Ativação de células T

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Ativaçã� d� célula� T
-As células LT virgens reconhecem seus antígenos pela primeira vez nos órgão
secundários;
-Todas células LT virgens são ativadas nos órgãos linfóides secundários (linfonodo, baço,
tecido linfóide associado a mucosa- ex. amígdalas- anel de proteção na orange faringe,
pele);
-Agentes entram no linfonodo através da linfa ou carreado por células que estão no tecido;
-Após a ativação, as células proliferam, precisando de espaço e aumentando o linfonodo;
PROCESSO:
1- As células dendríticas (que são apresentadoras de antígeno e iniciadoras dos linfócitos
CD4 e CD8 virgens (os naive);
Observação: já está no linfonodo é maduro, porém virgem.
2-Os linfócitos CD4 e CD8 vão entrar em contato com o antígeno, eles estão se
reconhecendo;
3- É ativado, proliferando ( necessitam de hormônios para isso- citocinas como fatores de
crescimento), gerando centenas /milhares para combater o vírus, caso exista no organismo;
isso com o CD4 e CD8;
4- Após ativação, se diferenciam como células efetoras / de memória.
SINAIS PARA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS:
OBS: O TCR (receptor de células T) não é capaz de transmitir sozinho sinais bioquímicos
para o interior das células;
1- O sinal é transmitido pelo co-receptor CD4 ou CD8, que tem ligado a sua cauda
citoplasmática uma tirosina cinase (lck) ----- que inicia a fosforilação do ITAM’s presentes
em ---- CD3 e cadeia zeta;
2- Itam: motivos de ativação de imunoreceptores via tirosina;
3 tipos de sinais envolvidos na ativação dos LT virgens:
1- reconhecimento do complexo ppt+MHC;
2- Co-estimulação: CD28 E B7; + o reconhecimento de antígeno vão gerar sinais de
ativação e sobrevivência da célula;
3- Citocinas: vai enviar sinais para a diferenciação.
O co-estímulo:
É essencial para a ativação da célula virgem, sem ele não ocorre a ativação.
Ele aparece quando a célula apresentadora de antígeno é ativada pelo organismo. (essa
resposta não fica ativada todo tempo, pq pode gerar inflamação no organismo, e até fazer
doença autoimune).
1- o acoplamento de CD28 aos seus ligantes (B7) induz vias de sinalização que aumentam
os sinais do TCR
2- desencadeiam sinais adicionais que estimulam na expressão de proteínas de
sobrevivência, de citocinas e de receptores de citocinas;
3- promovem a proliferação (IL 1 e 2) celular e induzem a diferenciação em células efetoras
e de memória pela ativação de vários fatores de transcrição.
PAPEL DE CD40 E CD40L NA RESPOSTA DOS LT:
1- LT virgens reconhecem o antígeno, é ativado e passa a expressar CD40 ligante (CD40L);
2- esses LT ativados vão para os tecidos, onde encontram APC's com baixa expressão de
B7;
3- a interação do CD40L dos LT com o CD40 das APC`s induz mais co-estimuladores B7 e
a secreção de mais citocinas que intensificam a diferenciação dos LT;
4- a via CD40 amplifica, indiretamente, a resposta das células T, funcionando como um
feedback positivo de ativação dos LT;
VIAS BIOQUÍMICAS DE SINALIZAÇÃO PARA ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T
-Ao reconhecer os AGs e os coestimuladores, os LT expressam proteínas que estão
envolvidas na sua proliferação, na sua diferenciação e nas suas funções efetoras.
-As vias bioquímicas resultantes consistem na ativação de enzimas, no recrutamento de
proteínas adaptadoras e na produção de fatores de transcrição ativos;
IMUNOSSUPRESSORAS
Ciclosporina e tacrolimo (FK506) = bloqueiam a proliferação de LT pela inibição da
calcineurina fosfatase, reduzindo a expressão de vários genes de citocinas, como a IL-2.
Rapamicina (sirolimo) = bloqueia proliferação de linfócito pela inibição da quinase mTOR.
obs: uso de ambas em transplantes.
RECEPTORES INIBIDORES DOS LINFÓCITOS T
-Existem proteínas homólogas ao CD28, que são críticas para a limitação e término das
respostas imunológicas: CTLA-4 e PD-1;
CTLA-4 se liga ao mesmo ligante do CD28: Molécula B7 (uma inibição por competição);
CTLA-4 só é exposto na membrana após ativação e proliferação do linfócito T;
CTLA-4 é expresso naqueles LT que recebem muito estímulo nos órgãos linfoides
secundários;
CTLA-4 se liga ao mesmo ligante do CD28, a molécula de B7, só que com maior avidez e
em sítios diferentes, o que faz com que uma molécula de CTLA-4 ligue em duas moléculas
de B7 ao mesmo tempo. Essa ligação promove a inibição da ativação do LT.
PD-1 usa ligantes diferentes nas células PD-L1 E PD-L2, e não o mesmo ligante; só passa
a ser expresso nos LT após sua ativação;
CTLA-4 funciona durante a fase inicial da ativação das células T, o PD-1 funciona durante a
fase efetora, predominante nos tecidos periféricos;
A estimulação prolongada do TCR durante uma resposta imune em andamento pode causar
aumento na expressão de PD-1;
PD-1 age inibindo as vias bioquímicas de sinalização, ativando uma fosfatase (SHP);
BLOQUEIO TERAPÊUTICO DO CO-ESTIMULADOR NO TRATAMENTO DE DOENÇAS
AUTOIMUNES
CTLA-4-ig (proteínas de fusão) é um tratamento aprovado para artrite reumatoide: bloqueia
B7, evitando sua ligação ao CD28;
RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS MEDIADAS POR CÉLULAS T
Podem ajudar macrófagos que estejam infectados com bactérias de difícil eliminação, por
meio das citocinas;
O patógeno que determina qual linfócito vai atuar;
O terceiro sinal envolvido na ativação das células T auxiliares leva a sua diferenciação em
subpopulações distintas;
diferenciações:
TH1
TH2
TH17- pois secretam IL-17
T FOLICULAR (só vai se diferenciar para ajudar o linfócito T a produzir anticorpo)
CITOCINAS INDUTORAS DAS SUBPOPULAÇÕES DE CÉLULAS T AUXILIARES
TH1: No ambiente de uma resposta imune, é necessário ter a imunidade inata produzindo
interferon gama e IL-12 para que o LT virgens seja estimulado por essas citocinas e ele
comece a se diferenciar para o perfil TH1; QUem faz isso? o patógeno (vírus e bactérias
intracelulares). Ele quem induz esse ambiente de citocina;
TH2: mastócito linfócito T em ativação, células da imunidade inata podem fazer a produção
de IL-4.
TH17: para sua diferenciação, existe um ambiente anti inflamatório: il-6, il-1 e TGF-beta.
Precisa que em um ambiente de infecção, o patógeno estimula a célula apresentadora de
antígeno para secretar ILl-1 IL-6 e tenha TGF-beta. Essas citocinas juntas vão estimular a
célula T virgem a caminhar para um perfil TH17. Quem faz isso? patógenos (bactérias e
fungos extracelulares).
FATORES DE TRANSCRIÇÃO REGULADORES MESTRES DAS DIFERENTES
SUBPOPULAÇÕES
Fatores de transcrição: proteínas que vão no núcleo estimular a produção de citocinas que
essas células secretam;
citocinas de TH1: interferon -gama
citocinas TH2: IL-4, IL-5, IL-13
citocinas TH17: IL-17, IL-22;
Fator de transcrição (regulador mestre que vai no núcleo dizer pra produzir interferon-gama)
do TH1: T-bet
Fator de transcrição (regulador mestre que vai no núcleo dizer para produzir IL-4, IL-5, IL-3)
do TH2: GATA-3
Fator de transcrição (regulador mestre que vai no núcleo dizer pra produzir IL-17, IL-22) do
TH17: RORgama-T
RESPOSTA CELULAR EFETORA DURANTE INFECÇÕES
Diferentes parasitos desencadeiam respostas imunes distintas;
Equilíbrio imunológico necessário para conter a infecção, sem causar danos de caráter
mórbido;
Nem sempre as lesões são causadas exclusivamente pelo parasito;
Infecções latentes mantidas e controladas pela resposta imune;
Evasão da resposta imune.
RESPOSTAS DO PADRÃO TH1:
Patógeno estimula macrófagos e células dendríticas a produzirem IL-12;
Tbet é induzido nos LT CD4 virgens em resposta ao Ag e ao IFN-gama produzido por célula
NK;
IL-12 estimula NK a produzir interferon-gama;
O IFN-gama também induz STAT-1, que estimula a expressão de mais T-bet;
T-bet por sua vez estimula a produção de IFN-gama, que induz mais T-bt = alça de
amplificação positiva que conduz à diferenciação do LT para o fenótipo Th1;
IL-12 contribui para o comprometimento do TH1, ativando o SAT-4, que intensifica a
produção de IFN-gama.
ATIVAÇÃO CLÁSSICA DOS MACRÓFAGOS PELOS LTH1
IFN-gama é a principal citocina ativadora ativadora de macrófagos;
CD40 E CD40L envía sinal bioquímico pro macrófago, para melhorar sua ativação e
aumentar sua expressão dos co-estímulos, potencializavia do O2 e do Óxido nítrico;
Melhora na célula a capacidade de apresentar antígeno e matar patógeno.
Deficiência no CD40: dificuldade de ativação de linfócito,