Metabolismo do Eritrócito

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Metabolismo do eritrócito 
Funções do sangue
Transporte → gases, hormônios, nutrientes e metabólitos.
Homeostase → equilíbrio hídrico, eletrolítico, no pH e na temperatura.
Sistemas de defesa → a coagulação é um desses processos.
Coagulação: alteração nas propriedades do sangue formando uma malha 
sólida e resistente de proteínas para impedir seu extravasamento.
Hemostasia 
Interrupção de uma hemorragia
Fases rápidas, integradas e praticamente simultâneas:
 Vasoconstrição → contração do músculo liso que reveste o vaso, 
reduzindo o fluxo sanguíneo local
 Atividade plaquetária →  o colágeno exposto pela lesão permite a 
adesão das plaquetas no local. Em seguida, as plaquetas sofrem 
desgranulação liberando seratonina, ADP e tromboxano A2 
(manutenção  da vasoconstrição e recrutamento de mais plaquetas), 
formando um tampão plaquetário (trombo branco → barreira física)
 Coagulação → fase complexa, composta por várias reações que 
envolvem proteínas, cálcio e fosfolipídeos e resultam na produção da 
fibrina (insolúvel) formando o trombo vermelho → mecanismo mais 
eficiente da hemostasia
 4. Fibrinólise → destruição do coágulo pela enzima proteolítica 
plasmina para restaurar o fluxo original
Como a fibrina surge no plasma para formar a rede do coágulo? A fibrina 
surge no plasma por modificações estruturais do fibrinogênio (glicoproteína 
sintetizada pelo fígado) pelas alterações enzimáticas da trombina. 
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Qual a causa da sua resistência? O fibrinogênio é composto por 3 pares 
de cadeias peptídicas ( 2 α, 2 β e 2 γ) cujas extremidades amino-terminais 
são unidas por ligações dissulfeto na região media da molécula. As cadeias 
alfa e beta dessas extremidades são ricas em resíduos de aminoácidos 
negativos (aspártico, glutâmicos e tirosina sulfatada) que o torna solúvel e 
evita a agregação das proteínas. A trombina atua removendo esses 
segmentos (fibrinopeptídios A e B - FPA e FPB formando um polímero de 
fibrina (coágulo frouxo) que ainda não é suficientemente resistente para 
conter a hemorragia. A enzima fator estabilizante de fibrina promove 
ligações covalentes entre resíduos de lisina e glutamina de fibrinas 
adjacentes estabelecendo ligações cruzadas formando um polímero mais 
estável resistente a proteólise (coágulo compacto).
Dessa forma, os fibrinopeptídeos A e B impedem a polimerização 
espontânea do fibrinogênio e sua presença livre no plasma pode indicar 
eventos trombóticos.
Modelo Clássico da Cascata de 
Coagulação
Assim com a fibrina, a trombina não se encontra na sua forma ativa no 
plasma, ela existe na forma de um precursor (protrombina), que é ativada 
por uma proteólise parcial (pelo fator X ativado e pelo fator V acessório 
ativado) que remove segmentos da protrombina. 
A maioria dos fatores da coagulação são serinoproteinases sintetizadas na 
forma inativa. 
O fator Va é um fator acessório, que ajuda o fator Xa a realizar a 
conversão de protrombina em trombina. Ele não é enzimático.
O "a" depois do número do fator significa "ativado"
O fator X pode ser ativado por duas rotas que convergem para a via final 
comum de ativação de fator X, que leva a formação do coágulo:
Na via intrínseca, todos os fatores enzimáticos são encontrados na sua 
forma inativa no plasma antes da coagulação é iniciada em resposta a 
uma superfície estranha ao endotélio, sem ser necessário injúria 
tecidual. O contato com uma superfície ativadora, ativa o complexo XII 
a se transformar em XIIa. O fator XIIa vai ativar o fator XI, que vai ativar 
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o fator IX, que associado ao cofator VIII ativado, ativa o fator X. A 
superfície anormal in vivo é o colágeno e algumas outras substâncias 
como DNA e RNA. 
A outra via de ativação é denominada de via extrínseca e se dá pela 
ação proteolítica do fator VIIa associado ao fator III ou fator tecidual 
(tromboplastina tecidual), que é uma proteína integral da membrana de 
células vasculares e atua como receptora para o fator VII, ativando-o. O 
acionamento dessa via se dá pela injúria vascular e exposição do fator 
tissular ao fator VII. O complexo fator VII-fator III também é capaz de 
ativar o fator X e, além disso, também é capaz de ativar o Fator IX, 
estabelecendo um importante ponto de conexão entre as vias.
Tanto a via extrínseca quanto a intrínseca levam a formação do coágulo, já 
a rapidez e a eficiência da resposta aos estímulos de coagulação podem 
ser explicados pelo mecanismo em cascata da ativação do zimogênio. O 
fato de cada fator promover a ativação de várias unidades do fator 
seguinte acaba amplificando o estímulo inicial resultando na formação 
rápida do coágulo.
Outra maneira de amplificar a cascata de coagulação consiste no 
mecanismo de retroativação. A exemplo disso temos a trombina, que além 
de formar a fibrina é também capaz de catalisar a formação dos fatores 
acessórios V, VIII, XI, favorecendo a formação de mais trombina. 
Semelhante a isso, vemos o fator VII, que é capaz de auto ativar-se, e 
sendo alvo da ação catalogadora da trombina.
Importância dos cofatores
Tanto o cálcio como a vitamina K atuam como cofatores para o 
funcionamento de varias proteínas da coagulação e em alguns casos suas 
ações se complementam. Na ativação da protrombina, o fator X depende 
da participação do fator acessório V ativado, então o conjunto desses 
fatores é denominado complexo da protrombinase, que necessita da 
presença do íon cálcio e fosfolipídios carregados negativamente. 
Essa dependência é recorrente em outros pontos da cascata de 
coagulação. O fator X, para ser ativado, depende do fato VII (que depende 
do cálcio e do fosfolipídio) adaptada pelo fator tecidual, em  que o 
acoplamento entre essas 3 partes (fator VII  fator tecidual - fator X se da 
em uma superfície com fosfolipídeos carregados negativamente como a 
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fosfatidilserina (encontrado no espaço citosólico e só fica disponível 
quando há dano celular ou é disponibilizado pelas plaquetas na via 
extrínseca). 
Já o cálcio atua como uma ponte entre o fator de coagulação e a 
fosfatidilserina ancorando e estabilizando o complexo proteico, essa 
ligação estável só é possível pela presença de resíduos de aminoácidos 
modificados na sua estrutura pela carboxilação adicional de ácidos 
glutâmicos no fígado para formar o ácido gama carboxglutâmico (que 
possui duas carboxilas disponíveis para interagir com o cálcio). Essa reação 
é feita a partir de gás carbônico e o aparato enzimático é dependente 
vitamina K como cofator, portanto a ausência dessa vitamina ou drogas 
antagônicas a esse fator torna os fatores de coagulação são 
funcionalmente inativos pela capacidade insatisfatória de se ligar ao cálcio 
e, por isso, podendo levar a um quadro hemorrágico.
Modelo Clássico da Cascata da Coagulação Sanguínea
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Modelo da Coagulação Baseado em Superfícies 
Celulares
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Em casos de hemofilia ocorre a ausência de alguns fatores de 
coagulação, como fator VIII na hemofilia A, o que prova que a via 
intrínseca, a via extrínseca e a via final comum tem pontos de integração, 
que prejudicam a explicação da coagulação pelo modelo clássico. 
Hemofilia: é um distúrbio hemorrágico causado por deficiência nos 
fatores da coagulação dos quais o mais comum é a deficiência do fator 
VIII. Como falta o fator VIII, o processo de ativação da coagulação é 
bloqueado na formação do fator X. Como o fator X produzido pelo fator 
VIIa fica restrito a célula portadora do fator tecidual, não há como a 
ativação alternativa compensar a ativação do fator VIII.
→ O fator XIII não possui atividade proteolítica, é uma transaminase.
Uma concepção mais atual se baseia em  superfícies celulares e considera 
queba ativação de fatores pró coagulantes se da no contexto local 
de membranas de células específicas e em etapas que contem etapas 
exclusivas e outra que contém etapas recorrentes. 
A primeira etapa(etapa de iniciação) é disparada quando células que 
expressam fatores teciduais nas suas membranas são expostas no sangue, 
dai o fator 7 se liga ao fator tecidual e o complexo ativa tanto o fator X 
como o fator IX. O fator X ativo transforma a protrombina em trombina em 
uma quantidade insuficiente para a produção de grandes quantidades de 
fibrina. 
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Já a segunda etapa (fase de amplificação) ocorre na superfície plaquetária 
onde a pouca fibrina é capaz de ativar os cofatores V, VIII e XI acelerando a 
ativação de mais plaquetas. 
Por último, a etapa de propagação consiste na produção de uma grande 
quantidade de trombina e, consequentemente, fibrina como resultado da 
amplificação das reações pró coagulantes da etapa anterior. 
A maior parte da fibrina é formada na fase de amplificação e 
propagação.
Esse modelo explica quem em hemofílicos que a ativação do fator X se 
dá na última etapa pela associação dos fatores VIII e IX, por isso na 
hemofilia A a falta do fator VIII bloqueia a coagulação na formação do 
fator X e como o fator X produzido pelo fator VII na etapa de iniciação  
fica restrito a célula portadora  do fator tecidual não há como 
compensar a falta do fator VIII.
Regulação
Inibidores naturais de coagulação
São inibidores das enzimas que realizam a cascata e normalmente se 
encontram no sangue. Temos duas classes:
Serpinas:
A antitrombina AT - serinoproteases inibidoras de muitos fatores 
da coagulação, incluindo a trombina. Só se liga a esses fatores 
quando temos a ativação da coagulação. Localizada principalmente 
distante do local que está tendo estímulo para a coagulação.
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○ cofator II da heparina HCII - inibidor específico de trombina.
○ inibidores do fator tecidual TFPI - inibidor da via extrínseca, 
inibe o fator VIIa
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Endopeptidases:
A proteína C PC - inibe Va e VIIIa
A trombina (IIa) ativa PC e PS, ou seja, ativando as proteínas que 
inibem a sua formação. Ao passo que ela também ativa fatores de 
coagulação que ativam a sua formação. O que vai definir se ela vai 
ativar PS ou PC ou então os fatores favoráveis à coagulação é o 
local onde ela vai estar. Se tiver no local exato da lesão, vai 
estimular a coagulação, se for nas células arredores vai inibir da 
coagulação.
A trombomodulina é uma proteína de membrana que também ativa 
PS e PC → é um sinalizador para que só ocorra coagulação no local 
da lesão
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Substâncias anticoagulantes
São inibidores farmacológicos da coagulação. São eles: 
Potencializadores dos inibidores da coagulação
Heparina - muita carga negativa, se ligando na antitrombina, assim ela 
aumenta muito a capacidade da antitrombina, potencializando a 
inibição da trombina.
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Hirudina - inibe diretamente a trombina
Quelante de cálcio: fixam o cálcio e com isso impedir a disponibilidade 
dele nos complexos de membranas. São eles: ácido cítrico, ácido oxálico, 
EDTA. 
Antagonistas da vitamina K dicumarol, varfarina. Eles atuam impedindo 
que haja carboxilação do ácido glutâmico.
A heparina não é um anticoagulante fisiológico porque não se encontra naturalmente no 
sangue
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Fibrinólise
Degradação do coágulo já formado
Degradação da fibrina pela plasmina liberando os fibrinopeptídeos. Esse 
processo é estimulado pela alta concentração de fibrina. 
O primeiro processo acontece quando a fibrina ativa o ativador de 
plasminogênio tecidual (tPA) que está localizada na lesão e converte 
plasminogênio em plasmina. Além do tPA, tem outros compostos que vão 
degradar a fibrina, como o tCUPA, sCUPA. 
Em contraste, há compostos que inibem a ativação do plasminogênio em 
plasmina, o PAI1 e a antiplasmina. A estreptoquinase é uma substância 
produzida por bactérias.
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