5.Autoimunidade

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Autoimunidade
Autoimunidade é a quebra de tolerância (tanto central quanto periférica) ao próprio
Clones de linfócitos que escapam da tolerância central são pegos pela tolerância periférica
Mecanismos para impedir a autoimunidade:
Seleção negativa (tolerância central) -> linfócitos imaturos que sejam ativados por antígenos próprios são deletados
Cinética de disponibilidade antigênica -> antígenos próprios ubíquos estão disponíveis por longos períodos de tempo, em quantidades elevadas e homogêneas, o que gera um estado de tolerância. Antígenos tecido-específicos também estão disponíveis por longos períodos de tempo, mas não em todo o corpo, o que desfavorece a tolerância. Antígenos exógenos são introduzidos subitamente e aumentam a sua concentração de acordo com a proliferação/disseminação do agente infeccioso. Isso favorece a resposta efetora
Sistema imune inato -> anergia periférica (coestímulo). Normalmente, quando as nossas células apresentam antígenos próprios, elas o fazem na ausência de uma resposta inflamatória associada, fazendo com que a célula que fez esse reconhecimento se torne uma célula anérgica
Estes mecanismos não distinguem antígenos próprios ou não-próprios do ponto de vista molecular. O sistema inato faz essa distinção, o adaptativo não. Por isso que a autoimunidade aparece
É sempre o sistema imune adaptativo que efetua a doença nas imunodeficiências, hipersensibilidade e autoimunidade. Só se cura com transplante de medula óssea
Camadas de controle da autoimunidade (todas têm que ser suprimidas para que uma célula vire autoimune)
Tolerância central (seleção negativa no timo e na medula óssea que promove a deleção ou a edição de receptores em linfócitos T ou B imaturos)
 Segregação do antígeno (existem órgãos com imunoprivilégio em nosso corpo. Aqui existe uma barreira física que impede que o sistema imune tenha acesso aos antígenos e também há o impedimento da saída destes antígenos para locais onde tenha sistema imune. São eles: SNC e órgãos reprodutores. Pró: impede a autoimunidade. Contra: dificuldade em se fazer respostas imunológicas contra infecções ou tumores, por exemplo, nestes sítios)
Anergia periférica (primeiro sinal sem o segundo sinal. Processo de tolerância periférica dependente do sistema imune inato)
Células Treg 
Desvio funcional (quando o sistema imune consegue promover um tipo de resposta autoimune menos danosa ao tecido. Desvio de Th1 para Th2 ou de Th17 para Treg, que é comum no intestino, de IgG para IgM: o linfócito B autoimune precisa encontrar com o seu linfócito T cognato também autoimune para fazer a mudança de classe e produzir IgG, se ele não encontrar, ele continuará produzindo IgM, que é menos tóxico)
Morte celular induzida por ativação (toda célula efetora do sistema imune cumpre seu papel e morre. Células autoimunes também)
A APECED não acomete todas as pessoas da mesma forma. Ela tem manifestações clinicas diferentes. A tolerância periférica contém muitas destas células autoimunes que escaparam da tolerância central
Toda célula Treg tem CD25
A célula Treg é importante para regular a resposta autoimune. É importante também ter o linfócito T para o linfócito B produzir anticorpos autoimunes (experimento com ratos sem timo)
A terapia celular para humanos é inviabilizada pelo número altíssimo de células que seria necessário. Além disso, o experimento não foi feito em condições fisiológicas
A célula nTreg não define o desenvolvimento da doença autoimune, porém podem controlá-la. A ausência do antígeno no timo que pode definir o quadro
Oftalmia simpática
Causada por hipersensibilidade do tipo 4
Sítios imuno-privilegiados
Barreira que impede o acesso do sistema imune aos olhos e que os antígenos dos olhos se difundam
No trauma de um dos olhos ou infecção, que causa resposta inflamatória, comprometendo a barreira
Como estes antígenos estão em sítios de imunoprivilégio, eles estão segregados do sistema imune. Então o escape de células autorreativas a eles da tolerância central é grande
Se eles entrarem nesses sítios, eles podem causar cegueira de 1 das vistas ou migrar para o outro olho, causando cegueira dupla
Doenças dependentes de anticorpos, normalmente tem o envolvimento de anticorpos anti-nucleares (ANA)
O FAM é um exame que detecta o tipo de ANA por microscopia de fluorescência
O ANA pode ser contra a membrana nuclear, o DNA, nucleossomas
O tipo de perfil no FAM está relacionado com a doença
Esses anticorpos são relevantes porque o DNA é capaz de ativar receptores do sistema imune inato. O linfócito B pode receber os dois sinais derivados apenas do DNA (2º sinal: quando Toll-9 reconhece o DNA)
O DNA tem que ser extracelular
Lúpus: ANA é o principal causador. Pessoas propensas a desenvolverem a doença tem alguma deficiência genética que faz com que aumente a probabilidade que os imunocomplexos se depositem. Deficiências no sistema fagocítico aumentam o depósito de qualquer coisa. Os núcleos dos eritrócitos, na medula óssea, são eliminados por fagocitose pelos macrófagos. O Lúpus é mais grave quando o IgG está envolvido
Em respostas inflamatórias existe DNA extracelular (morte por necrose) e na formação de hemácias, que perdem o núcleo para se maturarem
ALPS: anticorpos anti-fosfolipídicos
Os mecanismos de imunopatogênese são divididos em:
Dependentes de linfócitos T -> diabetes tipo I (hipersensibilidade do tipo IV. CD8 é a célula responsável)
Dependentes de linfócitos B -> doenças dependentes de anticorpos. O linfócito T só é importante para a mudança de classe. Doenças causadas por hipersensibilidade do tipo II ou III. Ex: Lúpus
As doenças autoimunes são categorizadas em doenças crônicas inflamatórias. No início os sinais e sintomas são brandos e vão ficando mais graves ao longo do tempo. Quando a manifestação clínica já está aparente, a maior parte dos pacientes tem um comprometimento de tolerância tão grande que os linfócitos B e T já estão ambos participando na geração de dano ao tecido
Diabetes tipo I -> com a destruição das células β-pancreáticas, o paciente começa a ter antígenos dessas células em maior quantidade (macrófagos não são capazes de eliminar todos devido à alta quantidade de células mortas). Com esse acúmulo, os antígenos ficam mais disponíveis para outras células do sistema imune os reconhecerem e serem ativadas. Nas fases terminais do diabetes, estão presentes anticorpos anti-célulasβ e até anti-insulina circulantes. Esses anticorpos não têm função na patogênese da doença, mas o fato é que neste estágio os dois compartimentos de linfócitos foram ativados e essas 2 células estão participando do processo inflamatório
Miastenia gravis -> é uma doença clássica de linfócitos B, hipersensibilidade do tipo II do tipo bloqueadora. Causa paralisia flácida, perde-se o controle da contração muscular. É uma paralisia descendente, o primeiro sinal clínico é a perda do controle das pálpebras. A manifestação clínica (anticorpos autoimunes) é transmissível pelo sangue (congênita ou transfusões). São produzidos anticorpos bloqueadores dos receptores de Ach. Os anticorpos mais efetivos são os IgG, então os linfócitos T cognatos precisam ser ativados. No primeiro momento, esta pessoa tem o comprometimento de tolerância de linfócitos B, que produzem anticorpos específicos (IgM e IgD) contra o receptor de Ach. Nesta fase não tem manifestação clínica. Ao longo do tempo, mais desses anticorpos vão sendo produzidos. Em algum momento ocorrerá comprometimento da tolerância periférica de linfócitos T, quando isso ocorrer a pessoa pode vir a produzir um IgG específico para o receptor de Ach, acarretando manifestações clínicas. Tratamento com anticorpos anti-anticorpos
Por que só doenças autoimunes causadas por hipersensibilidade do tipo II podem ser transmitidas congenitamente? Se o IgG passa da mãe para o filho e o filho não tiver o antígeno específico ou deficiências no processo de depuração, ele não vai ficar com acúmulos de imunocomplexos (hipersensibilidade do tipo III). Anticorpos IgE nãopassam pela placenta (hipersensibilidade do tipo I). Então, a hipersensibilidade do tipo II é a única que envolve este tipo de transmissão, já que os IgG passam pela placenta e no feto eles, ao entrar em contato com antígeno, podem induzir a manifestação clínica
O anticorpo pode mediar a destruição de uma célula por ADCC (citotoxidade celular dependente de anticorpos) e por intermédio do complemento. As hemácias são mais susceptíveis ao complemento porque elas não têm CD59 na membrana. Se um anticorpo se ligar a hemácia, a probabilidade de ela ser destruída pelo complemento é muito alta
Deficiência de complemento -> hipersensibilidade do tipo III
Glomerulonefrites autoimunes:
Causadas pelo mesmo tipo de anticorpo e com as mesmas manifestações clínicas (hematúria, perda de peso, dor ao urinar e modificações sanguíneas). Diferencia-se por biópsia: marcação fluorescente para IgG
Glomerulonefrite do tipo III -> formação e depósito de imunocomplexos. Essa deposição não é específica, ou seja, não dependem da especificidade do anticorpo. Os imunocomplexos se depositam de forma difusa pelo rim. Aqui a diálise pode ser uma alternativa para o tratamento
Glomerulonefrite do tipo II (síndrome de Goodpasture) -> a manifestação clínica está associada a especificidade do anticorpo (contra uma molécula presente na membrana basal das células dos glomérulos renais). Então, os anticorpos vão se ligar em toda a extensão da membrana basal dos glomérulos, mostrando uma marcação bem marcada na fluorescência. Os anticorpos medeiam ADCC. Aqui a doença é mais grave. O tratamento é por imunodepressores
 Doenças de hipersensibilidade do tipo III podem ser tratadas de formas menos invasivas do que as doenças de hipersensibilidades do tipo IV, que só podem ser tratadas com imunossupressores e anti-inflamatórios esteroidais
 Esclerose múltipla e artrite reumatoide tem componente misto entre linfócitos T e B. A patogênese é causada por linfócitos T
A esclerose múltipla está dentro de um sítio de imunoprivilégio. Infecções virais estão relacionadas com a causa da doença. A vacina contra o sarampo e o sarampo podem causar. Esses antígenos fazem um mimetismo molecular com os antígenos envolvidos na esclerose múltipla. O comprometimento da barreira hematoencefálica acontece de dentro para fora do SNC, tem que ter algum evento inflamatório dentro do SNC para que ocorra a transferência de informações entre o SNC e o sistema imune, permitindo que linfócitos entrem em contato com os antígenos. Quando os componentes B e T se misturam a doença piora bastante, já que os anticorpos se ligam aos antígenos de maneira mais ampla
Artrite reumatóide -> origem B (fator reumatoide). Esse fator é um anticorpo anti-IgG (contra a porção Fc). A IgG é o anticorpo mais abundante no sangue, causando uma quantidade de imunocomplexos absurda (hipersensibilidade do tipo III). Quando esse fator está envolvido acontece a glomerulonefrite do tipo III e a artrite reumatoide (inflamação e destruição da articulação. Células dendríticas endocitam e apresentam os restos da articulação). Cartilagem é substituída por pannus, que é um tecido formado por fibroblastos e células inflamatórias 
As doenças autoimunes se estabelecem pela perda de regulação imunológica, que é a quebra da tolerância central E periférica e é dependente de fatores genéticos (MHC) e ambientais (morte celular, infecções...)
Doença de Crohn
Não é contra antígenos próprios
Hipersensibilidade do tipo IV (formação de granulomas no intestino)
Antígenos: bactérias da flora
Sobreposição fenotípica entre Th17 e Treg. Quando temos a associação da superfície do intestino a bactérias da flora, essas bactérias mantem a tolerância do intestino, favorecendo as Treg
Em eventos inflamatórios, há picos de citocinas inflamatórias. A IL-6 em conjunto com IL-1 gera a formação de Th17, que podem ser específicas a várias coisas. As células dendríticas podem estar apresentando antígenos das bactérias da flora