática:
■ O substrato é novamente fosforilado em resíduos de tirosina ⇒ este fosforila a PI-3K
(fosfoinositídeo-3-quinase) ⇒ PI3K atua na membrana plasmática da célula usando fosfolipídio
pré-existente como substrato ⇒ atua convertendo PIP2 em PIP3⇒ PIP3 ativa outra quinase a partir do
aumento da sua concentração ⇒ PKB é ativada e estimula a célula a síntese de glicogênio e estimula o
movimento do transportador de glicose GLUT-4 de vesículas membranosas internas para a membrana
plasmática, aumentando a captação de glicose
● PKB também fosforila a GSK3 e a inativa, impedindo que a glicogênio sintase seja fosforilada e
portanto gerando a síntese de glicogênio (GS também está inativa quando fosforilada)
➢ Funções Metabólicas da Insulina:
■ Normalizar a glicemia do indivíduo frente a situações de hiperglicemia ⇒ aumento da captação de
glicose sanguínea por diferentes tecidos
● Essa glicose é convertida em: energia (50%, glicólise), gordura (30-40%, triglicerídeos,
lipogênese) e glicogênio (10%, glicogênese)
■ Tecido muscular e adiposo:
● Relacionada ao deslocamento de vesículas ricas em GLUT4
■ Tecido hepático: atividade e síntese da enzima glicoquinase
❖ Vias metabólicas influenciadas pela insulina:
➢ Glicólise:
■ Aumenta a atividade e síntese das enzimas glicoquinase, fosfofrutoquinase e piruvato quinase.
➢ Glicogênese:
■ Aumenta a atividade da glicogênio sintase, mantendo-a ativa
➢ Glicogenólise:
■ Diminui a atividade da glicogênio fosforilase.
■ Aumenta a atividade e síntese da fosfodiesterase, diminuindo a concentração de AMPc pela degradação
dele.
● O glucagon aumenta a [AMPc] dentro da célula ativando a glicogênio fosforilase⇒ degradação
do glicogênio
➢ Gliconeogênese:
■ Diminui a síntese da enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK)⇒ repressão da gliconeogênese
➢ Lipogênese:
■ No fígado aumenta a transcrição de diferentes fatores responsáveis pela homeostase de lipídeos,
promovendo a síntese de ácidos graxos mediado pelo SREBP-1c
■ No tecido adiposo aumenta a síntese de triglicerídeos (acetil-CoA carboxilase e aumenta glicerogênese)
■ Inibe a lipólise
➢ Síntese de proteínas:
■ Diminui a gliconeogênese
■ Estimula a absorção de aminoácidos neutros pelo músculo esquelético
■ Tradução de moléculas de mRNA.
❖ Glucagon:
➢ Efeito inverso no metabolismo dos carboidratos
■ Age na falta de glicose na corrente sanguínea
➢ Promove a glicogenólise⇒ estimula a atividade da glicogênio fosforilase
■ Receptor de membrana plasmática através do sistema de AMPc ⇒ muda a qualidade da enzima pré
existente.
➢ No fígado:
■ Glucagon se liga⇒ quebra o glicogênio⇒ glicose-6-fosfato⇒ glicose sanguínea
■ Diminui a glicólise e aumenta a gliconeogênese
➢ No músculo:
■ A atuação da adrenalina degrada o glicogênio ⇒ glicose-6-fosfato ⇒ produção de ATP para contração
muscular.
■ Aumenta a glicólise
■ Não tem receptor para glucagon no músculo
❖ Efeito Anabólico x Catabólico
➢ Insulina: anabólico⇒ Relacionado ao estado pós prandial
➢ Glucagon: catabólico⇒ imagem
❖ Alteração na sensibilidade à insulina:
➢ Causas:
■ Defeito no receptor (anticorpos anti-receptor, raro)
■ Defeito na translocação do GLUT-4
■ Defeito na transdução do sinal (mais provável)
➢ Resistência à insulina no tecido adiposo:
■ Síntese de citocinas pró-inflamatórias
■ Ativação de proteínas quinases específicas como JNK (subgrupo de ptns quinases ativadas por
mitógenos) e IKKBeta (proteínaquinase ativadora de NF-KB)⇒ ativam fatores de transcrição
➢ Ativação de proteínas quinases específicas:
■ Aumento da fosforilação do IRS-1 em resíduos de serina e treonina e diminuição da fosforilação em
resíduos de tirosina
■ TNF-alfa: regulação negativa da expressão gênica de GLUT-4.
➢ No tecido muscular:
■ Aumento da [] de ácidos graxos saturados não esterificados ou livres no sangue (lipotoxicidade)
■ Aumento da síntese de triglicerídeos e acúmulo de metabólitos lipídicos (ceramidas e glicerol) no meio
intracelular
■ Ativação da pKC-teta (serina quinase) ⇒ aumento da fosforilação do IRS-1 em resíduos de serina e
diminuição da fosforilação em resíduos de tirosina
■ Diminuição da ativação da fosfatidilinositol 3-quinase
➢ No tecido hepático:
■ Aumento da [] de ácidos graxos saturados não esterificados no sangue⇒ lipotoxicidade
■ Aumento da síntese de triglicerídeos e acúmulo de metabólitos lipídicos
■ Ativação da PKC-teta, diminuição da ativação e síntese da hexoquinase e diminuição da capacidade de
supressão de glicogenólise e da gliconeogênese.
■ Aumento da incorporação de ácidos graxos saturados aos fosfolipídeos de membrana ⇒ diminuindo a
fluidez e afetando a função de receptor de insulina.
❖ Diabetes Mellitus:
➢ É uma síndrome clínica heterogênea caracterizada por anormalidades endócrino-metabólicas que alteram a
homeostase do organismo.
➢ Principais tipos:
■ Tipo 1 (insulino-dependente): destruição de células beta pancreáticas com deficiência absoluta de
insulina (auto imune ou idiopática)
■ Tipo 2 (não insulino-dependente): predominância de resistência insulínica com relativa deficiência de
insulina
■ MODY: produção de insulina insuficiente ou alteração na síntese e/ou atividade da glicoquinase.
➢ Outros tipos específicos de diabetes: defeitos genéticos nas células beta, na ação da insulina, doenças do
pâncreas, endocrinopatias (síndrome de Cushing), indução por fármacos e agentes químicos, infecções, diabetes
gestacional, etc.
➢ Diagnóstico:
■ Análise laboratorial e monitoramento da diabetes
■ Glicemia em jejum de 8 hrs > 126mg/dL e casual >200 mg/dL
■ TTOG: > 200 mg/dL em 2 horas
■ Glicosúria e cetonúria.
■ HbA1c: 6,1-7,0%
➢ Síndrome Metabólica:
■ Presença de no mín. 3 ou + anormalidades: obesidade abdominal, HAS, hiperglicemia,
hipertrigliceridemia, níveis reduzidos de HDL-c.
Medul� d� Glândul� Adrena�:
❖ Medula adrenal:
➢ Não é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise
➢ Não tem axônios nos corpos celulares e descarregam catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) diretamente
na corrente sanguínea⇒ neurotransmissores adrenérgicos
■ + parte da produção de adrenalina ou epinefrina (80%) e o restante de noradrenalina
❖ Síntese de catecolaminas:
➢ Tirosina hidroxilase faz a hidroxilação do anel formando a L-DOPA, por atuação de uma coenzima
■ Enzima limitante, regula a velocidade de biossíntese de catecolaminas⇒ retroinibição pelo aumento da
[] de catecolaminas
➢ L-DOPA é convertia em dopamina pela DOPA descarboxilase
➢ Dopamina beta-hidroxilase converte dopamina em norepinefrina e a feniletanolamina N-metil-transferase
(PNMT) a converte em epinefrina.
■ PNMT tem atividade estimulada por glicocorticóides
■ Em momentos de estresse crônico há picos de adrenalina devido a essa influência.
❖ Receptores de membrana plasmática de catecolaminas (glicoptns):
➢ Alfa e beta ⇒ Epinefrina tem maior afinidade por receptores beta e norepinefrina por receptores alfa
➢ A potência e a função das catecolaminas varia de acordo com o receptor
❖ Transporte e excreção das catecolaminas:
➢ Circulam no sangue ligadas à proteínas plasmáticas (50%) mas também livremente
➢ Tem vida útil curta, de 2-3 minutos e excreção urinária
➢ Meia vida de minutos em circulação no sangue e são degradadas por reação de metilação
(catecol-O-metiltransferase, COMT) ou desaminação (monoamino oxidases, MAO)
❖ Funções da Adrenalina no metabolismo intermediário:
➢ Gera ativação do glicogênio fosforilase e inativação da glicogênio sintase por fosforilação (dependente de
AMPc)⇒ Remove resíduos de glicose das extremidades não redutoras pela glicogênio fosforilase (fosforólise das
ligações alfa-1,4)⇒ Inibe a glicogênio sintase pela sua fosforilação
➢ ↑ glicólise e ↑ a [] de frutose 1,6 bifosfato (ativador alostérico da fosfofrutocinase-1)
➢ ↑ a mobilização de gordura no tecido adiposo (ativação da lipase sensível a hormônio por fosforilação,
dependente de AMPc)
➢ Estimulação da secreção de glucagon e inibição da secreção de insulina (efeito catabólico)
■ Obs.: não ocorre gliconeogênese no músculo, apenas no fígado.