Esclerose múltipla

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Esclerose múltipla 
Introdução
- As doenças que afetam a mielina do sistema nervoso central podem ser categorizadas como:
	- Desmielinizante= adquiridas, geralmente inflamatórias
	- Dismielinizante= formação anormal de mielina, geralmente devido a uma doença genética
- EM é uma doença autoimune contra a bainha de mielina, o que dificulta a transmissão de impulsos nervosos.
- É a principal doença inflamatória do SNC, e é incurável, sendo a causa mais frequente de incapacidade permanente em adultos jovens, além do trauma 
- A idade média de início da EM varia de 28 a 31 anos em vários estudos. É mais comum em mulheres.
- Existem também nesse doença uma associação genética= Entre as associações de risco mais fortes estão aquelas de certos alelos de classe I e classe II do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), especialmente variações envolvendo o locus HLA-DRB1.
- Fatores ambientais como infecções virais, latitude geográfica e local de nascimento, exposição à luz solar e níveis de vitamina D, entre outro parecem desempenhar um papel importante na determinação do risco de EM. 
	- Infecções virais= stímulo infecioso do sistema imunitário como um gatilho para a EM mais do que apoia qualquer efeito da vacinação. O principal parece que é o vírus Epstein-Barr
	- Latitude geográfica= mais comum em países de zona temperada e mais rara nos trópicos.
	- Exposição a luz solar e vitamina D= exposição à luz solar pode ser protetora, seja por causa de um efeito da radiação ultravioleta ou da vitamina D
Patologia
- Os principais mecanismos patológicos que causam as manifestações clínicas são: inflamação, desmielinização e degeneração axonal.
- A teoria mais aceita é que a EM começa como um distúrbio inflamatório imunomediado caracterizado por linfócitos autorreativos. Mais tarde, a doença é dominada pela ativação microglial e neurodegeneração crônica.
	- A proteína básica da mielina é reconhecida como não própria.
- A imunologia celular da EM envolve interações alteradas entre células T, células B, células mieloides e outras populações de células imunes.
- Logo, começa com ativação periférica de linfócitos T As células dendríticas começam a apresentar antígenos próprios para os linfócitos T
- Após isso, tem-se o processo de expansão clonal dos linfócitos T reativos e passagem pela BHE estudos de ressonância magnética (RM) demonstram essa ruptura da BHE em fases iniciais do desenvolvimento das lesões de EM o que se associa à infiltração por células inflamatórias.
- Após isso, tem-se o processo de desmielinização:
	- Ativação de células residentes do SNC (astrócitos, micróglia) que liberarão mediadores inflamatórios com lesão direta da mielina
	- Estimulação dos linfócitos B com produção de autoanticorpos e ativação do complemento
	- Ativação de macrófagos
- Depois da desmielinização, a depender das características individuais, pode ocorrer 3 padrões:
	- Remielinização do neurônio com recuperação total
	- Perda lenta da mielina com declínio funcional progressivo
	- Perda axonal desde a fase inicial – maior declínio funcional
OBS= Essas lesões tendem a estar localizadas nos nervos ópticos, medula espinhal, tronco cerebral, cerebelo e substância branca justacortical e periventricular
Fenótipos da doença
- Esclerose múltipla recorrente-remitente= crises claramente definidas (também conhecidas como recaídas, crises ou exacerbações) com recuperação completa ou incompleta. Essa é a forma mais comum. Ou seja, o surto deve durar no mínimo 24 horas e a remissão 1 mês.
	- Os sintomas e sinais associados a um surto geralmente atingem o pico em dias a semanas, seguidos por uma remissão. A duração mínima de um surto é de 24 horas.
	- A EMRR pode progredir para EM secundária progressiva.
- Esclerose múltipla progressiva secundária= Caracterizada por um curso inicial de EMRR, seguido por piora gradual da incapacidade com ou sem surtos ocasionais, pequenas remissões e platôs.
	- Basicamente, depois de surtos o paciente não consegue mais melhorar, evoluindo progressivamente
	- O tempo médio de transição de EMRR para EMSP varia de 10 a 39 anos após o início da doença. O diagnóstico é retrospectivo
- Esclerose múltipla progressiva primária= Caracterizada por acúmulo progressivo de incapacidade desde o início da doença. Platôs ocasionais, melhorias temporárias menores ou surtos agudos podem ocorrer e são consistentes com a definição
	- A idade média de início é de aproximadamente 40 anos, cerca de 10 anos mais velha que a média de início da EMRR
	- Não tem um surto propriamente dito
	- Declínio cognitivo, fadiga, dificuldade de marcha
	- Já inicia o quadro com a perda axonal
	- A apresentação clinica mais comum é uma síndrome da medula espinhal que piora ao longo de meses ou anos, com paraparesia espástica assimétrica e sem nível sensitivo claro.
Clínica
- No geral, varia com o local da área desmielinizada
- Apresentação típica= O paciente típico se apresenta como um jovem adulto (tipicamente uma mulher com “bagunça neurológica”) com um ou mais episódios clinicamente distintos de disfunção do sistema nervoso central, com pelo menos resolução parcial.
	- A SCI é o primeiro episódio clínico sugestivo de EM Acomete jovens e é caracterizada pela ausência de febre ou infecção, tendo os sintomas que durarem até 24 horas. As apresentações típicas incluem neurite óptica unilateral, diplopia indolor, síndrome do tronco encefálico ou cerebelar ou mielite transversa parcial.
- Manifestações comuns:
	- Perda sensitiva nos membros ou em um lado da face
	- Sintomas visuais
		- Neurite óptica= Apresenta-se como dor ocular unilateral (acentuada por movimentos oculares) seguida por perda visual (escotoma), afetando principalmente a visão central. Há um defeito pupilar aferente relativo (pupila de Marcus-Gunn) É quando tem lesão no óptico → ambos os reflexos pupilares estão alterados na avaliação do olho acometido, mas ambos estão normais quando incide a luz no olho saudável.
	- Sintomas motores
		- Fraqueza motora aguda ou subaguda
		- Paraparesia ou paraplegia
		- Achados físicos incluem espasticidade (geralmente mais marcada nas pernas), reflexos tendinosos profundos exagerados, clônus sustentado e respostas plantares extensoras (Babinski
	- Sintomas de incoordenação
		- Imbalance na marcha, dificuldade em realizar ações coordenadas com braços e mãos, e disartria (fala arrastada) são comuns devido ao comprometimento das vias cerebelares
		- Tremores (especialmente de intenção) afetam 45% dos pacientes
	- Sensibilidade ao calor (fenômeno de Uhthoff)= piora das manifestações com aumento da temperatura corporal
	- Diplopia 
	- Oftalmoparesia internuclear= Decorre de lesão no tronco encefálico no fascículo longitudinal medial Estrutura que tem a função de comunicar o núcleo do VI par de um lado com o III par do outro, permitindo a conjugação do movimento ocular horizontal
		- Ao olhar para um dos lados o paciente irá apresentar a preservação da abdução ipsilateral, mas a adução do olho contralateral ficará prejudicada.
- Distúrbio de marcha e problemas de equilíbrio 
- Comprometimento cognitivo= até 70% dos pacientes tem
	- As anormalidades mais frequentes são na atenção, função executiva, conceituação abstrata, memória de curto prazo, recordação de palavras e velocidade de processamento de informações.
		 - Até dois terços dos pacientes com EM apresentam algum grau de distúrbio afetivo depressão.
	- Sinal de Lhermitte= Sintoma sensorial transitório descrito como um choque elétrico que irradia pela coluna ou membros ao flexionar o pescoço
	- Vertigem= Frequentemente relacionada a placas desmielinizantes nas vias vestibulares do tronco encefálico.
	- Sintomas sensoriais= sintoma inicial mais comum.
		- Incluem dormência, formigamento, pontadas, aperto, frieza ou inchaço nos membros ou tronco
		- Anormalidades na vibração e propriocepção, e diminuição da percepção de dor e tato leve são comuns
	- Problemas de bexiga e disfunção intestinal= mais comum: urgência urinária devido à hiperatividade do detrusor. Até50% relatam disfunção intestinal (mais comum: constipação, evacuação deficiente e incontinência)
		- Podem ocorrer devido a comprometimento do neurônio motor superior e inferior
	- Quadros de epilepsia= É aproximadamente duas vezes mais comum em pacientes com EM do que na população geral.
		- A maioria das crises são tônico-clônicas generalizadas primárias ou focais que evoluem para tônico-clônicas bilaterais.
	- Ataxia de membro 
	- Disfunção sexual= Comum em pacientes com EM, afetando cerca de 50% dos pacientes que se tornam sexualmente inativos
	- Distúrbios do sono= prevalência de distúrbios do sono é elevada em pacientes com EM, incluindo síndrome das pernas inquietas (14-58%) e apneia obstrutiva do sono (7-58%). Insônia é comum (até 40%)
	- Dor= Pode ser neurogênica (dor neuropática, disestesias) ou não neurogênica (musculoesquelética)
- É considerada uma doença disseminada no tempo e espaço:
Diagnóstico
- Precisa ter clínica (surtos >= 2 territórios do SNC) + imagem (placas desmielinizantes)
- Quando suspeitar?
	- A suspeita de EM deve surgir quando a apresentação clínica sugere desmielinização focal ou multifocal envolvendo o SNC.
	- O paciente típico é um jovem adulto que se apresenta com um ou mais episódios clinicamente distintos de disfunção do SNC (ex: neurite óptica, sintomas/sinais de trato longo, síndrome do tronco encefálico ou síndrome da medula espinhal), seguidos por pelo menos resolução parcial
	- Os sintomas geralmente se desenvolvem ao longo de horas a dias e remitem gradualmente em semanas a meses
- Avaliação
	- História clínica= ataques anteriores com sintomas e evolução característicos de uma desmielinização inflamatória no SNC.
	- Exame neurológico= achados como neurite óptica, anormalidades de movimento ocular (ex: oftalmoplegia internuclear, nistagmo pendular), sinais de neurônio motor superior (ex: espasticidade, hiperreflexia, sinal de Babinski), ataxia, distúrbio da marcha, perda hemisensorial ou perda sensorial bilateral e/ou parestesia nas extremidades devido a uma lesão na medula espinhal.
	- Exame de imagem- ressonância magnética= Lesões focais na RM sugestivas de EM são tipicamente encontradas em áreas específicas da substância branca: periventricular, justacortical/cortical, corpo caloso, regiões infratentoriais (ponte e cerebelo) e medula espinhal (preferencialmente segmento cervical). As placas de EM geralmente têm uma aparência ovoide.
	- Analise do LCR= A avaliação qualitativa do LCR para bandas oligoclonais de IgG (com análise concomitante do soro) é o estudo mais importante para o diagnóstico de EM
	- Exames complementares= descartar doenças vasculares do SNC. Hemograma, VHS, FAN, VDRL, HIV, função tireoidana, HTLV-1, dosagem de vitamina B12
- Critérios diagnósticos de McDonalds= Clínica + LCR (bandas oligoclonais ou aumento IgG) + potenciais evocados + RM
	- Disseminação no espaço: Precisa de ao menos de 2 de 4 topografias tidas como clássicas o Periventricular, justacortical, infratentorial, medula espinhal
	- Disseminação no tempo: Uma lesão com realce (aguda), simultaneamente a uma lesão sem realce (crônica) ou Presença de bandas oligoclonais no LCR
Tratamento
Das exacerbações
- Um surto de EM é definido como um episódio clínico monofásico, com sintomas relatados pelo paciente e achados objetivos típicos de EM, refletindo um evento desmielinizante inflamatório focal ou multifocal no SNC, que se desenvolve de forma aguda ou subaguda, dura pelo menos 24 horas e ocorre na ausência de febre ou infecção.
- Indicações= Sintomas funcionalmente incapacitantes com evidência objetiva de comprometimento neurológico (ex: perda de visão, diplopia, fraqueza, sintomas cerebelares)
- Terapia de primeira linha:
	- Glicocorticoides IV em alta dose e por curto prazo= metilprednisolona intravenosa 1000 mg por dia durante cinco dias
- Terapia para surtos refratários= 
	- Plasmaférese (troca plasmática - PLEX) é sugerida como terapia de segunda linha.
Modificadoras da doença
- Uso das drogas modificadoras de doença= são usadas para prevenir futuros surtos e retardar a progressão da incapacidade a longo prazo. O uso de DMTs é indicado para pacientes com EM remitente-recorrente (EMRR) com atividade de doença atual ou lesões na RM
- EM Remitente-recorrente= Caracterizada por surtos claramente definidos com recuperação total ou sequelas e déficit residual. Não há ou há mínima progressão da doença entre os surtos. 
	- Começar com um agente de alta eficácia (natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab) para doença altamente ativa e pacientes que valorizam a eficácia. Para doença menos ativa e valorização da conveniência oral, fumaratos ou moduladores S1PR.
OBS= Anticorpos Monoclonais (Infusão/Subcutâneos): Natalizumab, ocrelizumab, rituximab, ofatumumab, ublituximab, e alemtuzumab. 
· Podem ser preferidos para pacientes com doença mais ativa e para aqueles que valorizam alta eficácia e toleram riscos.
· Têm alta eficácia. No entanto, podem ter sérios problemas de segurança (ex: infecções).
OBS= Terapias Orais: Fumaratos (dimetil fumarato, diroximel fumarato, monometil fumarato), moduladores do receptor S1P1 (fingolimode, siponimod, ozanimod, ponesimod), teriflunomida e cladribina. 
· Podem ser preferidos por pacientes que valorizam a auto-administração oral em detrimento de injeções/infusões.
· Têm eficácia intermediária (S1PR modulators e fumaratos)
- EM secundária progressiva= Para a maioria dos pacientes com EMSP ativa (com surtos clínicos contínuos e/ou novas lesões de EM na RM), sugere-se o uso de DMT, como o Siponimod.
- EM primária progressiva= Caracteriza-se pela progressão da doença desde o início, com platôs ocasionais, pequenas melhorias temporárias e, menos frequentemente, surtos agudos.
	- Tratamento com ocrelizumab intravenoso ou subcutâneo
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