TCC VERSAO FINAL 3333

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO 
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS 
DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA 
SERVIÇO DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA 
PROGRAMA DE RESIDÊNCIA MÉDICA EM ENDOCRINOLOGIA E 
METABOLOGIA 
TRABALHO DE CONCLUSÃO DE RESIDÊNCIA MÉDICA 
 
 
 
 
 
MARIO JOSÉ DIAS TROMBETTA 
 
 
 
 
 
 
 
 
Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2A: relato de caso e revisão de literatura 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Rio de Janeiro 
2024 
MARIO JOSÉ DIAS TROMBETTA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2A: relato de caso e revisão de literatura 
 
 
 
 
 
 
 
 
Trabalho de conclusão de Residência Médica, 
apresentado como requisito para obtenção do 
título de especialista em Endocrinologia e 
Metabologia pelo Hospital Universitário Pedro 
Ernesto, Universidade do Estado do Rio de 
Janeiro, Faculdade de Ciências Médicas, 
Departamento de Clínica Médica, Serviço de 
Endocrinologia e Metabologia, Programa de 
Residência Médica em Endocrinologia e 
Metabologia. 
 
 
 
 
 
 
 
Orientador: Prof. Daniel Barretto Kendler 
 
 
 
 
 
Rio de Janeiro 
2024 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
"A prática da medicina é uma arte, não um comércio; uma 
vocação, não um negócio; uma vocação na qual seu coração 
será exercitado igualmente com sua cabeça'' 
William Osler 
RESUMO 
 
Introdução: A Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2A (NEM2A) é uma síndrome hereditária de 
transmissão autossômica dominante, caracterizada pela predisposição ao desenvolvimento de 
tumores em glândulas endócrinas. O mecanismo fisiopatológico desta síndrome envolve 
mutações no gene RET, situado no cromossomo 10. O acometimento glandular é associado ao 
Carcinoma Medular da Tireoide (CMT), Feocromocitoma e Hiperparatireoidismo. Objetivo: 
Este estudo visa relatar um caso clínico de NEM2A, enfocando o diagnóstico, a propedêutica 
realizada e o desfecho clínico. A relevância do estudo esta na conscientização sobre esta rara 
síndrome, enfatizando a importância do diagnóstico precoce e do manejo adequado, que pode 
beneficiar significativamente o desfecho clínico do paciente. Método: O trabalho consiste em 
um estudo de caso único, complementado por uma revisão narrativa da literatura. A 
metodologia adotada incluiu a descrição detalhada do caso clínico, seleção baseada em sua 
relevância clínica e educacional, coleta e análise de dados clínicos, laboratoriais e de imagem 
com ênfase nas manifestações clínicas da NEM2A, processo diagnóstico, intervenções 
terapêuticas e acompanhamento. A revisão de literatura incluiu pesquisa bibliográfica em bases 
de dados e análise de estudos relevantes. Apresentação do caso: O caso analisado foi de uma 
paciente de 27 anos, apresentando nódulos tireoidianos, hiperparatireoidismo primário e 
histórico familiar positiva para NEM2A. Foi realizada tireoidectomia total e paratireoidectomia 
com as análises histopatológicas confirmando CMT e HPT. Após os procedimentos cirúrgicos, 
observou-se a normalização dos marcadores tumorais. A revisão de literatura discutiu aspectos 
genéticos, manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento e prognóstico da NEM2A. 
Conclusão: O estudo reforça a necessidade de reconhecimento precoce da NEM2A e de uma 
abordagem multidisciplinar no seu manejo. A identificação de mutações no gene RET em 
pacientes e familiares em risco é crucial para um planejamento terapêutico eficaz. O caso clínico 
demonstrou a complexidade do diagnóstico e tratamento de NEM2A, enfatizando a importância 
da correlação genótipo-fenotípica e da necessidade de tratamentos personalizados baseados em 
uma avaliação detalhada de cada caso. Além disso, o estudo ressalta a importância de pesquisas 
futuras com coortes maiores, visando ampliar o conhecimento sobre a variabilidade clínica e as 
respostas ao tratamento em NEM2A. 
 
Palavras-chave: Neoplasia Endócrina Múltipla; Carcinoma Medular de Tireoide; 
Hiperparatireoidismo; Feocromocitoma 
ABSTRACT 
 
Introduction: Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A (MEN2A) is a hereditary syndrome of 
autosomal dominant transmission, characterized by a predisposition to the development of 
tumors in endocrine glands. The pathophysiological mechanism of this syndrome involves 
mutations in the RET gene, found on chromosome ten. Glandular involvement is associated 
with Medullary Thyroid Carcinoma (MTC), Pheochromocytoma, and Hyperparathyroidism. 
Objective: This study aims to report a clinical case of MEN2A, focusing on the diagnosis, the 
diagnostic approach undertaken, and the clinical outcome. The significance of the study lies in 
raising awareness about this rare syndrome, emphasizing the importance of early diagnosis and 
appropriate management, which can significantly benefit the patient's clinical outcome. Method: 
The work consists of a single case study, complemented by a narrative review of the literature. 
The adopted methodology included a detailed description of the clinical case, selection based 
on its clinical and educational relevance, collection, and analysis of clinical, laboratory, and 
imaging data, with emphasis on the clinical manifestations of MEN2A, diagnostic process, 
therapeutic interventions, and follow-up. The literature review involved bibliographic research 
in databases and analysis of relevant studies. Case Presentation: The case analyzed was a 27- 
year-old patient presenting with thyroid nodules, primary hyperparathyroidism, and a positive 
family history for MEN2A. Total thyroidectomy and parathyroidectomy were performed, with 
histopathological analyses confirming MTC and HPT. After the surgical procedures, 
normalization of tumor markers was observed. The literature review discussed genetic aspects, 
clinical manifestations, diagnosis, treatment, and prognosis of MEN2A. Conclusion: The study 
reinforces the need for early recognition of MEN2A and a multidisciplinary approach in its 
management. Identifying mutations in the RET gene in patients and at-risk family members is 
crucial for effective therapeutic planning. The clinical case demonstrated the complexity of 
diagnosing and treating MEN2A, emphasizing the importance of genotype-phenotype 
correlation and the need for personalized treatments based on a detailed assessment of each 
case. Furthermore, the study highlights the importance of future research with larger cohorts, 
aiming to expand knowledge about the clinical variability and treatment responses in MEN2A. 
 
Keywords: Multiple Endocrine Neoplasia; Medullary Thyroid Carcinoma; 
Hyperparathyroidism; Pheochromocytoma 
LISTA DE TABELAS 
Tabela 1 — Prevalência das manifestações clínicas nos Subtipos da NEM2A ........................27 
Tabela 2 — Indicações de rastreamento do gene RET .............................................................31 
LISTA DE FIGURAS 
 
Figura 1 — Tomografia Computadorizada de Pescoço – Corte Axial .................................... 14 
Figura 2 — Tomografia Computadorizada de Pescoço - Corte coronal .................................. 15 
Figura 3 — Tireoidectomia Total associado a Paratireoidectomia - Intraoperatório ............... 16 
Figura 4 — Peça cirúrgica – Tireoide ...................................................................................... 17 
Figura 5 — Estrutura da Proteína RET .................................................................................... 23 
Figura 6 — Correlações genótipo-fenótipo, frequência alélica e níveis de risco para o 
comportamento do carcinoma medular de tireoide .................................................................. 29 
Figura 7 — Diretrizes sugeridas de triagem e tratamento para indivíduos sob risco de NEM2 
. ................................................................................................................................................. 33 
LISTA DE GRÁFICOS 
Gráfico 1 — Progressão dos valores séricos de Calcitonina e CEA .........................................18LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 
 
 
CEA Antígeno Carcinoembrionário 
CMT Carcinoma Medular de Tireoide 
FEO Feocromocitoma 
GDNF Glial cell line-derived Neurotrophic Factor 
GFrα Correceptor de superfície celular da família dos receptores proteicos α 
HPTP Hiperparatireoidismo Primário 
HSCR Doença de Hirschsprung 
LAC Líquen Amiloide Cutâneo 
MEN2A Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A 
MTC Medullary Thyroid Carcinoma 
NEM2 Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2 
NEM2A Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2A 
NEM2B Neoplasia Endócrina Mltipla Tipo 2B 
PTH Paratormônio 
TIRADS Thyroid Imaging Reporting and Data System 
TK1 Tyrosine Kinase 1 
TK2 Tyrosine Kinase 2 
VR Valor de referência 
SUMÁRIO 
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................... 10 
2 METODOLOGIA ............................................................................................... 11 
2.1 DESCRIÇÃO DO CASO CLÍNICO ..................................................................... 11 
2.2 REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................. 11 
3 RELATO DE CASO ........................................................................................... 13 
3.1 EXAMES COMPLEMENTARES ........................................................................ 18 
4 REVISÃO DE LITERATURA .......................................................................... 21 
4.1 NEOPLASIA ENDÓCRINA MULTIPLA TIPO 2 .............................................. 21 
4.2 PROTO-ONCOGENE RET .................................................................................. 21 
4.3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA NEM2A .................................................. 23 
4.3.1 Carcinoma Medular de Tireoide ....................................................................... 23 
4.3.2 Feocromocitoma .................................................................................................. 24 
4.3.3 Hiperparatireoidismo Primário ......................................................................... 25 
4.4 VARIANTES FENOTÍPICAS DA NEM2A ..................................................... 25 
4.4.1 NEM2A Clássica.................................................................................................. 25 
4.4.2 NEM2A com Líquen Amiloidótico Cutâneo ..................................................... 25 
4.4.3 NEM2A com Doença de Hirschsprung ............................................................. 26 
4.4.4 Carcinoma Medular de Tireoide Familiar: ...................................................... 26 
4.5 CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO ..................................................... 27 
4.6 RASTREAMENTO GENÉTICO ...................................................................... 30 
4.7 CLASSIFICAÇÃO DE RISCO DE TRANSFORMAÇÃO NEOPLÁSICA. 31 
5 CONCLUSÃO ..................................................................................................... 34 
REFERÊNCIAS .................................................................................................. 35 
10 
 
 
1 INTRODUÇÃO 
 
A Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2A (NEM2A) é uma síndrome hereditária de 
transmissão autossômica dominante caracterizada pela predisposição ao desenvolvimento de 
tumores em múltiplas glândulas endócrinas. Esta síndrome é causada por mutações no gene 
RET, localizado no cromossomo 10, responsável pela codificação de um receptor tirosina 
quinase. A NEM2A é tipicamente associada ao Carcinoma medular da tireoide (CMT), 
feocromocitoma e hiperparatireoidismo. A incidência desta patologia é baixa, ocorrendo 1 caso 
a cada 80.000 -200.000 nascidos vivos, mas seu reconhecimento é crucial devido o potencial 
de realização de triagem genética nos familiares, possibilitando o diagnóstico do paciente em 
sua fase assintomática.(MELMED et al., 2019) 
 
O presente trabalho tem como objetivo relatar um caso clínico de NEM2A, abordando 
os desafios diagnósticos e terapêuticos enfrentados, e realizar uma revisão da literatura atual 
sobre o tema. A relevância deste estudo reside na necessidade de conscientização sobre esta 
rara síndrome, enfatizando a importância do diagnóstico precoce por meio da realização do 
rastreamento genético que pode melhorar significativamente o prognóstico de familiares 
afetados mediante intervenção profilática. 
11 
 
 
2 METODOLOGIA 
 
Este trabalho consiste em um estudo de caso único, complementado por uma revisão 
narrativa da literatura. A metodologia empregada divide-se em duas partes principais: a 
descrição do caso clínico e a revisão de literatura. 
 
 
2.1 DESCRIÇÃO DO CASO CLÍNICO: 
 
● Seleção do Caso: O caso clínico foi selecionado com base em sua relevância clínica 
e educacional, representando um exemplo típico de Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 
2A (NEM2A). O paciente, cujos dados foram anonimizados para preservar sua 
privacidade, foi acompanhado no serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário 
Pedro Ernesto. 
● Coleta de Dados: Os dados clínicos, laboratoriais e de imagem foram coletados 
retrospectivamente a partir dos registros médicos do paciente. Isso incluiu história 
clínica, exames físicos, resultados de exames laboratoriais, imagens radiológicas, 
tratamentos realizados e acompanhamento. 
● Análise do Caso: O caso foi analisado com foco nas manifestações clínicas da 
NEM2A, no processo diagnóstico, nas intervenções terapêuticas e no acompanhamento. 
Aspectos éticos foram rigorosamente observados, garantindo a confidencialidade e a 
conformidade com as diretrizes de pesquisa em seres humanos. 
 
2.2 REVISÃO DE LITERATURA: 
 
● Definição de Estratégia de Busca: A pesquisa bibliográfica foi realizada nas bases 
de dados PubMed, Scopus, LILACS e Google Scholar. Foram utilizadas combinações 
das palavras-chave "Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A", "Medullary Thyroid 
Carcinoma", "pheochromocytoma", "hyperparathyroism" e "gene RET". 
● Seleção de Estudos: Foram incluídos artigos originais, revisões, relatos de caso e 
diretrizes clínicas, em português e inglês. A seleção priorizou estudos com relevância 
clínica e aplicabilidade ao contexto brasileiro. 
12 
 
 
● Extração e Análise de Dados: Os dados extraídos incluíram informações sobre 
epidemiologia, genética, manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento e prognóstico 
da NEM2A. A análise focou em identificar padrões, controvérsias e lacunas no 
conhecimento atual. 
● Síntese dos Dados: Os resultados foram sintetizados de forma a proporcionar uma 
visão abrangente e atualizada sobre a NEM2A, com ênfase nas implicações para a 
prática clínica no Brasil. 
13 
 
 
3 RELATO DE CASO 
 
Paciente do sexo feminino, 27 anos, negra, foi encaminhada ao ambulatório de 
Endocrinologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto devido a um aumento da região 
cervical e ao diagnóstico de NEM2A em sua irmã de 28 anos, após diagnóstico de CMT e teste 
genético positivo para mutação no códon 634 (p.Cys634Phe) do éxon 11 do proto-oncogene 
RET. 
Mediante o exposto, paciente realizou ultrassonografia de tireoide que demonstrava 
nódulo em lobo esquerdo, 42 x 27 mm, heterogêneo, contorno e limites precisos, calcificações 
de permeio (TIRADS 4) e nódulo em 1/3 médio de lobo direito, 12 x 09 mm, circunscrito 
(TIRADS 2). Exame laboratoriais evidenciaram hiperparatireoidismo primário: Cálcio: 11,2 
mg/dL (VR: 8,6-10,2 mg/dL) ; Albumina: 4,9 g/dL (VR: 3,4 a 4,8 g/dL); Fósforo 2,9 mg/dL 
(2,7 a 4,5 mg/dL); PTH 134 pg/mL (VR: 15-65 pg/mL) e Marcadores tumorais elevados: 
Calcitonina 15577 pg/mL (VRentretanto não visualizado linfonodomegalias ao método ou demais alterações 
sugestivas de acometimento metastático. (Figura 01 e Figura 02) 
Posteriormente, a paciente foi internada e submetida a Tireoidectomia Total, 
Paratireoidectomia Total e esvaziamento central (Figuras 03 e 04) sem presença de 
intercorrências intraoperatórias. Por conseguinte, o cuidado pós-operatório imediato foi realizado 
em leito de terapia intensiva para realização de reposição endovenosa de cálcio e monitorização 
laboratorial seriada. Assim, a paciente teve alta hospitalar cinco dias após o ato cirúrgico com 
prescrição de Levotiroxina 75 mcg uma vez ao dia, Carbonato de cálcio 500 mg três vezes ao 
dia e Calcitriol 0,25 mcg duas vezes ao dia. 
Dessa forma, laudo histopatológico evidenciou Carcinoma Medular de Tireoide 
Multicêntrico, com maior massa tumoral de 3,8 cm, sem presença de invasão angiolinfática e 
perineural e dois adenomas de paratireoide. 
Paciente retornou ambulatorialmente, com queixas relacionadas ao hipoparatireoidismo 
pós-cirúrgico, sendo realizado ajuste de dose de suplementação de carbonato de cálcio para 4 
comprimidos ao dia. Dosagens de Calcitonina e CEA em pós-operatório demonstraram 
normalização sérica (Representado em Gráfico 1). No momento, paciente mantendo 
acompanhamento ambulatorial, em bom estado clínico. 
14 
 
Figura 1 — Tomografia Computadorizada de Pescoço – Corte Axial 
 
Fonte: Os autores (2024). 
15 
 
Figura 2 — Tomografia Computadorizada de Pescoço - Corte coronal 
 
Fonte: Os autores (2024). 
16 
 
Figura 3 — Tireoidectomia Total associado a Paratireoidectomia - Intraoperatório 
 
Fonte: Os autores (2024). 
17 
 
Figura 4 — Peça cirúrgica – Tireoide 
 
 
Fonte: Os autores (2024). 
18 
 
Gráfico 1 — Progressão dos valores séricos de Calcitonina e CEA 
 
Fonte: Os autores (2024). 
 
 
 
 
 
 
 
 
3.1 EXAMES COMPLEMENTARES: 
 
Data de Realização: 29/07/2022 
 
Tomografia Computadorizada do Pescoço: Laudo: Tireoide em posição habitual, 
com dimensões aumentadas e contorno lobulado, apresentando duas formações nodulares 
heterogêneas, predominantemente hipodensas, de limites definidos e contornos irregulares, 
hipocaptantes de contraste, à direita medindo 1,3 x 1,2 cm e à esquerda, medindo 3,1 x 2,4 cm. 
Há outra lesão nodular densa, com impregnação homogênea pelo contraste, medindo 2,0 x 1,5 
cm, situada junto ao polo inferior do lobo esquerdo da tireoide. Glândulas submandibulares e 
parótidas com forma, dimensões e densidade normais. Estruturas da faringe e laringe sem 
alterações. Gordura parafaríngea e paralaríngea preservada. Traqueia e esôfago cervical de 
aspecto preservado. Não há evidência de linfonodomegalias. Planos musculares preservados 
19 
 
 
Tomografia Computadorizada do Tórax: Raros pequenos nódulos não calcificados, 
menores que 0,4 cm, esparsos em ambos os pulmões. Calcificação residual no lobo médio. 
Restante do parênquima pulmonar sem alterações expressivas. Traqueia e brônquios principais 
sem alterações. Não há evidência de linfonodomegalias. Ausência de derrame pleural. Aorta e 
artéria pulmonar com calibre preservado. Remanescente tímico. 
 
Tomografia Computadorizada do Abdome e Pelve: Fígado com dimensões, contorno 
e densidade normais. Não há dilatação das vias biliares. Vesícula biliar normodistendida. Baço, 
pâncreas e glândulas adrenais sem alterações evidentes. Pequeno baço acessório no hilo 
esplênico, medindo 1,4 cm. Rins tópicos, de volume e espessura parenquimatosa preservada, 
concentrando satisfatoriamente o meio de contraste. Não há evidências de cálculos ou 
hidronefrose. Aorta e artérias ilíacas de calibre e curso normais, bem opacificadas. Não há 
linfonodomegalias. Bexiga sem alterações evidentes. Ausência de líquido livre intracavitário. 
 
 
 
 
Data de realização: 04/08/2023 
Análise Histopatológica: 
Amostra 1: Tireoide: 
 
 
Macroscopia: Tireoide pesando 30g com superfície bosselada e castanha, recoberta por 
delgada cápsula. O lobo direito mede 3,5 x 2,0 x 1,7cm e, aos cortes, notam-se formação 
brancacenta, nodular, lobulada e firme no 1/3 médio, medindo 1,2 x 1,2cm e distando 0,1cm da 
cápsula do órgão. O restante do parênquima mostra-se carnoso e vinhoso. O istmo mede 2,5 x 
1,0 x 0,5cm e, aos cortes, é acastanhada e carnosa. O lobo esquerdo mede 4,0 x 3,5 x 3,0 cm e, 
aos cortes, nota-se massa tumoral medindo 3,8 x 3,0 cm, que ocupa quase todo o lobo, 
brancacenta, nodular, lobulada e firme, distando 0,1 cm da cápsula do órgão. 
Microscopia: Carcinoma medular de tireoide formando 2 massas tumorais, medindo a 
maior. 3,8cm no lobo esquerdo e o menor 1,2 cm no lobo direito. As lesões não ultrapassam a 
cápsula tireoidiana. Não foram identificados êmbolos neoplásicos linfáticos e invasão 
20 
 
 
perineural. Restante da tireoide e istmo de aspecto habitual. Obs.: Confirmar por imuno- 
histoquímica. 
 
Amostra 2: Paratireoide inferior esquerda 
 
 
Macroscopia: Amostra recebida para exame fixada em formol, identificado como 
paratireoide inferior esquerda constituída por estrutura de conformação nodular de tecido pardo- 
claro e elástico E (capsulada) recebida parcialmente seccionada, medindo 2 x 1,5 1,3cm. Aos 
cortes, o aspecto se repete. 
Microscopia: Adenoma de Paratireoide 
 
 
Amostra 3: Paratireoide superior esquerda 
 
 
Macroscopia: Amostra recebida para exame fixada em formol, identificado como 
paratireoide superior esquerda e constituída por estrutura de conformação nodular, de tecido 
pardo-claro, elástico e capsulado, medindo 0,6 cm x 0,4 x 0,3 cm. Aos cortes, o aspecto se 
repete 
Microscopia: Adenoma de Paratireoide 
 
 
Amostra 4: Paratireoide superior direita e Linfonodo 
 
 
Macroscopia: Amostra recebida para exame fixada em formol, identificado como 
esvaziamento cervical à direita nível VI e constituída por 2 fragmentos Irregulares de tecido 
amarelo e untuoso, medindo, em ·conjunto, 3,0 x 2,0 x 0,6cm, do qual foram isoladas 2 
formações nodulares acastanhadas e elásticas, medi do. a maior 0,7 x 0,5 x 0,2cm. 
Microscopia: Paratireoide e um linfonodo sem malignidade 
21 
 
 
4 REVISÃO DE LITERATURA: 
 
4.1 NEOPLASIA ENDÓCRINA MULTIPLA TIPO 2 
 
A Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM2) é uma síndrome genética de padrão 
autossômico dominante, caracterizada pela associação de neoplasias endócrinas e não 
endócrinas. Esta síndrome se divide em duas entidades principais: Neoplasia Endócrina 
Multipla Tipo 2A (NEM2A) e a Neoplasia Endócrina Multipla Tipo 2B (NEM2B), 
representando aproximadamente 95% e 5% dos casos, respectivamente(SALES; CERCATO; 
HALPERN, 2023). A NEM2A é caracterizada pela ocorrência de carcinoma medular da 
tireoide (CMT) em associação com feocromocitoma e/ou hiperparatireoidismo primário. Por 
outro lado, a NEM2B se distingue pela ausência de acometimento das paratireoides e a 
apresentação de neuromas mucosos, ganglioneuromatose intestinal, características marfanoides 
e dismorfismo facial. Nesse contexto, as manifestações fenotípicas que determinarão a 
classificação entre as duas síndromes, assim como o grau de pré-disposição de formação 
neoplásica nas glândulas endócrinas são definidos pela característica da mutação e sua 
localização nos códons específicos do gene RET.(SARAVANA-BAWAN; PASTERNAK, 
2022) 
 
4.2 PROTO-ONCOGENE RET 
 
O proto-oncogene RET (Rearranged during Transfection) é crucial no mecanismo 
fisiopatogênico do desenvolvimento da Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM2), 
caracterizado pela presença de uma mutação germinativa ativadora. Localizado no cromossomo 
10 (10q11.2) e composto por 21 exons, o RET codifica uma proteína transmembrana da 
superfamília das caderinas, atuando como receptor de tirosinaquinase. Dessa forma, apresenta 
papel essencial no desenvolvimento embrionário de sistemas como o urogenital, nervoso central 
e periférico, com destaque para o sistema nervoso entérico. Sua expressão predomina em 
tecidos endócrinos,incluindo as células C da tireoide e a porção medular das glândulas 
adrenais.(GILD et al., 2023) 
A proteína RET (Figura 3) apresenta três domínios celulares distintos: um domínio N- 
terminal extracelular com peptídeo sinalizador, domínios caderina e regiões ricas em cisteína; 
um domínio transmembrana; e uma região carboxiterminal intracelular contendo dois domínios 
22 
 
 
tirosinoquinase (TK1 e TK2), separados por 28 aminoácidos, onde se localizam os resíduos 
tirosina fosforilados durante a ativação do receptor, essenciais para as vias de sinalização 
intracelular.(SAHAKIAN; CASTINETTI; ROMANET, 2023) 
Sob condições normais, o receptor RET é ativado por um complexo envolvendo o 
GDNF (Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor) e um correceptor de superfície celular da 
família dos receptores proteicos α (GFrα). A interação deste complexo com o RET induz a 
dimerização do receptor e a subsequente autofosforilação tirosinoquinase, desencadeando uma 
cascata de eventos de sinalização intracelular para o controle do crescimento e diferenciação 
celular.(SAHAKIAN; CASTINETTI; ROMANET, 2023) 
Na NEM2, mutações no domínio extracelular do RET causam autodimerização e 
ativação da sinalização intracelular independente do ligante. Já mutações no domínio 
intracelular resultam na ativação constante do receptor, mesmo sem dimerização. Esses 
mecanismos contribuem para o descontrole da proliferação, sobrevivência, diferenciação, 
interação e motilidade celulares, levando à ativação oncogênica e ao fenótipo 
neoplásico.(MATHIESEN et al., 2022) 
23 
 
Figura 5 — Estrutura da Proteína RET 
 
 
 
A proteína do receptor RET contém um domínio extracelular que possui quatro domínios semelhantes a caderina e 
uma região rica em cisteína. A proteína RET também possui uma única região que atravessa a membrana plasmática, 
e um domínio intracelular contendo um grande domínio de tirosina quinase intercalado. Fonte: Adaptado de Drosten 
e M Pützer (2008). 
 
 
4.3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA NEM2A 
 
4.3.1 Carcinoma Medular de Tireoide 
 
O CMT é uma neoplasia maligna derivada das células C ou parafoliculares de origem 
neuroectodérmica, que possuem como características a produção de calcitonina e a ausência de 
captação de iodo. No geral, embora seja responsável por aproximadamente 5% dos casos de 
tumores malignos tireoidiano, representa 15 % de toda a mortalidade relacionada a este grupo 
de patologias, devido à sua natureza agressiva e maior 
24 
 
 
probabilidade de propagação linfática e hematogênica(SARAVANA-BAWAN; 
PASTERNAK, 2022) 
O CMT possui dois espectros distintos de manifestação fisiopatogênica: O CMT 
Familiar representa 20 a 25% dos casos, possuindo como mecanismo a presença de uma 
mutação germinativa no proto-oncogene RET de transmissão autossômica dominante, enquanto 
os 75 a 80% dos casos restantes apresentam a doença de modo esporádico e, em 40 a 50% 
destes, a mutação do gene RET também pode ser encontrada, mas de maneira somática, apenas 
no tecido tumoral. 
Dessa forma, em relação à apresentação clínica , a forma familiar costuma ocorrer em 
idade mais jovem (terceira década) que os esporádicos (quinta década), além de serem 
geralmente multicêntricos (65 a 90% dos casos), bilaterais, envoltos por hiperplasia de células 
C e associados às manifestações que integram a NEM2. (R PAUL ROBERTSON, 2023) 
 
 
4.3.2 Feocromocitoma 
 
O Feocromocitoma é um tumor neuroendócrino originado das células cromafins da 
medula adrenal que possui como característica, a produção de catecolaminas, incluindo 
epinefrina, norepinefrina e dopamina. Mais de 30% dos FEOs estão associados a mutações 
germinativas, incluindo mutações rearranjadas na transcrição (RET), observada na neoplasia 
endócrina múltipla tipo 2 (NEM2A). 
Nesse sentido, sua manifestação ocorre em até 50% dos pacientes com NEM2A e 2B, 
apresentando maior incidência de doença bilateral (síncrona ou metacrônica), multifocal e 
extra-adrenal em comparação aos casos esporádicos. A idade de apresentação ocorre 
geralmente na segunda à quarta décadas de vida em pacientes com NEM2, cerca de 10 a 20 
anos mais precoce a apresentação esporádica. Os sintomas são semelhantes aos da doença 
esporádica, sendo comuns hipertensão, palpitações, dores de cabeça e diaforese, apesar de uma 
parcela significativa dos indivíduos serem assintomáticos. (WEBB et al., 1980) 
Ademais, os FEOs raramente são a doença de apresentação da NEM2. Porém, devem 
sempre ser considerados e descartados antes do tratamento de quaisquer condições associadas. 
Se um feocromocitoma for identificado, ele deverá ser tratado como prioridade. A triagem deve 
ser realizada para pacientes com NEM2 com metanefrinas plasmáticas ou catecolaminas 
urinárias de 24 horas, quando a primeira não estiver disponível, devido à maior sensibilidade 
dos tumores no NEM2 é encontrada na adrenal, entretanto, de forma rara, pode ocorrer 
acometimento extra-adrenal, especialmente em glândulas suprarrenais acessórias ou em 
paragangliomas, representando menos de 10%. (SCHLAG et al., 2015) 
25 
 
 
 
 
4.3.3 Hiperparatireoidismo Primário 
 
O HPTP está presente em 30% dos pacientes com NEM2A, sendo raramente a 
apresentação inicial da NEM2A. Geralmente é encontrada na quarta ou quinta década de vida. 
Sua apresentação na NEM2A é geralmente multiglandular, de curso clínico leve e apresenta 
baixa taxa de recorrência após a cirurgia inicial. Muitas vezes é diagnosticado no momento da 
cirurgia do CMT, em que as paratireoides podem apresentar alterações macroscópicas como 
adenomas ou hiperplasia previamente às manifestações laboratoriais. Dessa forma, é 
preconizado de modo simultâneo a remoção destas com presença de alteração, preservando as 
demais em caso de ausência de alteração estrutural e hipercalcemia. (SCHLAG et al., 2015) 
(GUERIN et al., 2018) 
 
 
4.4 VARIANTES FENOTÍPICAS DA NEM2A 
 
A NEM2A é subdividida em quatro variantes(WELLS et al., 2015) 
 
4.4.1 NEM2A Clássica 
 
Representa a variante mais comum (55 % dos casos), caracterizada pela apresentação 
do Carcinoma Medular de Tireoide em combinação com feocromocitoma e/ou múltiplos 
tumores das glândulas paratireoides em um único paciente, ou a presença de dois ou mais tipos 
de tumor em vários membros de uma única família. Este subtipo é marcado pela presença do 
CMT em quase 100% dos casos, enquanto a frequência de feocromocitoma e hiperplasia de 
paratireoides são de 40-50 % e 10-20%, respectivamente. (MATHIESEN et al., 2022) 
 
4.4.2 NEM2A com LAC: 
26 
 
 
Este subtipo é marcado pela presença de lesões dermatológicas localizadas na região 
escapular dorsal, correspondente aos dermátomos T2-T6. Neste contexto, representa 10% dos 
casos e o sintoma clássico do Líquen Amiloidótico Cutâneo é a presença de prurido intenso, o 
qual melhora quando há exposição ao sol e pode apresentar períodos de estresse como fator de 
piora. Posteriormente, ocorre uma hiperpigmentação local, aparentemente secundária ao atrito 
desencadeado por arranhões. Nesse contexto, a realização da análise histopatológica da lesão 
demonstra a presença de conteúdo amiloide na derme. Ademais, NEM2A com LAC pode 
apresentar a lesão cutânea como manifestação clínica inicial, antecedendo o desenvolvimento 
do carcinoma medular e as demais neoplasias endócrinas. (ROHMER; PRUNIER- 
MIREBEAU; POTORAC, 2019) 
 
 
4.4.3 NEM2A com HSCR 
 
Doença de Hirschsprung (HSCR), também conhecida como cólon agangliônico, 
representa a principal causa genética de obstrução intestinal funcional, com uma incidência de 
1 a cada 5000 nascimentos. O proto-oncogene RET é o principal gene envolvido na patogênese 
tanto de NEM2 quanto de HSCR, mas enquanto mutações ativadoras causam NEM2, mutações 
inativadoras estão envolvidas em HSCR. Essas duas doenças são coexpressas em um número 
muito pequeno de famílias. HSCR ocorre em aproximadamente 7% dos pacientes com NEM2A 
que carregam mutaçõesRET no exon 10. Uma explicação para o efeito paradoxal, ou seja, a 
mesma mutação pode estar associada a um efeito de ganho de função, como CMT, bem como 
com uma perda de função, como aganglionose em HSCR, é que a ativação constitutiva do RET 
pode ser suficiente para desencadear a transformação neoplásica das células C e das células 
cromafins adrenais, mas insuficiente para gerar uma resposta trófica em neurônios precursores 
devido à falta de expressão da proteína RET na superfície celular.(SCHLAG et al., 2015) 
 
4.4.4 Carcinoma Medular de Tireoide Familiar: 
 
O CMTF é definido pela presença isolada de CMT em pelo menos 4 indivíduos na 
mesma família, com ausência de história de feocromocitoma ou hiperparatireoidismo primário. 
Anteriormente, era considerada uma síndrome autônoma, entretanto, conforme o 
acompanhamento dos pacientes se tornou mais 
27 
 
 
extenso, as variantes do proto-oncogene RET que inicialmente acreditava-se favorecer a 
oncogênese nas células C tireoidianas, também foi associada ao desenvolvimento de 
feocromocitoma e hiperparatireoidismo primário, embora geralmente com menor 
penetrância.(WELLS et al., 2015) 
 
 
 
Tabela 1 — Prevalência das manifestações clínicas nos Subtipos da NEM2A 
 
Fonte: Os autores (2024). 
 
 
4.5 CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO 
 
A realização de grandes estudos populacionais de análise genética a partir da 
identificação do proto-oncogene RET demonstrou a associação das apresentações clínicas 
(fenótipos) e mutações específicas no proto-oncogene RET (genótipo)(Figura 6). Esta 
correlação permitiu que a identificação do códon acometido possua função diagnóstica e de 
estimação do fenótipo patológico como: idade ao diagnóstico, agressividade tumoral, presença 
ou ausência de outras neoplasias, como feocromocitoma e hiperparatireoidismo.(RAUE; 
FRANK-RAUE, 2012) 
Nesse contexto, com o avanço da biologia molecular, foram identificadas algumas 
correlações específicas entre mutações no RET e os subtipos NEM 2 – 85% dos indivíduos com 
NEM 2A apresentam mutações no códon 634 (éxon 11), e 10 a 15% apresentam mutações nos 
códons 609, 611, 618 e 620. Além disso, os casos de NEM 2A associados com doença de 
Hirschsprung apresentaram mutações no éxon 10 (códon 609, 611, 618, 620); nos indivíduos 
28 
 
 
com NEM 2A e LAC, as mutações se localizam no códon 634, éxon 11(RAUE; FRANK- 
RAUE, 2012) 
Além disso, em relação as demais neoplasias endócrinas, foi identificado que 
os feocromocitomas são detectados em aproximadamente 50% dos indivíduos com mutações 
no códon 634 e no códon 918, e, raramente, são observados em mutações no éxon 10 (códon 
609, 611, 618, 620) ou éxon 15 (códon 791; 804.61,62). O hiperparatireoidismo na NEM 2A é 
comumente associado a mutações no códon 634 e, em particular, a substituição de cisteína pela 
arginina (mutação C634r). (AMODRU et al., 2020) 
Nesse contexto, a realização da análise genética do gene RET implicações importantes 
no manejo clínico dos indivíduos com NEM 2 e seus familiares. A documentação da associação 
genótipo-fenótipo foi utilizada na elaboração de guidelines as recomendações no manejo clínico 
e rastreamento dos indivíduos com NEM2 e seus familiares(WELLS et al., 2015) 
29 
 
Figura 6 — Correlações genótipo-fenótipo, frequência alélica e níveis de risco para o comportamento do 
carcinoma medular de tireoide. 
 
Mutações raras baseadas em muitas poucas famílias com variantes genéticas de significado desconhecido 
não estão incluídas. Estas variantes por mudança de aminoácido são exibidas de acordo com a 
abreviação.Frequência de variantes em NEM2a/2b e MTC esporádico. Fonte: Adaptado de Gild e Clifton- 
bligh (2023). 
30 
 
 
4.6 RASTREAMENTO GENÉTICO 
 
O avanço na compreensão do mecanismo fisiopatogênico do CMT e da NEM2A 
permitiu a identificação da importância das mutações no gene RET nas características 
oncogênicas e de hereditariedade na NEM2A. Nesse contexto, a American Thyroid Association 
possui recomendações formais na realização da análise do gene RET (Tabela 2) com diversas 
finalidades: método diagnóstico, ferramenta na decisão terapêutica e nas estratégias que visam 
a prevenção em saúde.(WELLS et al., 2013) 
Nesse contexto, a realização da análise genética é recomendada em diferentes contextos 
clínicos: diagnóstico molecular em paciente com presença de suspeita clínica; ferramenta na 
determinação da propedêutica do paciente de acordo com a correlação genótipo-fenótipo da 
mutação encontrada; Identificação da mutação RET específica para facilitar a realização do 
rastreamento em familiares com parentesco de primeiro grau(WELLS et al., 2015) 
Dessa forma, a realização do rastreamento de indivíduos que estão sob risco de serem 
portadores de NEM2 em fase assintomática ou doença clínica aparente possui alto potencial de 
benefício clínico devido o padrão de herança autossômica dominante e a alta penetrância que 
as mutações do gene RET apresentam. A identificação precoce de pacientes acometidos permite 
que a doença pré-clínica seja detectada, resultando na realização de medidas de prevenção e 
terapêuticas que promovam melhoras índices prognósticos e de qualidade de vida do paciente. 
Caso paciente apresente rastreio positivo, a realização da tireoidectomia profilática visa 
a realização da intervenção cirúrgica antes do desenvolvimento neoplásico ou enquanto o 
acometimento estiver restrito a tecido tireoidiano, o que possibilita a cura do CMT. 
(TORRESAN et al., 2022) 
31 
 
 
Tabela 2 — Indicações de rastreamento do gene RET 
 
Fonte: Adaptado de Wells, Jr. e Asa (2015). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4.7 CLASSIFICAÇÃO DE RISCO DE TRANSFORMAÇÃO NEOPLÁSICA 
 
A Associação Americana de Tireoide, em 2015, estabeleceu uma classificação 
relacionada com as categorias de risco do CMT de acordo com a mutação germinativa detectada 
no gene RET (Figura 7). Dependendo da categoria de risco, define-se o momento mais 
adequado para a realização do teste genético, para o início de exames como calcitonina e USG 
cervical, e a idade ideal para a tireoidectomia profilática.(WELLS et al., 2015) 
Nesse contexto, a identificação de indivíduos que possuam mutações que acometem o 
gene RET antes do desenvolvimento do CMT ou enquanto a lesão neoplásica estiver restrita ao 
tecido tireoidiano com realização de intervenção cirúrgica precoce representa a única 
possibilidade de cura. 
Entretanto, apesar das recomendações publicadas pela ATA, é essencial a avaliação do 
risco-benefício da tireoidectomia profilática em idade muito precoces, em que a taxa de 
32 
 
 
complicações relacionadas ao procedimento é maior. Assim, a fim de se aprimorar o processo 
de decisão do melhor momento para abordagem, é recomendado a elaboração de equipes 
multidisciplinares compostas por endocrinologistas, cirurgiões com alto volume de 
procedimentos, pediatras, além da participação dos pais como participantes na tomada de 
decisão. 
 
A classificação de risco possui 3 categorias: 
 
 
• Highest Risk (HST): Pacientes com NEM2B devido à mutação M918T. O rastreamento 
genético é recomendado desde o nascimento, com exames de calcitonina e USG cervical 
iniciando antes dos 6 e 12 meses de vida, respectivamente, e tireoidectomia total 
recomendada no primeiro ano de vida. 
• High Risk (H): Pacientes com NEM2A com a mutação C634 e pacientes com NEM2B 
pela mutação A883F. O rastreamento anual com exame físico, USG cervical e dosagem 
de calcitonina deve começar aos 3 anos, com tireoidectomia total profilática indicada 
até os 5 anos, dependendo dos níveis de calcitonina e achados ultrassonográficos. 
• Moderate Risk (MOD): Para pacientes com CMTF e mutações distintas das M918T, 
C634 e A883F. O rastreio anual com exame físico, USG cervical e dosagem de 
calcitonina começa aos 5 anos, com a tireoidectomia total profilática sendo indicada na 
infância ou adolescência, baseada nos níveis séricos de calcitonina e nos achadosdo 
exame físico ou USG cervical. 
33 
 
Figura 7 — Diretrizes sugeridas de triagem e tratamento para indivíduos sob risco de NEM2 
 
34 
 
 
5 CONCLUSÃO: 
 
 
O caso clínico analisado demonstra a complexidade inerente ao diagnóstico e tratamento 
de NEM2A, enfatizando a relevância da identificação precoce de mutações no gene RET. A 
correlação entre a genotipagem e as manifestações fenotípicas da doença no caso estudado 
fornece um valioso entendimento da heterogeneidade dessa síndrome, com implicações 
significativas para a prática clínica. 
Este trabalho ressalta a necessidade imperativa de um reconhecimento precoce da 
NEM2A, bem como uma abordagem multidisciplinar no seu manejo. A identificação de 
mutações no gene RET em pacientes e em familiares em risco é crucial para um planejamento 
terapêutico eficaz, permitindo intervenções preventivas e tratamento adequado do carcinoma 
medular da tireoide e das outras manifestações associadas. 
Desse modo, ressalta-se a necessidade de tratamentos personalizados para pacientes com 
NEM2A, baseados em uma avaliação detalhada de cada caso, incluindo a idade do paciente, o 
estágio da doença, a genotipagem do RET e comorbidades presentes, metodologia consoante a 
medicina individualizada e de precisão, visando a melhores desfechos clínicos e de qualidade de 
vida em conjunto a redução de efeitos adversos dos tratamentos aplicados.(HOEBEN; 
JOOSTEN; VAN DEN BEUKEN-VAN EVERDINGEN, 2021) 
Contudo, o caso discutido revela limitações enfrentadas pelo Sistema Único de Saúde 
(SUS) brasileiro, particularmente a indisponibilidade do teste genético do gene RET de forma 
gratuita. A ausência dessa ferramenta diagnóstica, disponível apenas por meio de projetos de 
pesquisa, impede a análise genética detalhada em muitos pacientes. 
A limitação da análise a um único caso clínico restringe a generalização dos resultados. 
A integração do teste genético do gene RET no SUS é essencial para ampliar o rastreamento e 
reduzir o subdiagnóstico da NEM2A. O acesso ampliado a tecnologias diagnósticas permitiria 
estudos mais abrangentes, essenciais para entender a variabilidade clínica e as respostas ao 
tratamento na NEM2A. 
35 
 
REFERÊNCIAS 
 
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specific characteristics in MEN2B, and perspectives. Endocrine. Springer, 1 set. 2020. 
 
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Reviews, v. 44, n. 5, p. 934–946, 15 set. 2023. 
 
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H. J. Personalized medicine: Recent progress in cancer therapy. Cancers. MDPI AG, 
2 jan. 2021. 
 
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Cancer Biology. Academic Press, 1 fev. 2022. 
 
5. MELMED, S. et al. Williams Textbook of Endocrinology. 14. ed. Philadelphia: 
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6. RAUE, F.; FRANK-RAUE, K. Genotype-phenotype correlation in multiple endocrine 
neoplasia type 2. Clinics, 2012. 
 
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Neoplasia-Type 2. In: COLAO, A.; JAFFRAIN-REA, M. L.; BECKERS, A. (Eds.). 
Polyendocrine Disorders and Endocrine Neoplastic Syndromes. Cham: Springer, 
2019. p. 1–23. 
 
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Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan Ltda., 2023.p. 746-754. 
 
9. SARAVANA-BAWAN, B.; PASTERNAK, J. D. Multiple endocrine neoplasia 2: an 
overview. Therapeutic Advances in Chronic Disease. SAGE Publications Ltd, 1 fev. 
2022. 
 
10. SCHLAG, P. M. et al. Recent Results in Cancer Research. v. 204. Switzerland: 
Springer International, 2015. 
11. TORRESAN, F. et al. Prophylactic and Early Thyroidectomy in RET Germline 
Mutation Carriers in Pediatric and Adult Population: Long-Term Outcomes of a Series 
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12. WELLS, S. A. et al. Multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary 
thyroid carcinoma: An update. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, v. 
98, n. 8, p. 3149–3164, ago. 2013. 
 
13. WELLS, S. A. et al. Revised American thyroid association guidelines for the 
management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid, v. 25, n. 6, p. 567–610, 1 jun. 
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14. GUERIN, C. et al. Looking beyond the thyroid: advances in the understanding of 
pheochromocytoma and hyperparathyroidism phenotypes in MEN2 and of non- 
MEN2 familial forms. Endocrine-Related Cancer, Great Britain, v. 25, n. 2, p. 15-18, 
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15. WEBB, T.A.; SHEPS, S.G.; CARNEY, J.A. Differences between sporadic 
pheochromocytoma and pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia, type 2. 
American Journal of Surgical Pathology, v. 4, n. 2, p. 121-126, 1980. 
doi:10.1097/00000478-198004000-00003. 
	Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2A: relato de caso e revisão de literatura
	Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2A: relato de caso e revisão de literatura
	RESUMO
	ABSTRACT
	LISTA DE TABELAS
	LISTA DE FIGURAS
	LISTA DE GRÁFICOS
	SUMÁRIO
	1 INTRODUÇÃO
	2 METODOLOGIA
	3 RELATO DE CASO
	Data de Realização: 29/07/2022
	Data de realização: 04/08/2023 Análise Histopatológica:
	Amostra 2: Paratireoide inferior esquerda
	Amostra 3: Paratireoide superior esquerda
	Amostra 4: Paratireoide superior direita e Linfonodo
	4 REVISÃO DE LITERATURA:
	4.3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA NEM2A
	4.3.1 Carcinoma Medular de Tireoide
	4.3.2 Feocromocitoma
	4.3.3 Hiperparatireoidismo Primário
	4.4 VARIANTES FENOTÍPICAS DA NEM2A
	4.4.1 NEM2A Clássica
	4.4.2 NEM2A com LAC:
	4.4.3 NEM2A com HSCR
	4.4.4 Carcinoma Medular de Tireoide Familiar:
	4.5 CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO
	4.6 RASTREAMENTO GENÉTICO
	4.7 CLASSIFICAÇÃO DE RISCO DE TRANSFORMAÇÃO NEOPLÁSICA
	A classificação de risco possui 3 categorias:
	5 CONCLUSÃO:
	REFERÊNCIAS