Reação de Hipersensibilidade Tipo II, III,IV

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Reação de Hipersensibilidade Tipo II, III e IV:
● A imunidade adaptativa apresenta-se com uma importante função de defesa contra infecções microbianas, mas as respostas imunológicas são também capazes de causar lesões teciduais e doenças. Por isso, o sistema imune para ser ativado precisa de vários fatores a serem ligados, porque é uma resposta forte, principalmente a resposta adaptativa.
● Os distúrbios causados pela resposta imunológica são chamados de doença de hipersensibilidade.
● Normalmente, as respostas imunológicas erradicam os Mi-Or infecciosos sem consequências mais sérias ao tecido do hospedeiro. 
● No entanto essas respostas algumas vezes são controladas de forma inadequada, direcionadas inadequadamente para os tecidos do hospedeiro ou desencadeadas por Mi-Or comensais, que geralmente são inofensivos.
Causas das Doenças de Hipersensibilidade: 
● As respostas imunológicas contra antígenos de diferentes fontes podem ser causa subjacentes de distúrbios de hipersensibilidade. 
1 - Autoimunidade: falha dos mecanismos normais de autotolerância, resultando em reações contra as células e tecidos próprios, levando a doenças autoimunes - precisam tolerar os próprios antígenos, e caso não haja pode ocorrer de existir doenças autoimunes. Geralmente falhas neste mecanismo de autotolerância pode conduzir a hipersensibilidade.
 2 – Reações contra Mi-Or: respostas imunológicas contra antígenos microbianos podem causar doenças se as reações forem excessivas ou se os Mi-Or forem incomumente persistentes- conseguem burlar o sistema imune e se instalar no organismo do indivíduo e persistindo, assim o sistema imune dele será ativado para combater o patógeno persistente, levando a hipersensibilidade.
Mecanismo e Classificação das Reações de Hipersensibilidade:
- No tipo I há IgE dependente devido a mudança de classe para produção, precisam de célula TH2. Essas imunoglobulinas E, elas sensibilizam os mastócitos, eosinófilos e basófilos. Quando os mastócitos estão ligados a várias IgE, haverá um novo encontro com o antígeno (alergeno) e assim a célula será ativada e libera conteúdos em seus grânulos - histamina que é vasodilatadora, leucotrienos e prostaglandinas que são constritores diretos gerando seus efeitos no indivíduo. 
E agora iremos ver os tipos II, III e IV que também são distúrbios de hipersensibilidade. 
-O tipo II tem a participação de IgG e IgM que se ligam a células do tecido ou a matriz extracelular, esses anticorpos se ligando podem ativar o sistema complemento, células fagociticas e NK, desencadeando um processo inflamatório. Na tabela, por exemplo, tem os anticorpos se ligando a plaquetas, as mesmas já estão opsonizadas e serão fagocitadas por macrófagos e assim levando uma baixa plaquetária no indivíduo. Outro exemplo, um indivíduo com anticorpos que se ligam a receptores presentes em superfície de células do tecido, esses anticorpos podem se ligar ao receptor de uma célula do nosso corpo, e assim seu ligante terá a função no tecido. Porém, esse anticorpo pode se ligar e bloquear a ação do seu ligante natural ou simplesmente ligar o anticorpo e transmitir o sinal que o ligante natural iria dar. Algumas doenças autoimunes funcionam baseado neste mecanismo. 
-Já o tipo III, tipo de hipersensibilidade que formam imunocomplexos, ou seja, um anticorpo ligado a um antígeno e esses imunocomplexos serão depositados na vascularização e no sistema vascular, uma vez depositados os fagócitos irão lá para fagocitar os imunocomplexos e causar uma inflamação local, ativação do complemento e a cascata imunológica serão ativadas por estes imunocomplexos. São para antígenos solúveis, os anticorpos IgG e IgM vão se ligar formando os imunocomplexos que serão depositados nos vasos sanguíneos e causando inflamação nos locais, podendo ser sistêmicos.
-O tipo IV, terá a hipersensibilidade principalmente mediada por uma resposta celular, linfócitos T, as outras eram respostas mediadas principalmente humoral, dependentes inicialmente da participação dos anticorpos tipo I, II e III. Já a tipo IV é basicamente celular (também terá anticorpos, mas o start serão respostas celulares), podendo ser TH1, TH17, TH2 e linfócitos T citotóxicos, que podem ser contra antígenos solúveis da circulação e contra antígenos associados as células propriamente ditas. 
Com antígenos solúveis, macrófagos ativados irão reconhecer os antígenos, terão também células dendriticas e outras participando. Os macrófagos irão pedir auxílio aos linfócitos T, se for uma célula TH1, ela irá produzir IFN-gama que ativa macrófagos classicamente e irá desencadear um quadro inflamatório no tecido, mediado pelas citocinas produzidas por uma resposta a TH1. Caso tenha uma resposta TH2, haverá também a produção de citocinas e ativação alternativa de macrófagos, migração de eosinófilos para o local de inflamação que vai então causar dano tecidual com produção de mediadores/enzimas. Por último, os linfócitos T citotóxicos que irão nas células que já não são antígenos solúveis, já são para antígenos associado a células, ela vai até a célula alvo e dá tiros letais, levando a morte por apoptose. 
● As doenças de hipersensibilidade são comumente classificadas de acordo com o tipo de resposta imunológica e o mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual.
Distúrbios de Hipersensibilidade tipo II: 
● É uma resposta dependente dos anticorpos IgG e IgM. Os anticorpos IgG e IgM podem causar lesão tecidual por meio da ativação do sistema complemento, pelo recrutamento de células inflamatórias, e por interferirem nas funções normais das células, ligando a receptores de moléculas importantes para uma função celular, tanto desligando a célula ou ligando a função naquela célula – o anticorpo pode mediar esse tipo de função, pode deixar a célula ligada demais ou bloquear sua função, ações estas mediadas por anticorpos.
● Alguns desses anticorpos podem ser específicos para antígenos de determinada célula ou da Matriz Extracelular, podendo ser encontrados ligados as células, ou a tecidos extracelulares, ou ainda como anticorpos livres na circulação.
 ● As doenças induzidas por tais anticorpos são chamadas de Distúrbios de Hipersensibilidade do tipo II.
DISTURBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II:
- Pode causar lesões devido aos anticorpos se ligarem diretamente a matriz extracelular dos tecidos do próprio indivíduo, os anticorpos se ligam a proteína especifica ou moléculas presentes na matriz extracelular, uma vez ligada sabe-se que o anticorpo tem a região Fc nas quais macrófagos e neutrófilos tem receptores Fc que reconhece a estrutura e fagocita, produz citocinas já que foram ativados, uma vez que reconhecem essa região Fc dos anticorpos que estão opsonizando o antígeno. Assim promovem o recrutamento de mais células e provocam lesão tecidual no local devido a enzimas liberadas por neutrófilos. 
Doenças Causadas por Anticorpos Contra Antígenos Celulares e Teciduais: 
● Estas doenças geralmente não são sistêmicas e são mediadas das seguintes formas:
1 - Opsonização e Fagocitose Anticorpos IgG e IgM opsonizam células do tecido onde possuem o antígeno especifico e podem também ativar o sistema complemento, gerando produtos do complemento, gerando fragmentos maiores e menores após a cascata (uma delas a C3b que os macrófagos e fagócitos possuem receptores que reconhecem essa porção C3b que está ligada na célula do próprio tecido do indivíduo) que também opsonizam as células, o que ativa os macrófagos e leva a fagocitose destas células pelos receptores Fc ou pelos receptores de C3b dos fagócitos. Depois disso haverá produção de citocinas e induzem o processo inflamatório. 
● OBS: Este é o principal mecanismo de destruição celular na Anemia hemolítica autoimune, na trombocitopenia autoimune- por isso na outra figura tinha ligação do anticorpo com plaquetas/hemácias que são opsonizadas, sistema complemento atua e ocorre ativação de macrófagos que irão destruir células importantes, nesse caso as hemácias e plaquetas. O mesmo mecanismo é responsável pela hemólisenas reações de transfusão de sangue quando não tem compatibilidade.
2– Respostas fisiológicas anormais sem lesão celular e tecidual
● ANTICORPOS ESPECÍFICOS para receptores de superfície celular, como receptores de hormônios ou de neurotransmissores podem ESTIMULAR, ou INIBIR a atividade destes receptores de células. 
● As anormalidades funcionais mediadas por anticorpos são a causa da Doença de Graves (hipertireoidismo), da Miastenia gravis (fraqueza muscular) e Diabetes tipo II (resistente à insulina) Doenças autoimunes, exemplo de hipersensibilidade do tipo II. 
Os anticorpos podem se ligar direto a célula do tecido favorecendo fagocitose, mas os anticorpos também podem se ligar a receptores como é o caso do receptor do hormônio estimulador da tireoide (TSH). A figura mostra isso, o anticorpo vai e se liga no receptor de TSH, esse anticorpo IgG ou IgM quando se liga, ele faz como se fosse o papel do TSH, o receptor entende que é o próprio TSH que está se ligando ali mais não é, é o auto-anticorpo que está se ligando e ele então liga no receptor que transmite sinais intracelulares para esta célula epitelial da tireoide produzindo os hormônios da tireoide, T3 e T4, causando hipertireoidismo no individuo- exemplo de ativação de uma célula via anticorpos do próprio indivíduo que estão se ligando no receptor, não era para estar ligando naquele momento, essa ativação deve ocorrer em determinados momentos. Mas se está produzindo anticorpo em grande quantidade o tempo todo, vai estar ligando e o anticorpo fazendo papel como se fosse o TSH, causando o hipertireoidismo. 
Outro exemplo, só que agora ao contrário, pois tem a acetilcolina (neurotransmissor) porém ela não consegue se ligar aos seus receptores nos músculos, então esse neurotransmissor não irá cumprir sua função, não cumpre pois o anticorpo se liga no receptor de acetilcolina, porém não estimula e nem cumpre função da acetilcolina, impedindo-a que se ligue. Então nem o receptor e nem a acetilcolina consegue estimular o musculo e assim ele fica sem resposta, causando nos indivíduos miastenia gravis (sem movimentos musculares/prostrado devido ao auto-anticorpo que se liga no receptor de acetilcolina, mas não faz o mesmo papel, ele simplesmente impede que a acetilcolina ligue e ele também não consegue estimular). 
Um exemplo estimula e o outro bloqueia a ação do receptor, impedindo a função do tecido.
* Geralmente a hipersensibilidade do tipo II não é sistêmico 
Distúrbios de Hipersensibilidade tipo III: Formam imunocomplexos
● Também são dependentes de anticorpos (IgM e IgG) podem também formar complexos imunes na circulação, os quais são subsequentemente depositados nos tecidos, em particular nos vasos sanguíneos, causando lesão naquele local. As doenças causadas por complexos imunes são chamados de Distúrbios de Hipersensibilidade do Tipo III. 
Esses imunocomplexos são depositados na pequena circulação/vasos sanguíneos, da mesma forma as regiões Fc desses anticorpos irão estimular a fagocitose/recrutamento de neutrófilos gerando um processo inflamatório local, onde esses imunocomplexos são depositados, causando a vasculite (enzimas nos grânulos dos neutrófilos, espécies reativas de oxigênio, tudo isso liberados pelos neutrófilos causando a vasculite naquele local). 
* Tem a característica de poderem ser sistêmicas 
Doenças Mediadas por Complexos Imunes: 
● Como os complexos são depositados principalmente em artérias pequenas, em glomérulos renais e na sinóvia das articulações, as manifestações clínicas e patológicas são VASCULITE, NEFRITE e ARTRITE dependendo do local que esses imunocomplexos são depositados, causando processo inflamatório.
● Patogênese de Doenças Mediadas por Complexos Imunes:
● OBS: Os complexos antígeno-anticorpo são produzidos durante as respostas imunológicas normais contra microrganismos ou agentes infecciosos, porém eles podem causar doenças somente quando produzidos em quantidades excessivas e não são eliminados de forma eficiente, ficando depositados nos tecidos. Quando se tem um antígeno próprio, você tem isso excessivamente porque é seu é algo do seu próprio organismo, e estará produzindo aquilo em grande quantidade e ainda assim não dará tempo de serem removidos. Os fagócitos não irão conseguir fagocitar a tempo deles não serem depositados na circulação.
 ● A quantidade depositada de complexos imunes nos tecidos é determinada pela natureza dos complexos e as características dos vasos sanguíneos: 
1- Complexos pequenos, muitas vezes não são fagocitados e tendem a ser depositados nos vasos. Ao contrário dos complexos grandes, que em geral são eliminados pelos fagócitos. Esses imunocomplexos menores irão se difundir muito rapidamente e não dá tempo de serem fagocitados, ao contrário dos maiores que são mais fácil de serem fagocitados. 
2- Os capilares dos glomérulos renais e da sinóvia (dos líquidos sinoviais) são vasos nos quais o plasma é ultrafiltrado pela passagem através da parede dos capilares; e por isso estes locais estão entre os mais comuns de deposição de complexos imunes Locais de filtragem independente, é o local onde esses imunocomplexos em grande quantidade são depositados nos indivíduos que desencadeiam essas doenças. 
● Muitas doenças imunológicas sistêmicas em humanos são causadas pela deposição de complexos imunes nos vasos sanguíneos. 
EXEMPLOS DE DOEÇAS AUTOIMUNES POR IMUNOCOMPLEXOS: 
● Lúpus Eritematoso Sistêmico: onde são formados complexos com antígenos nucleares, com manifestações clinicopatológicas, como: nefrites, artrite e vasculite. O indivíduo que desenvolve lúpus pode ter essas complicações. 
● Modelo para a patogênese do Lúpus Eritematoso Sistêmico (na imagem)
Os fatores genéticos sempre estarão envolvidos nessas doenças de hipersensibilidade, são genes alterados, modificados, algumas alterações que levam ao desenvolvimento dessas doenças. E também os fatores externos que sempre estão envolvidos também, os gatilhos que fazem com que esses genes não funcionem na sua totalidade. 
Por exemplo no lúpus, os fatores externos são os raios ultravioletas que levam as células desses indivíduos a sofrerem apoptose após exposição. A apoptose em grande quantidade fica difícil a remoção desses corpúsculos apoptóticos – antígenos próprios, onde tem os componentes celulares e entre eles material nuclear. Então essa fagocitose/remoção fica prejudicada pela quantidade de geração e formação de apoptose nas células do próprio indivíduo. Então você tem uma concentração elevada de antígenos nucleares presentes nos corpúsculos apoptóticos e isso irá se difundir pelo organismo do indivíduo. E com isso você perde tolerância a antígenos próprios, então terá células B e T especificas para antígenos nucleares próprios. 
Então pelo mecanismo de tolerância você teria que ter células T reguladoras para regular/neutralizar a ação dos clones autorreativos (células T e B autorreativas), então tem falha no mecanismo de tolerância. Tendo células T e B autorreativas terá a geração de plasmócitos secretores de anticorpos contra antígenos próprios, que são anticorpos contra antígeno nuclear da própria célula do indivíduo. Ai os anticorpos irão se ligar, principalmente IgG antinuclear e formam os imunocomplexos, que serão depositados nos rins, articulações e vasos causando as nefrites, artrites e vasculites. 
● Diagnóstico: Um dos testes para diagnóstico é o FAN – Fator antinuclear, através da pesquisa de ANTICORPOS ANTI-ANTÍGENO NUCLEAR. Investiga se o indivíduo possui a produção de muitos anticorpos contra antígeno nuclear. É uma forma de rastrear a presença do lúpus eritematoso sistêmico no paciente.
● Glomerulonefrite pós-streptocócica: é causada por complexos de antígenos estreptocócicos (então o indivíduo tem infecção por streptococcus) e anticorpos depositados nos glomérulos renais. Ou seja, a quantidade bacteriana foi tão grande que foi gerado muitos anticorpos que se ligam ao patógeno, só que haverá dificuldade de remoção imediata e eles serão depositados nos glomérulos renais. Podendo acontecer após essa infecçãobacteriana.
● Reação de Arthus: uma reação que pode ocorrer principalmente em imunizações onde toma as doses em momentos diferentes, como exemplo a vacina antitetânica. Ela é induzida pela injeção subcutânea de antígeno – por exemplo na vacina, em um indivíduo PREVIAMENTE IMUNIZADO a este antígeno, que tomou a primeira dose. Onde os anticorpos (IgG) circulantes se ligam rapidamente aos antígenos injetados na segunda dose, formando imunocomplexos que são depositados nas paredes das pequenas artérias do local da aplicação. Levando a vasculite cutânea local, trombose com subsequente quadro de necrose tecidual – nos casos mais graves. A RELEVÂNCIA CLINICA DESSA REAÇÃO É ILUSTRADA EM ALGUNS INDIVÍDUOS QUE RECEBEM DOSE DE REFORÇO VACINAL. Ocasionando inflamação local por deposição de imunocomplexos.
Distúrbios de Hipersensibilidade tipo IV:
 ● A lesão tecidual pode ocorrer devido à indução de inflamação pelos linfócitos T CD4 ou diretamente pela morte das células-alvo, através dos CTL, conhecido como distúrbios de hipersensibilidade do tipo IV (que é mediada por células – linfócitos T CD4 e CD8). 
● Sabe-se que muitas doenças de hipersensibilidade são causadas pela ativação de subpopulações Th1 e Th17, as quais secretam citocinas responsáveis pela inflamação, e lesão tecidual que é causada pelo recrutamento de leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos. 
● As células T também auxiliam na produção de anticorpos que exacerbam mais ainda o dano tecidual e a inflamação. Os CTL - citotóxicos também contribuem para lesão tecidual em algumas doenças.
Doenças causadas por linfócitos T: 
● Os linfócitos T lesam tecidos tanto por desencadear inflamação (principalmente Th1 e T17) como por eliminar diretamente células-alvo pelos CTL.
 ● As células T que causam lesão podem ser células AUTORREATIVAS (que reconhecem o próprio tecido) ou podem ser específicas para ANTÍGENOS PROTEICOS ESTRANHOS que estão presentes em, ou ligados a, células e tecidos do hospedeiro PERSISTENTEMENTE.
-Então essa resposta de hipersensibilidade do tipo IV pode ser contra antígenos próprios mas também pode ser contra antígenos estranhos de patógenos, persistentes como por exemplo Mycobacterium tuberculosis. 
Na imagem mostra que essa inflamação causada pela hipersensibilidade do tipo IV é mediada pelos linfócitos T CD4 que auxiliarão macrófagos, que produzirão citocinas que vão levar ao recrutamento de mais células causando inflamação e lesão tecidual. 
As células T CD8 também participam causando lesão diretamente, destruindo as célula-alvo do próprio indivíduo, no caso de um clone de células autorreativas – que destroem o próprio tecido, ou também pela presença de microrganismos persistentes. Causando então morte celular e lesão tecidual nesses indivíduos. 
Doenças Causadas Por Inflamação Mediada por Citocinas: 
● Na Inflamação imunomediada, as células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos. A IL-17 (secretada por Th17) promove o recrutamento de NEUTRÓFILOS; o IFN-y, produzido por Th1, recruta e ativa os MACRÓFAGOS classicamente, e TNF e as quimiocinas produzidos por células T e outras células, participam do recrutamento de outros leucócitos, otimizando mais ainda o processo inflamatório local. 
● A lesão tecidual é o resultado de produtos de neutrófilos e macrófagos ativados, como enzimas lisossomais, ROS – espécie reativa de oxigênio, NO – óxido nitrico e citocinas pró-inflamatórias.
● Muitas doenças autoimunes específicas de órgãos são causadas pela interação de células T autorreativas com antígenos próprios, levando à liberação de citocinas e inflamação.
● Esclerose múltipla: Doenças causadas por inflamação e mediada por citocinas do sistema nervoso.
 Há uma destruição da bainha de mielina presente nos axônios dos neurônios do sistema nervoso, causando destruição pelos linfócitos autorreativos e monócitos que irão desencadear processo inflamatório, perdendo a função de transmissão dos impulsos neurais causando problemas de motilidade e sensitivas, comprometendo os indivíduos. Essa doença como a maioria das doenças autoimunes não tem uma causa fechada/é desconhecida.
Uma das possíveis causas: Genética associada com infecções prévias por exemplo, varicela zoster, sarampo, rubéola, vírus Epstein– Barr, Herpes humana e micoplasma. Seriam gatilhos para quem já tem fatores genéticos associados, tendo destruição da bainha de mielina e posteriormente o nervo se torna danificado. Atrapalhando o funcionamento/desenvolvimento de células importantes, comprometendo a locomoção e a parte sensitiva, desenvolvendo então a doença.
● Artrite Reumatoide: doença causada por Inflamação e mediada por citocinas que orquestram o desencadeamento do processo inflamatório.
● As respostas imunológicas nas articulações podem ser tão fortes que tecidos linfoides terciários se formem na sinóvia, mantendo e propagando a reação inflamatória local.
● Com subsequente destruição progressiva da cartilagem e do osso.
OBS: Na artrite reumatoide tem fatores genéticos HLA (MHC em humanos) mais fatores ambientais como infecções e tabagismo. Ainda não há causa fechada para o aparecimento da doença. Mas por exemplo, há modificação enzimática de proteínas próprias dos indivíduos como é o caso da citrulinação da arginina, havendo remoção de carga positiva da arginina modificando a estrutura e a proteína do tecido fazendo com que haja, células B e T que vão reconhecer esse antígeno próprio, as proteínas próprias modificadas, e proteínas da própria articulação do indivíduo gerando clones autorreativos células B e T orquestrando o processo inflamatório articular, nas articulações dos indivíduos. Haverá ativação de sinoviocito (células fagociticas presentes nestes locais), produção de citocinas e inflamação, que com o tempo ela se torna crônica com destruição progressiva de cartilagem e do osso, devido ao processo inflamatório que se instala naquele local pois está tendo uma resposta contra proteínas próprias, e produção de anticorpos contra elas que podem ser modificadas e sendo reconhecidas como algo estranho aos indivíduos. 
● As reações das células T contra Mi-Or e outros antígenos estranhos também podem levar à inflamação e lesão tecidual nesses locais de infecção ou de exposição dos antígenos, caso sejam patógenos persistentes. 
● Ex: A bactéria intracelular Mycobacterium tuberculosis, induz uma forte resposta das células T e macrófagos, resultando em inflamação granulomatosa e fibrótica, com destruição tecidual e problemas funcionais Exemplo de hipersensibilidade.
● Ex: Sensibilidade de contato, doença cutânea resultante da exposição tópica a substâncias químicas e antígenos ambientais. Desencadeada por NEOANTÍGENOS (substancia química que modifica a proteína própria do indivíduo, visto posteriormente como estranha ao organismo), que são formados pela ligação de substâncias químicas a proteínas próprias.
Por exemplo: O contato com tiuram, uma substância química utilizada na confecção de luvas de látex, pode levar a sensibilidade de contato, com formação de eritema. Altera a proteína própria daquele indivíduo no lugar de contato e desencadeia uma reação de hipersensibilidade do tipo IV naquele local.
Hipersensibilidade do Tipo IV Tardia (DTH): 
● A hipersensibilidade do tipo tardia (DTH) é uma reação inflamatória clássica que causa lesão mediada por citocinas que resultam da ativação de células T, em particular T CD4 +. 
● É tardia porque normalmente se desenvolve após 24 ou 48 horas após o desafio do antígeno.
● Os humanos podem ser sensibilizados para reações de DTH por meio de infecções microbianas, por sensibilização de contato com substâncias químicas e antígenos ambientais. Ou por injeção subcutânea ou intradérmica de antígenos proteicos que você quer desafiar o indivíduo para ver se ele tem ou já teve contato. A exposição subsequente ao mesmo antígeno (desafio) excita a reação. 
● Exemplo: O Derivado Proteico Purificado (PPD), um antígeno purificado da Mycobacterium tuberculosis, excita uma reação de DTH chamada de reação tuberculínica,quando é injetado em indivíduos que tenham sido expostos ao Mycobacterium tuberculosis. O teste positivo é amplamente utilizado como indicador clínico para evidência de infecção tuberculosa ativa ou contato prévio, se está doente no momento ou se já teve o contato prévio com a bactéria.
Teste que pode saber se o indivíduo tem a tuberculose ativa ou já teve contato prévio com a mycobacterium tuberculosis. É um teste baseado na hipersensibilidade do tipo IV tardia.
Na imagem mostra o indivíduo que foi infectado pela primeira vez, 1 a 2 semanas mais tarde será desafiado pelo antígeno PPD da Mycobacterium tuberculosis, é injetado intradermicamente no indivíduo o antígeno microbiano gerando elicitação/desafio com o antígeno, identificando se o indivíduo está com a tuberculose ou se já teve – investigação após 24h a 48h do local pela reação de DTH, após 4 horas começa a ter uma reação, o local fica avermelhado indicando inflamação local com presença de neutrófilos e 48h depois já se tem uma reação bem estabelecida no local da injeção com infiltrado de linfócitos e macrófagos indicando a presença da bactéria.
● A reação de DTH crônica podem se desenvolver se a resposta de Th1 a uma infecção ativar macrófagos, mas falhar ao eliminar os Mi-Or fagocitados. 
● A inflamação granulomatosa é uma DTH crônica, em tais reações, as células T ativadas e os macrófagos continuam a produzir CITOCINAS e FATORES DE CRESCIMENTO, que amplificam as reações de ambas as células e progressivamente modificam o ambiente tecidual (levando a um quadro de fibrose), levando a um ciclo de lesão tecidual. 
Granuloma- presença de fibroblastos na periferia, células T e macrófagos que se fundem e formam células gigantes, virando um ciclo vicioso devido a produção de IFN-gama pelas células Th1, esse IFN-y ativa os macrófagos que tentarão debelar a mycobacterium tuberculosis, porém ela é persistente/resistente, se multiplica dentro dos macrófagos, arrebentam eles e infecta novos – virando um ciclo, e na tentativa de conter/neutralizar essa bactéria forma esse granuloma para segurar a bactéria no local, porém isso causa dano tecidual e no pulmão se o indivíduo não tratar pode causar óbitos, devido a infecção crônica naquele local. 
● Este tipo de inflamação é uma resposta característica a alguns Mi-Or resistentes, como M. tuberculosis e alguns fungos, e representam uma DTH crônica com fibrose. 
● Grande parte da dificuldade respiratória associada à tuberculose ou infecção fúngica crônica pulmonar é causada pela substituição de tecido pulmonar normal por tecido fibrótico, e não diretamente relacionado com o Mi-Or.
Doenças Causadas Por linfócitos T citotóxicos CTL- CD8 ativadas se tornam efetoras citotóxicas: 
● A resposta por CTL a uma infecção viral pode desencadear lesão tecidual devido à morte de células infectadas, mesmo que o vírus em si não tenha efeito citopático. Mas CTL combateriam esses vírus que estariam no interior das células do próprio indivíduo e assim causando lesão. 
● Exemplo de infecção viral na qual a lesão se deve à resposta por CTL do hospedeiro e não ao vírus em si, são certas formas de hepatites virais, como hepatite B e C.
Abordagens Terapêuticas Para Doenças Autoimune:
 ● Primeira Fase - Agentes anti-inflamatórios- Ex: Corticosteroides.
 A base para terapia de doenças de hipersensibilidade, há muitos anos, têm sido os fármacos anti-inflamatório, em particular, os corticosteroides, essenciais na redução da lesão tecidual. 
● Segunda Fase – Imunomodulação, utilizam estratégias que modulam a resposta imunológica – Ex: Depleção/destruição de células T e B por anticorpos. 
Os anticorpos monoclonais podem depletar células B e T que muitas vezes são autorreativas, o anticorpo anti-CD20 (rituximabe) tem o uso bem sucedido para depletar células B em alguns pacientes com artrite reumatoide e esclerose múltipla.
Uso de plasmaférese para eliminar autoanticorpos circulantes e complexos imunes em doenças como a esclerose múltipla.
Existem abordagens terapêuticas com terapias com anticorpos anticitocinas- utilizam antagonistas de determinadas citocinas, assim os anticorpos irão bloquear a ação destas citocinas, os anticorpos se ligarão nas citocinas impedindo que elas se liguem nos seus receptores nas células imunológicas.
 ● Um grande número de citocinas envolvidas na inflamação é alvo de antagonistas específicos para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas mediadas por células T.
Na imagem retrata a citocina, o inibidor e quais as indicações clinicas para serem utilizados.
Vários anticorpos que irão bloquear a ação de determinadas citocinas pro-inflamatórias — terapias biológicas e suas modulações. São exemplos de hipersensibilidade.
● Agentes que Inibem as Interações Célula-célula nas Respostas Imunológicas (bloqueia a interação célula-célula com as moléculas de adesão).
 ● Agentes que bloqueiam os coestimuladores B7 (é coestimuladora e faz partes dos 3 sinais de ativação dos linfócitos T) estão aprovados para tratamento de Artrite reumatoide e Psoríase. 
● Anticorpos que bloqueiam o CD40L (molécula coestimuladora importante na ativação de células B, modificação de classes e função efetora de macrófagos), bloqueiam a ativação de células B e macrófagos mediados por células T, benéficos para pacientes com Doença Inflamatória Intestinal, como a doença de Crohn.
 ● Anticorpos contra integrinas (molécula de adesão forte) foram utilizados para inibir a migração de leucócitos nos tecidos, em particular, no sistema nervoso central em Esclerose múltipla --> corte do processo inflamatório, pois os leucócitos não conseguirão chegar no tecido para causar inflamação.