AULA 04 - Imunidade inata

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LORRANE BRAGA RANGEL LXIX - UFG 
Visão geral 
Imunidade inata = mecanismos de defesa sempre 
presentes, prontos para combater microrganismos e 
outros agentes agressores 
Funções e reações das respostas imunes inatas: 
• Proteção contra microrganismos e lesão 
tecidual 
Principais componentes: 
✓ Superfícies epiteliais 
✓ Células-sentinela teciduais: macrófagos, DCs e 
mastócitos 
✓ Leucócitos: neutrófilos, macrófagos, células NK 
✓ Proteínas plasmáticas 
Características 
• Defesas físicas e químicas nas barreiras 
epiteliais, os quais bloqueiam a entrada 
microbiana 
• As respostas imunes inatas são reações 
iniciais aos microrganismos 
• Elimina células danificadas e inicia o processo 
de reparo tecidual 
• Estimulam as respostas imunes adaptativas e 
podem influenciar a natureza dessas respostas 
→ fornece os sinais de perigo 
• Reações de inflamação e defesa antiviral 
Comparação com a imunidade adaptativa 
• As respostas inatas dispensam exposição 
prévia ao microrganismo 
• Nas RI não há alteração considerável na 
qualidade ou magnitude da resposta após 
repetidas exposições – pouca ou nenhuma 
memória 
• A RI reconhece um conjunto limitado de 
estruturas moleculares 
• Os receptores dessas duas imunidades são 
diferentes 
Reconhecimento 
O sistema imune inato reconhece estruturas 
moleculares produzidas por patógenos microbianos 
A imunidade inata reconhece: 
➔ Padrões moleculares ao dano ou perigo – 
moléculas que não estão presentes na corrente 
sanguínea, mas que por situações específicas 
elas são liberadas do meio intracelular; cristais 
associados ao desenvolvimento da gota 
➔ Padrões associados aos microrganismos 
➔ A imunidade inata não responde ao próprio 
Padrões moleculares associados ao patógeno 
(PAMPs): Substâncias microbianas que estimulam a 
imunidade inata 
• Diferentes tipos de microrganismos expressam 
PAMPs diferentes 
• Ácidos nucleicos 
• Proteínas 
• Lipídeos da parede celular 
• Carboidratos 
O sistema imune inato reconhece produtos microbianos 
que são essenciais à sobrevivência dos 
microrganismos 
Padrões moleculares associados ao dano (DAMPs): 
São moléculas endógenas que são produzidas ou 
liberadas por células danificadas que estão morrendo 
• Produzidos como resultado de dano celular 
• Lesão estéril causada por diversas 
possibilidades 
• Moléculas endógenas produzidas por células 
sadias são liberadas quando ocorre dano 
celular e estimulam respostas inatas 
• “alarminas” → indicam morte celular 
Os receptores celulares de padrões moleculares 
associados ao patógeno e ao dano são denominados 
receptores de reconhecimento de padrão 
• Superfície 
• Vesículas fagocíticas 
• Citosol 
Quando esses receptores reconhecem os PAMPs e 
DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que 
promovem as funções antimicrobianas e pró-
inflamatórias 
NF-Kb = transcrição de vários genes de citocinas, TNF, 
IL1, IL-6, IL12; secreção de quimiocinas; MHC, CD80, 
CD86; INOS e phox 
Receptores 
Receptores codificados diretamente no genoma (genes 
herdados)– número limitado 
• Os receptores da imunidade inata são menos 
específicos, pois os receptores 
reconhecedores de padrão reconhecem um 
número limitado de molécula 
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• É capaz de distinguir apenas classes de 
microrganismos, ou somente entre as células 
danificadas e sadias 
• A inflamação aguda é mediada principalmente 
pela resposta imune inata 
• Inflamação estéril: processo inflamatórios que 
não tem envolvimento de microrganismos 
Receptores reconhecedores de padrão – DAMP e 
MAMP 
• Receptores Toll – na superfície e no 
citosol/endossomo 
• NLR – citosol 
• RLR – citosol 
• Lectina – superfície 
Receptores associados a células e solúveis 
• Solúveis → papel fundamental no processo 
inflamatório 
• Solúveis → proteína C reativa (marcador 
inespecífico de um processo inflamatório – 
indica a intensidade de um processo 
inflamatório) 
• Proteínas do sistema complemento 
• Selectinas 
Receptores do tipo Toll (TLRs) 
• Expresso em muitos tipos celulares 
• Reconhece uma gama de microrganismos, 
bem como moléculas expressas ou liberadas 
por células estressadas e em processo de 
morte 
• Envolvidos na sinalização 
• Receptores de membrana → são 
glicoproteínas integrais de membrana do tipo I 
o São encontrados na superfície celular 
e em membranas intracelulares, sendo 
capazes de reconhecer 
microrganismos em diferentes 
localizações celulares 
o TLRs 1,2,4,5 e 6 → expressos na 
membrana plasmática 
o TLRs 3,7,8 e 9 → expressos dentro 
das células, no RE e nas membranas 
endossômicas, onde detectam DNA e 
RNA de microrganismos intracelulares 
• Reconhecem padrões moleculares distintos 
• Estão envolvidos nas respostas a moléculas 
endógenas cuja expressão ou localização 
indica dano celular 
• Faz uma sinalização intracelular importante 
que induz a ativação de fatores de transcrição 
nucleares que induzem a produção de citocinas 
• O reconhecimento de ligantes pelos TLRs 
resulta na ativação de diversas vias de 
sinalização e, por fim, fatores de transcrição, 
induzindo a expressão de genes que são 
importantes para as respostas inflamatórias e 
antivirais 
A base estrutural das especificidades do TLR reside 
nos múltiplos módulos extracelulares ricos em leucina 
desses receptores que se ligam diretamente aos 
PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos 
PAMs 
Ligação do ligante ao TLR → dimerização das proteínas 
de TLR (aproxima os domínios TIR das caudas 
citoplasmáticas de cada proteína entre si) → 
recrutamento de proteínas adaptadoras contendo 
domínio TIR → recrutamento e ativação de várias 
proteínas quinases → ativação de fatores de 
transcrição 
• Fator nuclear kB e proteína de ativação 1 → 
citocinas (TNF, IL-1), quimiocinas, moléculas 
de adesão endotelial 
• Fator regulador de interferon 3 (IRF3) e IRF7 → 
produção de interferons tipo I (alfa e beta) 
 
Receptores citosólicos 
✓ NOD 
✓ Receptores do tipo RIG 
✓ Sensores de DNA citosólico 
Estão conectados a vias de transdução de sinal 
promotoras de inflamação ou de produção de IFN 1 
 
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Receptores tipo NOD: NOD1 e NOD2 
• Receptores NLR (NOD – like receptors) 
• Constituem uma família de mais de 20 
proteínas citossólicas diferentes 
• São intracelulares 
• Incluem um domínio de repetição rico em 
leucina C-terminal, um domínio NOD central e 
um domínio efetor N-terminal 
• Doenças inflamatórias intestinais → certos 
polimorfismos do gene NOD2 aumentam o 
risco de uma enteropatia inflamatória 
conhecida como doença de Crohn 
o Ocorre respostas inatas defeituosas 
contra organismos comensais e 
patogênicos no intestino 
• Inflamassoma (conjunto de proteínas formado 
pelo receptor, proteína adaptadora e uma 
enzima caspase) → produção de interleucina 1 
beta e 18 → piroptose 
O NOD 1 e NOD2 são expressos no citosol e 
respondem a peptideoglicanas da parede bacteriana 
• NOD2 – células de Paneth intestinais 
• NOD1 – reconhece de gram negativas 
Sensores de DNA citosólico e a via STING 
• São moléculas que detectam DNA de fita dupla 
microbiano no citosol e ativam vias de 
sinalização que iniciam respostas 
antimicrobianas, incluindo a produção de IFN1 
e autofagia 
• A STING é uma proteína transmembrana 
localizada no RE que induz a ativação da 
expressão de IFN1 
 
 
Receptores do tipo RIG 
• RLRs 
• São sensores citosólicos de RNA viral que 
respondem induzindo a produção de IFN 1 
antivirais 
Indução de IFN tipo I (vírus) 
• Inibição da tradução 
• Degradação de material genético 
• Inibição da transcrição e formação de novas 
partículas virais 
Inflamossomas 
• São complexos multiproteicos que se formam 
no citosol em resposta aos PAMPs e DAMPs 
citosólicos 
• Tem a função de gerar formas ativas das 
citocinasinflamatórias IL-1B e IL-18 
• São compostos de oligômeros de um sensor, a 
caspase-1, e de um adaptador 
• Esse complexo é ativado na presença de 
PAMPs ou DAMPs no citosol 
• Podem se formar com várias proteínas 
sensores diferentes 
A formação do inflamassomo é induzida quando as 
proteínas sensoras presentes no citosol reconhecem 
diretamente produtos microbianos ou, provavelmente 
de modo mais comum, quando os sensores detectam 
alterações na quantidade de moléculas endógenas ou 
de íons no citosol indicando indiretamente a presença 
de infecção ou dano celular. 
 
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A ativação do inflamassomo também causa uma forma 
inflamatória de morte celular programada de 
macrófagos e DCs chamada de piroptose 
• Inchaço das células 
• Perda da integridade das membranas 
plasmática 
• Liberação de mediadores inflamatórios 
• A amplificação da inflamação promovida pela 
piroptose intensifica a depuração bacteriana, 
mas também pode contribuir para o choque 
séptico 
Receptores de reconhecimento de padrão 
associado à célula 
Receptores de Lectina tipo C - CLRs 
• Reconhecem carboidratos presentes na 
superfície de microrganismos, facilitando a 
fagocitose e a secreção de citocinas 
promotoras de inflamação e das respostas 
imunes adaptativas 
• Ligam-se a carboidratos de modo dependente 
de Ca++ 
• São proteínas integrais de membrana 
encontradas nas superfícies de macrófagos, 
DCs e algumas células teciduais 
Receptores Scavenger: são proteínas de superfície 
celular, que podem ser expressos em macrófagos e 
mediam a fagocitose de microrganismos. 
Receptores Formil-peptídeo 
• Expresso nos leucócitos, é capaz de 
reconhecer peptídeos bacterianos contendo 
resíduos N-formilmetionil e estimula o 
movimento direcional das células. 
• Assim, FPR1 capacita fagócitos a detectar 
eresponder preferencialmente a proteínas 
bacterianas. 
Componentes celulares 
• As células do sistema imune inato atuam como 
barreiras contra infecções e como sentinelas 
para detectar microrganismos e células 
danificadas em tecidos, além de 
desempenharem funções que são essenciais 
para a defesa contra os microrganismos 
Barreiras epiteliais 
• Barreiras físicas 
• Produzem compostos químicos 
antimicrobianos que impedem adicionalmente 
a entrada de microrganismos 
• Pele e superfícies mucosas 
As células epiteliais podem produzir defensinas e 
catelicidinas 
 
Defensinas 
• São produzidas por células epiteliais de 
superfícies mucosas e por leucócitos contendo 
grânulos 
• Toxicidade direta aos microrganismos 
• Ativação de células envolvidas na resposta 
inflamatória 
• Habilidade de se inserir e desorganizar as 
funções das membranas microbianas 
Catelicidina 
• Produzida por neutrófilos e células epiteliais de 
barreira 
• Proteção contra infecções 
• Toxicidade direta 
• Ativação de respostas em leucócitos e outros 
tipos celulares 
Os epitélios de barreira contêm certos tipos de 
linfócitos 
Fagócitos 
• Primeira linha de defesa contra 
microrganismos que rompem as barreiras 
epiteliais 
Função dos macrófagos 
• São fagócitos profissionais 
• São capazes de fagocitar e apresentar 
antígenos 
• Expressam MHC I e II 
• Linfócitos T CD8 → classe I 
• Linfócitos TCD4 → classe II 
• Possuem receptores que quando ativados 
induzem a formação de citocinas 
• Produção de peptidases e espécies reativas 
para ajudar a degradar o migrorganismo 
A fagocitose se dá à 
medida que o 
microrganismo é 
reconhecido por 
receptores específicos → 
formação de 
pseudópodes → 
fagossomo (contenção 
física) → lisossomo → 
fagolisossomo 
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Esse sistema pode ser hiperestimulado, causando 
lesão no hospedeiro → mecanismo de fuga e escape 
de alguns microrganismos 
Principais tipos de macrófagos 
• Residentes de tecidos 
Aqueles que se diferenciam a partir de monócitos → 
dependendo do microambiente e de citocinas podem se 
diferenciar em M1 ou M2 
• Interferon gama + receptores de 
reconhecimento de padrões ativados = M1 
(maneira clássica associado a inflamação e 
fagocitose) → destruição de microrganismo 
• Macrófagos M2 (ativação alternativa) = IL 4 e 
13 → perfil anti-inflamatório e reparador 
o Em geral não fagocita microrganismos 
 
Neutrófilos 
• Fagocitose 
Produzem NETs = armadilhas extracelulares 
associadas a neutrófilos 
• Ele libera seu próprio material genético para 
formar redes 
• Netose → o objetivo final é a contenção física 
de microrganismos e atividade química sobre 
ele 
• Ajuda controlar o processo de infecção 
 
 
 
 
 
 
 
Células dendríticas 
• Fazem fagocitose, mas são majoritariamente 
APC profissionais 
• Detectam de forma rápida e eficiente os 
microrganismos invasores, devido à sua 
localização nos tecidos e expressão de 
numerosos receptores de reconhecimento de 
padrão para PAMPs e DAMPs 
• Secretam citocinas inflamatórias que 
promovem o recrutamento de leucócitos 
adicionais oriundos do sangue 
• Expressam MHC I (presente em todas as 
nucleadas) e II (presentes nas APC) – são 
importantes para os antígenos proteicos 
processados sejam apresentados para os 
linfócitos T 
Tipos de DCs: 
• Clássicas – Principal tipo envolvida na captura 
de antígenos proteicos de microrganismos que 
entram através da pele e apresentação para 
células T 
• Plasmocitoides – diferenciadas durante as 
infecções virais (principal fonte de citocinas 
antivirais – IFN tipo I) 
o Expressam uma grande quantidade de 
TLRs endossômicos específicos para 
ácido nucleico – 3, 7, 8 e 9 
• Inflamatórias 
• Foliculares → importantes para apresentar 
antígenos a linfócitos B 
• Células de Langerhans 
Células linfoides inatas - ILCs 
• São derivadas da medula óssea com 
morfologia de linfócito 
• Não expressam receptores antigênicos 
diversificados clonalmente distribuídos, tal qual 
os linfócitos T 
• Produção de citocinas que auxiliam na 
resposta imune 
• Ativação de linfócitos, macrófagos 
Três subpopulações de células linfoides inatas, 
chamadas ILC1, ILC2 e ILC3 produzem diferentes 
citocinas 
• ILC1 = IFN-gama → microrganismos 
intracelulares 
• ILC2 = IL-5, 9 e 13 → parasitas helmintos e 
doenças alérgicas 
• ILC3 = IL-22 e 17 → fungos e bactérias 
extracelulares 
Os estímulos para a produção de citocinas pelas ILCS 
são outras citocinas liberadas no contexto de respostas 
inatas a infecções e dano tecidual 
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Subpopulações de ILC podem participar da defesa do 
hospedeiro contra patógenos distintos, e também 
podem estar envolvidas em distúrbios inflamatórios. 
 
São células residentes nos tecidos de barreira epiteliais 
preparadas para reagir contra microrganismos que 
rompem essas barreiras 
Células natural Killer 
• Assassinos naturais 
• São células citotóxicas que exercem papéis 
importantes nas respostas imunes inatas 
principalmente contra vírus e bactérias 
intracelulares 
• Elas secretam IFN-y 
• Papel de imunovigilância fundamental 
• Essenciais na resposta antitumoral e 
microrganismos intracelulares 
• Células sentinelas → passeiam pelo organismo 
e se ela não estiver expressando MHCI próprio 
ele é ativado e mata 
• Produção de perforinas e granzimas 
• 5-15% das células mononucleares presentes 
no sangue e no baço 
• Usam receptores codificados por DNA de 
linhagem germinativa para distinguir entre 
células infectadas por patógenos e células 
sadias 
Por meio da ativação de células infectadas as células 
NK despejam o seu conteúdo no ponto de contato com 
a célula infectada → entram na célula → induz a 
apoptose 
Funções 
• Matam células infectadas e produzir IFN-y 
• Ativa macrófagos e destroem microrganismos 
fagocitados 
• Perforinas – facilita a entrada de outras 
proteínas contidas nos grânulos 
• Granzimas – são enzimas proteolíticas que 
iniciameventos de sinalização que causam 
morte das células-alvo por apoptose 
 
As células NK são expandidas e ativadas pelo 
reconhecimento de ligantes ativadores presentes nas 
células infectadas → IL-12 e IL-15, IFN1 
As células NK ativadas também sintetizam o 
interferon-gama 
• O IFN-y aumenta a capacidade dos 
macrófagos de matar bactérias fagocitadas 
Ativação das NK 
• A sua ativação é determinada por um equilíbrio 
entre o acoplamento de receptores de ativação 
e inibitórios 
• Muitos receptores ativadores de célula NK são 
chamados de receptores de célula Killer do tipo 
imunoglobulina 
• Esses receptores ativadores de superfície 
celular são expressos por células infectadas ou 
estressadas por algum tipo de dano 
• Esses receptores permitem a eliminação 
dessas células pelas NK 
• Receptor NKG2D → reconhece moléculas que 
se assemelham às proteínas do MHC de classe 
I e são expressadas em resposta a diversos 
tipos de estresse celular 
• Receptor CD16 → é específico para IgG ligado 
às células (citotoxicidade celular anticorpo-
dependente) 
• Os receptores ativadores das células NK têm 
subunidades de sinalização que contêm 
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imunorreceptores ativadores com base em 
tirosina (ITAM) nas suas caudas 
citoplasmáticas 
• Os ITAMs fosforilados ligam-se e promovem a 
ativação das proteínas tirosina quinase 
citossólicas, as quais fosforilam ativando outros 
substratos em várias vias de sinalização, que 
eventualmente levam à exocitose dos grânulos 
citotóxicos e à produção de IFN-gama 
Inibição 
Os receptores de inibição das células NK reconhecem 
moléculas do MHC de classe I, as quais são proteínas 
de superfície celular expressas em todas as células 
nucleadas sadias do corpo 
• Portanto, a expressão de MHC de classe 1 
protege as células saudáveis da destruição por 
NK 
• Uma das outras funções do MHC 1 é exibir 
proteínas microbianas na superfície celular 
para serem reconhecidos por linfócitos T CD8 
+ 
• As células NK interpretam a presença de 
moléculas de MHC de classe I como 
marcadores do próprio normal e saído, 
enquanto sua ausência é uma indicação de 
infecção ou dano – “reconhecimento do próprio 
ausente” 
Famílias de receptores inibitórios: tipo imunoglobulina 
(KIR) e receptores que consistem em uma proteína 
CD94 e uma subunidade de lectina NKG2 
• Possuem imunorreceptores inibitórios com 
base em tirosina (ITIM) que se tornam 
fosforilados quando os receptores se ligam ao 
MHC 1 
• Os ITM fosforilados promovem a ativação da 
tirosina fosfatase que removem o grupo fosfato 
de várias moléculas de sinalização, 
neutralizando a ação do ITAM e bloqueando a 
ativação das células NK 
Muitos vírus desenvolveram mecanismos para 
bloquear a expressão de MHC 1 em células infectadas 
para escaparem dos TCD8+ → as células NK 
identificam e matam essas células 
 
A célula hospedeira usa os CTL para reconhecer os 
antígenos virais apresentados pelo MHC, os vírus 
inibem a expressão de MHC para escapar da morte das 
células infectadas pelos CTL, e as células NK podem 
compensar a resposta defeituosa dos CTL porque são 
mais eficazes na ausência de moléculas do MHC 
Linfócitos T e B 
Certas populações pequenas de linfócitos expressam 
receptores antigênicos estruturalmente iguais àqueles 
da células T e B, mas com pouca diversidade 
Linfócitos T gama delta e Células NKT → tecidos de 
mucosa 
• Linfócitos T natural killer invariantes (NKT) 
Eosinófilos, basófilos, mastócitos → inflamações, 
alergias, respostas contra helmintos 
Mastócitos 
• São células sentinelas presentes na pele, 
epitélio de mucosa e tecidos conectivos que 
rapidamente secretam citocinas pró-
inflamatórias e mediadores lipídicos em 
resposta à infecção e outros estímulos 
• Possuem localização estratégica na região 
perivascular → sua ativação é fundamental 
para o processo inflamatório, independente se 
é um processo clássico ou alérgico 
• Grânulos citoplasmáticos → histamina, 
enzimas proteolíticas, prostaglandinas e 
citocinas 
• Os mastócitos expressam TLRs 
• Defesa contra helmintos 
Sistema do complemento 
Vários tipos de moléculas existem na forma solúvel no 
sangue e nos fluidos extracelulares → defesa inicial 
contra os patógenos que entram na circulação ou que 
estão presentes fora das células 
Essas moléculas atuam de 2 formas: 
• Ligam-se a microrganismos atuando como 
opsoninas que intensificam a capacidade dos 
fagócitos 
• Promovem respostas pró-inflamatórias que 
trazem os fagócitos para os sítios de infecção 
O sistema de complemento consiste em várias 
proteínas plasmáticas que trabalham conjuntamente 
na opsonização de microrganismos, promoção de 
recrutamento de fagócitos para o sítio de infeção e 
até mesmo na destruição direta dos microrganismos 
• Conjunto de proteínas ativadas em cascata → 
a ativação envolve a modificação da proteína 
inativa zimogênio, induzindo a atividade 
proteolítica da próxima proteína do 
complemento na cascata 
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A primeira etapa é o reconhecimento de moléculas em 
superfícies microbianas e não em células do 
hospedeiro → Ativação por 3 vias distintas 
Via clássica 
• Usa a proteína plasmática C1q para detectar 
anticorpos ligados à superfície de um 
microrganismo ou outra estrutura 
• Ativação da C1r e C1s 
Via alternativa 
• Proteína CD3 reconhece diretamente certas 
estruturas presentes na superfície microbiana, 
como o LPS bacteriano 
• Células próprias exibem reguladores que 
inativam essa via 
Via das lectinas 
• Lectina ligante de manose reconhece resíduos 
de manose em microrganismos 
 
O reconhecimento de microrganismo por qualquer uma 
das três vias resulta no recrutamento e montagem 
sequencial de proteínas adicionais do complemento em 
complexos protease 
Complexo C3 covertase → cliva a proteína C3, 
produzindo C3a e C3b (fragmento maior) 
• O C3b se fixa à superfície microbiana 
• Amplificação 
• A C3b atua como uma opsonina para promover 
fagocitose de microrganismo 
• A C3a estimula a inflamação, atraindo 
neutrófilos, mastócitos e aumentando a 
permeabilidade vascular 
C3b forma a protease C5 convertase que cliva a C5 
formando a C5a e C5b 
• C5a → mesmos efeitos pró-inflamatórios de 
C3a mais potente 
• As proteínas C5b inicia a formação de um 
complexo com as proteínas C6, 7, 8 e 9 → 
complexo de ataque à membrana (MAC) → 
causa a lise das células 
o Quebra o equilíbrio osmótico do 
microrganismo, matando-o 
 
Processo inflamatório 
É o principal meio usado pelo sistema imune inato para 
lidar com infecções e lesão tecidual. Consiste no 
acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e líquido 
derivado do sangue em um sítio de infecção ou lesão 
tecidual extravascular 
• Causa infecciosa 
• Necrose tecidual 
• Corpos estranhos 
• Reações de hipersensibilidade 
• Atividade direta na medula óssea → 
recrutamento de leucócitos 
• Na inflamação aguda a principal célula 
recrutada é o neutrófilo 
• 5 sinais cardinais da inflamação: calor, rubor, 
edema, dor e perda de função 
A distribuição de células e proteínas ao sítio 
inflamatório depende de alterações reversíveis: 
✓ Aumento do fluxo sanguíneo por vasodilatação 
✓ Aumento da aderência dos leucócitos 
circulantes 
✓ Permeabilidade aumentada dos capilares e 
vênulas 
Todas essas alterações são induzidas por citocinas 
e quimiocinas 
• Ações locais e sistêmicas 
• Alterações fundamentais do processo 
inflamatórios 
• Integrinas 
• Ligantes de selectinas 
• Aumento da permeabilidade vascular 
• Ação sistêmica = IL6 no fígado levando a 
produção de proteínas de fase aguda como a 
C reativa (essa proteína pode ser utilizada para 
determinar indiretamente a ocorrência e 
intensidade de um processo inflamatório) 
• A produção da proteína C reativa depende da 
ativação da resposta imune 
Principaiscitocinas pró-inflamatórias da imunidade 
inata 
Funções e propriedades: 
• Produzidas principalmente por macrófagos e 
DCs teciduais 
• A maioria é de ação parácrina 
• Ações similares e sobrepostas 
• Indução de inflamação, inibição da replicação 
viral, promoção de respostas de célula T e 
limitação das respostas imunes inatas 
Fator de necrose tumoral 
• É um mediador da resposta inflamatória aguda 
a bactérias e outros microrganismos 
infecciosos 
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• TNF-alfa 
• Produzido por macrófagos e DCs 
• Os receptores de TNF alfa são diversos e 
existem na forma de trímeros na membrana 
plasmática 
• A ligação de citocinas a alguns receptores pode 
levar ao recrutamento de uma proteína 
adaptadora que ativa caspases e deflagra a 
apoptose 
• A sua produção é estimulada por PAMPs e 
DAMPs 
• É um dos principais contribuidores para a 
inflamação associada a muitas doenças 
inflamatórias humanas 
Interleucina-1 
• Resposta inflamatória aguda 
• Produzida por fagócitos mononucleares 
ativados 
• Neutrófilos, células epiteliais e endoteliais 
• IL-1 alfa e beta 
• Possui ação semelhante a do TNF 
Interleucina-6 
• Respostas inflamatórias agudas 
• Local e sistêmica 
• Induz a síntese de reagentes de fase aguda 
pelo fígado 
• Produção de neutrófilos pela medula óssea 
• Diferenciação de células T auxiliares 
produtoras de IL-17 
• Sintetizada em resposta aos PAMPs, TNF e IL-
1 
• Artrites 
Interleucina-12 
• Secretada por DCs e macrófagos 
• Estimula a produção de interferon fama por 
ILC1s, células NK e T 
• Intensifica a ação da NK e CTL 
• Diferenciação de células Th1 
• Produzida por macrófagos ativados 
Interleucina-18 
• Intensifica as funções das NÇ 
• Depende do inflamossomo 
Interleucina-15 
• Estimula o crescimento e as funções das 
ILC1s, NK e células T 
 
Recrutamento de leucócitos para sítios de infecção 
• TNF e IL-1 induz à expressão de E-selectina e 
ligantes para integrinas nas vênulas pós-
capilares → ativação de fatores de transcrição 
• TNF e IL-1 também estimulam células a 
secretarem citocinas (CXCL8 e CCL2) → 
aumentam a afinidade das integrinas 
leucocitárias por seus ligantes 
• Os leucócitos se acumulam nos tecidos, 
formando infiltrado inflamatório 
• Se quantidades inadequadas de TNF 
estiverem presentes uma possível 
consequência é a falha em conter a infecção 
• Ação na medula óssea 
Ingesta e Killing de microrganismos por fagócitos 
ativados 
• Macrófagos e neutrófilos fagocitam 
microrganismos 
• As vesículas fagocíticas se fundem aos 
lisossomos, onde estão as partículas ingeridas 
são destruídas 
 
LORRANE BRAGA RANGEL LXIX - UFG 
Neutrófilos e macrófagos ativados matam 
microrganismos fagocitados por meio da ação 
microbicida 
• Espécies reativas de oxigênio 
• Óxido nítrico 
• Enzimas proteolíticas 
Os neutrófilos também matam microrganismos por 
extrusão do DNA e dos conteúdos de seus grânulos, os 
quais forma m filamentos extracelulares onde bactérias 
e fungos são presos e destruídos 
• Armadilhas extracelulares de neutrófilo → são 
compostos por fitas de DNA e histonas 
• Leva a morte do neutrófilo → NETose 
Consequências sistêmicas e patológicas 
• TNF, IL-1 e IL-6 exercem danos teciduais com 
efeitos sistêmicos 
TNF e IL-1 atuam no hipotálamo para induzir elevação 
da temperatura corporal 
• Pirógenos endógenos 
• Aumento da síntese de prostaglandinas nas 
células hipotalâmicas 
IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzirem 
reagentes de fase aguda 
Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em 
grandes quantidades e causar anormalidades 
patológicas e clínicas sistêmicas 
Sepse 
• Febre, aceleração de frequências cardíaca e 
respiratória, anormalidades metabólicas e 
perturbações mentais 
• Mais frequentemente iniciada pelo LPS 
• Sinalização do TLR 
• Choque séptico → colapso vascular decorrente 
dos efeitos das altas doses de TNF 
Resposta antiviral 
Indução da expressão de interferons do tipo I, cuja ação 
mais importante é inibir a replicação viral 
• Os IFN são citocinas 
• IFN alfa e beta 
• As DCs plasmocitoides são as principais 
produtoras de IFN-alfa 
• Os estímulos mais potentes para a síntese de 
interferon do tipo I são os ácidos nucleicos 
virais 
• Ativam a transcrição de vários genes que 
confere resistência anti-viral 
• Sequestro de linfócitos nos linfonodos 
• Quando ativadas pelo reconhecimento de 
ácidos nucleicos virais por TRL e outros 
receptores 
• Quando o IFN I se liga ao receptor do IFN nas 
células infectadas ou adjacentes, as vias de 
sinalização são ativadas e inibem a replicação 
viral e destroem os genomas virais → ação 
importante para tratar, por exemplo, formas 
crônicas das hepatites virais 
• Melhoram a atuação das NK 
Regulação 
As respostas imunes inatas são reguladas por uma 
variedade de mecanismos concebidos para evitar 
danos excessivos aos tecidos 
• Produção de citocinas anti-inflamatórias pelos 
macrófagos e células dendríticas → IL-10 inibe 
as funções microbicidas e pró-inflamatórias dos 
macrófagos 
• Antagonista do receptor de IL-1 
• Sinais pró-inflamatórios também induzem a 
expressão de inibidores → feedback 
Evasão microbiana 
• Algumas bactérias intracelulares resistem à 
destruição dentro dos fagócitos 
• As paredes celulares de micobactérias contêm 
um lipídeo que inibe a fusão dos fagossomos 
contendo bactérias ingeridas com os 
lisossomos 
 
Papel para resposta adaptativa 
• O sistema inato alerta o sistema adaptativo da 
necessidade de uma resposta imune eficaz 
• Geram moléculas que são necessárias para 
ativar os linfócitos T e B imaturos 
• Para a execução da imunidade inata é preciso 
2 estímulos → antígeno microbiano e molécula 
induzida durante a resposta imune inata aos 
microrganismos 
• Sinais de perigo = estímulos que avisam pro 
sistema adaptativo que ele precisa responder 
Os microrganismos ou o IFN gama estimulam as 
células dendríticas e macrófagos a produzirem 2 tipos 
de sinais que ativam os linfócitos T: 
• Aumento da expressão de coestimuladores 
• Secreção de citocinas IL-12, 1 e 6 → 
diferenciação de células T 
LORRANE BRAGA RANGEL LXIX - UFG 
• O sistema de complemento, através da via 
alternativa, induz a expressão de CD3 nos 
microrganismos → reconhecimento por células 
B 
Esses sinais não apenas estimulam a imunidade 
adaptativa como orientam a sua natureza 
• Microrganismos fagocitados → induzem a 
imunidade mediada por células 
• Microrganismos no sangue → induzem a 
resposta humoral