Biophysics and systems biology

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26/02/2016 
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BIOFÍSICA E BIOLOGIA 
DE SISTEMAS 
Biophysics and systems biology 
Denis Noble 
Emeritus Professor of Cardiovascular Physiology 
Oxford University 
Phil. Trans. R. Soc. A (2010) 368, 1125–1139 
doi:10.1098/rsta.2009.0245 
INTRODUÇÃO: AS ORIGENS 
DA BIOFÍSICA E BIOLOGIA 
DE SISTEMAS 
 
OS AVANÇOS E 
PROBLEMAS DA BIOLOGIA 
MOLECULAR 
A BIOLOGIA DE SISTEMAS 
 Campo interdisciplinar baseado em biologia. Possui foco nas 
interações presentes em sistemas biológicos, usa modelos 
mais integradores e amplos tendo por objetivo levar 
aplicações biológicas e médicas. 
 Início da biologia sistêmica – ―milieu 
intérieur‖ - Homeostase 
 ‗A aplicação da matemática aos 
fenômenos naturais é o objetivo de 
todas as ciências , pois a expressão 
dais leis devem sempre ser 
matemáticas.‘ - Claude Bernard 
Alan Hodgkin and 
Andrew Huxley A 
quantitative 
description of 
membrane current 
and its application 
to conduction and 
excitation in nerve, 
1952  Nobel 1955 
 Dennis Noble - He is one of 
the pioneers of Systems 
Biology and developed the 
first viable mathematical 
model of the working heart in 
1960. 
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 The double-helical structure of DNA was discovered in the 
Cavendish laboratory in Cambridge (Watson & Crick 1953) 
 biophysics laboratory at King‘s College London (Franklin & 
Gosling 1953,Wilkins et al . 1953) 
FÍSICA E BIOLOGIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CAUSAS GENÉTICAS DIGITAIS, ANALÓGICAS E 
PROBABILÍSTICAS 
A NATUREZA MULTIFATORIAL DAS FUNÇÕES BIOLÓGICAS 
A NATUREZA MULTINÍVEL DAS FUNÇÕES BIOLÓGICAS 
UMA TEORIA DA RELATIVIDADE BIOLÓGICA 
‗ PROGRAMAS GENÉTICOS ‘ 
BIOLOGIA DE SISTEMAS E EVOLUÇÃO 
ENGENHARIA REVERSA EM SISTEMAS BIOLÓGICOS 
Explicação 
disposta 
seguindo-se 
a ordem 
dos 10 
princípios 
de biologia 
de sistemas 
de Denis 
Noble 
 Física e Biologia são diferentes em alguns pontos. Física é sobre 
a emergência da ordem à partir da desordem, como o 
comportamento geral de um gás à partir do desordenado 
movimento Browniano de partícular individuais . A Biologia trata 
com ordem mesmo em níveis moleculares. A partir de uma única 
mudança de um nucleotídeo, uma sequência de DNA diferente 
irá causar diferenças dramáticas no fenótipo em níveis 
superiores. 
 Um exemplo é o caso em que mutações em canais de sódio 
podem resultar em arritmia cardíaca. 
 O desenvolvimento embrionário demonstra também diversos 
outros exemplos. 
DNA COMO PROGRAMA GENÉTICO 
(MONOD AND JACOB) 
 Analogia 
 DNA seria um sof tware de um sistema mais amplo, 
funcionando sob os comandos lógicos do DNA, tanto em 
controle de desenvolvimento quanto comportamento. 
 A ideia, unida às teorias evolucionistas centradas em genes, 
considera esse sistema seria um portador descartável do 
mesmo (Gene Egoísta – não necessariamente testável). 
 Mesmo com os conhecimentos adquiridos após o 
sequenciamento do genoma humano, percebe-se que ainda 
restam fatores envolvidos passíveis de análise. 
 Uma vez sequenciado o genoma, não haveriam problemas 
para criar uma simulação para o DNA. 
 ‗One of the most profound discoveries I have made in all my 
research is that you cannot define a human l ife or any l ife 
based on DNA alone . . .‘. Why? Because ‗An organism‘s 
environment is ultimately as unique as its genetic code ‘ 
(Venter 2007 ). 
 Para tanto, retoma-se a necessidade do uso de novas técnicas 
de análise para montar um novo modelo que descreva todas 
as interações. Nesse ponto, entra a abordagem da biologia de 
sistemas, que integra diversas outras ciências, como física e 
biologia, para encontrar uma visão mais ampla dos 
acontecimentos. 
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PROGRAMA GENÉTICO 
 C,G,A ,T podem ser representadas na forma de binários, sendo 
assim, isso seria o suficiente para compor um ―programa 
genético‖ para prever o funcionamento do DNA. 
 Três condições são necessárias para que a ideia funcionasse: 
 A lógica do programa deveria ser encontrada na sequência de DNA. 
 Essa deveria controlar a produção de proteínas. 
 Isso deveria ser um processo determinado. 
 Aparentemente, nem todas as condições são cumpridas. 
CAUSAS 
 Os dados binários, por si só, não 
determinam qualquer comando. É 
necessária uma sequência em 
cadeia. O DNA é uma molécula 
―inerte‖. 
 Genes que pode usar a mesma 
sequência para gerar diferentes 
respostas de saída: íntrons 
(‗ intragenic regions’) e éxons 
(‗expressed regions ’) . 
 DNA sozinho não regula a 
quantidade de proteínas, várias 
células possuem o mesmo DNA mas 
agem de forma diferente. 
 Expressão gênica é um processo 
aleatório. Mesmo em tecidos iguais, 
podem haver diferentes respostas . 
 Existem vários exemplos de loops de feedback e "causalidade 
descendente" em biologia, e não há razão para privilegiar-se 
um nível de entendimento em relação aos demais. Genes, na 
verdade, trabalham formando grupos e sistemas, então o 
genoma é mais como um conjunto de encanamentos do que 
um "projeto para a vida". 
 A biologia, aparentemente, também pode instaurar ordem à 
partir de desordem. 
 Pode-se dizer que mudanças a nível molecular podem resultar 
em grandes efeitos em níveis fenotípicos mais altos, mas 
esses efeitos podem ser atenuados. 
 
 Os mesmos canais de sódio, citados antes, podem não causar 
uma arritmia cardíaca sozinhos. O motivo para tal é a 
natureza de múltiplos fatores das funções fisiológicas. 
A NATUREZA MULTIFATORIAL DAS 
FUNÇÕES BIOLÓGICAS 
 Apesar de mutações poderem resultar em proteínas 
diferentes não funcionais, os mecanismos de regulação 
evoluíram tanto a ponto de poderem criar uma rede complexa 
de controle das proteínas que criar meios para compensar as 
modificações genéticas aleatórias. 
 Observe a seta 
descendente 
conectando de 
proteínas à genes para 
indicar que é uma 
maquinaria proteíca 
que pode ler e 
interpretar o DNA. 
Diversos níveis 
interagem de forma 
interdependente para 
resultar em uma 
organização biológica. 
Noble (2006). 
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( THE MU LTILEVEL NATURE OF BIOLOGICAL FUNCTIONS) 
 
 Genes não fazem nada por conta própria. Eles são 
simplesmente bancos de dados. 
 Não pode haver um programa genético. 
 Funções biológicas são a interação de vários genes. 
 Determinar o nível em que uma função é integrada é um dos 
objetivos da biologia de sistemas. 
BIOLOGICAL FUNCTIONALITY IS 
MULTI-LEVEL 
 Organismos não são simplesmente sopas biológicas em 
constante movimento aleatório que produzem substâncias 
pela colisão randômica de suas moléculas. 
 Não há nenhuma 'gene' ritmo de marcapasso. Um conjunto de 
genes, ou mais corretamente as proteínas formadas dos seus 
moldes, está envolvido, juntamente com a arquitetura celular. 
 
 Apesar disso, podem-se criar modelos simplificados para 
estudar a situação, permitindo desenvolvimento de fármacos. 
Some of the molecular types involvedin cellular information transfer events written as 
Boolean propositions. Note that the involvement of numerous signals and protein or 
RNA processing steps mentioned in the text have been omitted from many of the 
propositions for clarity. 
Illustrative calculation 
 
 
Assume each function depends on 2 genes 
(absurd, but still instructive) 
Total number of possible ‘functions’ would be 
0.5 x 25,000 x 24,999 
= 312,487,500 
With more realistic assumptions about # of genes in each 
function, the figures are huge : at 100/function (~ 1.5 e302); 
for all combinations (~ 2 e166713) 1072403 ! 
10289 
There wouldn’t be enough material 
in the whole universe for nature to have 
tried out all the possible interactions even 
over the long period of billions of years 
of the evolutionary process. 
(The MUSIC of LIFE chapter 2). 
 Não há nenhum nível de causalidade privelegiado em 
sistemas biológicos 
 (uma análise de múltiplos níveis é sempre necessária) 
 
 A seleção natural possui múltiplos níveis 
 Os níveis não parecem ser equivalentes devido a não 
l inearidade. 
 
 Esse sistema pode ser explicado pela relatividade de escalas 
(Nottale 1993, 2000), uma teoria física que vem sendo 
aplicada em revisões mais recentes. 
A TEORIA DA RELATIVIDADE 
(BIOLÓGICA) 
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 Proteínas componentes de canais iônicos geram corrente 
elétrica que carrega e descarrega a capacitância celular. Isso 
pode ser visto como uma causa ascendente. (menor escala 
para maior escala) 
 Mas o potencial elétrico da célula também controla o gatilho 
dos canais proteícos. Esse causa descendente fecha o ciclo do 
―Ciclo de Hodgkin‖. 
 Os modelos biológicos podem ser descritos por equações 
diferenciais (por meio de descrições físicas). Essas equações 
relacionam taxas e processos. A quantidade dessas equações 
depende do nível do processo. 
Ele não existe em nenhum nível 
(term invented by Monod & Jacob) 
 
 
Enrico Coen : Organisms are not simply manufactured according to a 
set of instructions. There is no easy way to separate instructions 
from the process of carrying them out, to distinguish plan from execution. 
The Art of Genes (OUP 1999) 
 
Gabriel Dover: We don’t have a theory of interactions and until we do 
we cannot have a theory of development or a theory of evolution. 
There are no genes for interactions 
(Dear Mr Darwin, Weidenfeld & Nicolson, 2000) 
 
Denis Noble (2006) The MUSIC of LIFE (OUP), chapter 4 
‘Programas Genéticos’ 
Não há como haver um programa genético 
 O DNA carrega informações, o organismo seria um 
computador. O computador origina -se da interpretação dos 
comandos do DNA e diversos outros fatores que interagem, 
sendo assim, o DNA apenas, não pode ser o sof tware. 
Herda-se uma célula ovo completa 
 
Marcadores de DNA – methylation, histone marking and 
other processes (maternal factors can transmit through generations) 
 
Epigenetic marking can also be transmitted through sperm line 
(perhaps via RNA) 
 
We should invert the usual question: 
What prevents inheritance of acquired characteristics? 
Jane Qiu (2006) Unfinished Symphony, Nature, 441, 143-145 
Jablonka & Lamb (1995) Epigenetic inheritance and Evolution (OUP) 
Biologia de sistemas e evolução 
DNA is NOT the sole transmitter of inheritance 
DNA methylation 
Methyl markers added to certain 
DNA bases repress gene activity 
Histone modification 
Chemical tags can attach to histone tails 
which then modify gene activity 
The two main 
components of 
Epigenetic marking 
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 Algumas considerações centrais do neodarwinismo devem ser 
reformuladas: características adquiridas podem ser herdadas 
(similar à Lamarck), DNA não é o único transmissor de 
herança, mudanças genéticas podem não ser tão aleatórias e 
tão graduais e genomas não devem ser vistos como isolados 
do organismo e do meio (não existem necessariamente uma 
―barreira de Weismann‖). 
The plant geneticist Enrico Coen expressed this point well when he wrote 
‗Organisms are not simply manufactured according to a set of instructions. There 
is no easy way to separate instructions from the process of carrying them out, to 
distinguish plan from execution‘ 
 Noble of fers 10 Principles of Systems Biology : 
 Biological functionality is multi -level 
 Transmission of information is not one way 
 DNA is not the sole transmitter of inheritance 
 The theory of biological relativity: there is no privileged level of 
causality 
 Gene ontology will fail without higher -level insight 
 There is no genetic program 
 There are no programs at any other level 
 There are no programs in the brain 
 The self is not an object 
 There are many more to be discovered; a genuine ‗theory of biology‘ 
does not yet exist 
 KOHL, Peter; NOBLE, Denis. Systems biology and the vir tual 
physiological human. Molecular Systems Biology, v. 5, n. 1 , 
2009. 
 NOBLE, Denis. Biophysics and systems biology. Philosophical 
Transactions of the Royal Society A: Mathematical, Physical and 
Engineering Sciences , v. 368, n. 1914, p. 1125 -1139, 2010. 
 NOBLE, Denis. Claude Bernard, the first systems biologist, and 
the future of physiology. Experimental Physiology, v. 93, n. 1 , p. 
16-26, 2008. 
 NOBLE, Denis. Physiology is rocking the foundations of 
evolutionar y biology.Experimental physiology, v. 98, n. 8, p. 
1235-1243, 2013 . 
 NOBLE, Denis. Modeling the Heart—from Genes to Cells to the 
Whole Organ. Development, v. 122, p. 253, 1996 . 
 SHAPIRO, James A. Revisiting the central dogma in the 21st 
centur y.Annals of the New York Academy of Sciences , v. 1178, n. 
1 , p. 6-28, 2009. 
REFERÊNCIAS