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1 Ativação de LT 2 Ativação de LT Objetivo: A partir de LTnaive ou LTmemória (pequeno número): proliferação, diferenciação => resposta imunológica □ Reconhecimento específico 3 LT Quando um LTvirgem de especificidade correta reconhece os complexos peptídeos-MHC e recebe sinais co- estimuladores concomitantes: LT virgem é ativado 4 Reconhecimento do Ag O reconhecimento do Ag e outros estímulos ativadores induzem várias respostas: Secreção de citocinas nas células T Expansão clonal Diferenciação (LTefetores e LTmemória) 5 Ativação de LT LTnaive reconhecem Ag apresentados por Células Dendríticas (Macrófagos, céls dendríticas e LB: ativação de LTefetores) Naive: São ativados em órgãos linfóides periféricos (LTefetores podem ser ativados fora destes) Expansão clonal Diferenciação em céls efetoras e de memória Migração para o sítio da infecção/inflamação P/ativação: 2 sinais + citocinas (APC e LT) (IL15 e IL2) 6 Ativação de LT Proliferação de LT em resposta ao Ag: principalmente por via de crescimento autócrino (IL-2) Mas também por IL-15 (APC) 7 Papel dos co-estimuladores na ativação dos LT A via co-estimuladora mais conhecida envolve o B7(1e2) – CD28 A expressão dos co-estimuladores B7 é regulada e assegura que as respostas dos LT sejam iniciadas no tempo e lugar corretos * Expressão do B7: principalmente em APCs ativadas estimulada por adjuvantes 8 Co-estimuladores e ativação de LT Principal co-estimulador: CD28 B7-1 e B7-2 9 Papel dos co-estimuladores na ativação dos LT O resultado da ativação do LT é influenciado por um equilíbrio entre o acoplamento dos receptores ativadores e inibidores da família CD28 (CD28, CTLA-4 e PD-1) 10 Outras vias co-estimuladoras A interação do CD40L com o CD40 amplifica as respostas dos LT, ativando as APCs. • Induz da expressão de B7 nas APCs • Induz da secreção de citocinas nos LT (principalmente IL-2) • Constitui fator estimulador para o LB 11 Co-estimuladores e ativação de LT CD40L-CD40: 12 Secreção de IL-2 A citocina mais importante produzida pelo LT logo após sua ativação (2 a 4h após) é a Interleucina 2 É um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação para LT • Importante na regulação das respostas auto-imunes (manutenção dos LTreguladores) 13 Diferenciação de LTCD4 + • TH1, TH2, TH17 Grupos de citocinas diferenciados Fatores que influenciam na diferenciação de LTH0 em TH1, TH2, TH17 : • citocinas produzidas pelas APCs • tipos diferentes de APCs • constituição genética do hospedeiro TH0 TH1: IFN- TH2: IL4, IL5, IL10, IL13 TH17: IL17, IL21, IL22 14 Diferenciação de LTCD4 + Cada subtipo de célula efetora diferenciada produz citocinas que promovem seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outros subtipos. • TH1: IFN- • TH2: IL4, IL5, IL10, IL13 • TH17: IL17, IL21, IL22 • A diferenciação de cada subtipo é induzida pelos tipos de patógenos que cada subtipo possa combater melhor. 15 Diferenciação de LTCD4 + Antígeno Céls.Dendríticas Macrófagos NK IL-12 IFN- TH1 Mastócitos??? IL-4 TH2 Céls.Dendríticas IL-6 IL-1 TGF- TH17 microrganismos bactérias fungos IL-6 16 Diferenciação de LTCD4 + Diferenciação de TH1 A diferenciação do fenótipo TH1 é induzida principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN- e ocorrem em resposta aos microrganismos que ativam as células dendríticas, macrófagos e células NK 17 Diferenciação de LTCD4 + Diferenciação de TH2 A diferenciação do fenótipo TH2 é induzida principalmente pela citocina IL-4 e ocorre em resposta a helmintos e alérgenos Mastócitos??? 18 Diferenciação de LTCD4 + Diferenciação de TH17 Resposta a diversas bactérias e fungos extracelulares IL6 e IL1 produzida por células dendríticas induz produção de TGF- por várias células TGF- + IL6 => Diferenciação do LTH0 em TH17 19 Diferenciação de LTCD8 + A ativação completa das células TCD8+ virgens e a sua diferenciação em CTLefetores e de memória pode exigir a participação de LTCD4+ Então, LTCD4+ pode fornecer o segundo sinal para a ativação do LTCD8+ A diferenciação em CTLefetor envolve a aquisição de maquinaria para destruir as células-alvo 20 Células T de memória Não requer presença de Ag para sobrevivência CD8: manutenção dependente de IL-15 e IL-7 CD4: manutenção dependente de IL-7 Acumulam-se com a idade Acumulam-se principalmente no tecido imune associado a mucosas 21 Células T de memória Nº de células de memória é maior do que o Nº de células virgens para um mesmo Ag Expressam níveis elevados de proteínas antiapoptóticas, que podem ser responsáveis pela sua sobrevivência prolongada Diferentes níveis de expressão de CCR7: • Linfonodos • Sítio da infecção/inflamação 22 Declínio das respostas da célula T A eliminação do Ag leva à contração da resposta do LT Homeostasia do sistema imune
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