TEMA 4 Lesao e morte celular completo

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Sumario
Tema: Lesao e morte celular
• Introducao – consideracoes gerais e definicoes
lesao celular reversivel
morte celular (lesao celular irreversivel)
padroes comuns de morte celular - necrose e apoptose
• Causas – Hipoxia
Agentes fisicos
Agentes quimicos e drogas
Agentes infecciosos
Reaccoes imunologicas
Defeitos geneticos
Desiquilibrios nutricionais
• Principios subjacentes a lesao celular e necrose
• Sistemas intracelulares vulneraveis a lesao e morte celular
• Alteracoes bioquimicas comuns
• Patogenia – Lesao por hipoxia
Mecanismos de lesao celular irreversivel 
• Alteracoes ultraestruturais de lesao e morte celular
Lesao e morte celular
Morte celular – Resultado final da 
lesao celular. Ocorre em todos os 
tipos de celulas.
- Isquemia, infeccoes, toxinas, 
respostas imunes
-Critica durante embriogenese 
- Base da radioterapia e 
quimioterapia no tratamento do 
cancro
Perda de capacidade adaptativa
Fig 1. adaptacao, lesao e morte 
celular
• Necrose (++ necrose de coagulacao) – após isquemia e lesão química
tumefacção celular
rotura celular 
desnaturação e coagulação proteínas 
rotura de organelas
• Apoptose – morte celular programada (ex papel na embriogenese e outros processos 
fisiologicos)
condensacao e fragmentacao cromatina
Padroes mais comuns de morte celular
Causas
1. Hipoxia 
isquemia (perda de suprimento sanguineo) por trombo ou aterosclerose.
insuf cardiorespiratoria
perda capacidade do sangue de transporte O2 (anemia; intoxicacao CO)
2. Agentes fisicos - Trauma mecanico; radiacoes; frio; calor
3. Drogas e agentes quimicos - Glicose, sal, venenos (arsenico; cianeto, mercurio); 
insecticidas; narcoticos; drogas terapeuticas; alcool
4. Agentes infecciosos – bacterias, virus, fungos, parasitas, clamideas. Ricketsias
5. Reaccoes imunologicas – reaccoes anafilaticas; doencas por auto-antigenos (LED)
6. Distrubios geneticos – srd Down; anemia celulas falciformes
7. Desiquilibrios nutricionais – obesidade, malnutricao, avitaminoses, aterosclerose
Lesao celular e necrose – Principios subjacentes 
aos mecanismos
Necrose – padrao morfologico de morte celular
- Influencia tipo, duracao e severidade da lesao
Lesao reversivel
Morte celular- Influencia do tipo, estado e capacidade de adaptacao das 
celulas lesadas (coracao, cerebro; enzimas hepaticas – CCl4)
- Qualquer que seja o ponto ataque – variedade efeitos
Respiracao aerobica
Bomba Na e K
Desiquilibrio ionico e 
osmotico
- Alteracoes morfologicas aparentes so apos lesao 
de algum sistema critico celular
Enfarte miocardico -
microscopia optica apos 10-12 
horas de isquemia
Sistemas intracelulares vulneraveis a lesao e 
morte celular
1. Manutencao da integridade das membranas (homeostasia ionica e 
osmotica)
2. Respiracao aerobica (fosforilacao oxidativa e producao ATP)
3. Sintese proteica (proteinas estruturais e enzimas)
4. Integridade do conteudo genetico da celula
Alteracoes bioquimicas comuns
1. Depleccao ATP( ATP necessario sintese e degradacao – transporte de membrana, sintese 
proteica e lipidica, integridade membrana celular)
2. Stress oxidativo (diminuicao de O2 e formacao radicais livres)
lesao lipidos, proteinas e acidos nucleicos) – fig 2
3. Aumento Calcio intracelular e perda de homeostasia do calcio
activacao enzimas lesivas; aumento permeabilidade membrana – fig 3
4. Defeitos permeabilidade da membrana (1 e 2; lesao directa agts externos)
5. Lesao mitocondrial irreversivel
lesao metabolismo oxidativo ------------ morte celular
Fig 2
Fig 3. Consequencias do aumento de calcio citosolico na lesao celular
Patogenia
• Lesao por hipoxia (fig 4)
• Lesao por radicais livres
• Lesao quimica
Fig 4
Fig 4. Sequencia de eventos – patogenia – lesao e morte celular por hipoxia
Lesao celular irreversivel - mecanismos
Disfuncao mitocondrial
Perda de fosfolipidos de membrana
Alteracoes do citoesqueleto
Formacao radicais livres de oxigenio
Rotura produtos lipidicos
Perda aa intracelulares
Lesao membrana 
celular
Aumento influxo 
Ca+
• Hipoxia afecta a fosforilacao oxidativa e portanto a sintese de ATP
• Lesao da membrana celular crucial para a lesaqo celular letal (morte celular)
• Calcio importante mediador de alteracoes morfologicas e bioquimicas da morte 
celular
Fig 5 alteracoes ultraestruturais – lesao 
celular reversivel e morte celular
Sumario
Tema: Lesao e morte celular II
1. Lesao celular por radicais livres
2. Lesao celular quimica
3. Morfologia
3.1. Lesao celular reversivel – tumefaccao celular
metamorfose gorda
3.2. Morte celular – necrose – alteracoes citoplasmaticas e nucleares gerais
necrose de coagulacao
necrose de liquefacao
necrose caseosa
necrose enzimatica da gordura
4. Apoptose: definicao, eventos em que ocorre, morfologia
Lesao celular por radicais livres
• Radicais livres – especies quimicas instaveis com um unico electrao nao pareado 
• Iniciadores:
– Absorcao de energia radiante
– Metabolismo enzimatico de quimicos ou drogas exogenas
– Reaccoes reducao-oxidacao durante processos metabolicos normais
– Metais de transicao (Fe+)
– Oxido nitrico
Peroxidacao lipidica das 
membranas
Modificacao oxidativa de 
proteinas
efeitos
Lesoes do ADN
Fig 2
Fig 3.Formacao de radicais livres O2 e 
mecanismos antioxidantes
Mecanismos celulares de remocao dos radicais 
livres
• Antioxidantes (vitaminas lipossoluveis E e A; acido ascorbico; glutationa 
do citosol)
• Proteinas de transporte e armazenamento (transferrina; ferritina; 
lactoferrina -- cobre e ferro)
• Enzimas (catalase, superoxido dismutase, peroxidases)
Lesao celular quimica
Accao directa
ligacao com componentes 
moleculares criticos ou 
organelas celulares
cloreto mercurio, cianeto, 
drogas quimioterapicas
Conversao em metabolitos 
toxicos reactivos
formacao de radicais livres
peroxidacao lipidica
CCl4 CCl3
Mecanismos
Fig 4. toxicidade por CCl4 – transformacao 
gorda e necrose
Morfologia – Lesao celular reversivel
microscopio optico
1. Tumefacao celular (transformacao hidropica; degenerescencia vacuolar)
- As celulas sao incapazes de manter a homeostasia ionica e de liquidos
- 1ª manifestacao de todas as formas de lesao celular
- reversivel
- Orgao turgido, palido e aumentado de 
peso
- Vacuolos claros no citoplasma
Fig 5. alteracoes ultraestruturais – lesao 
celular reversivel
Morfologia – Lesao celular reversivel
microscopio optico
2. Metamorfose gorda
- Acumulacao de trigliceridos dentro das celulas parenquimatosas
- Figado (coracao, rins)
Fig 6. Figado gordo. A – mecanismos. B - microscopiaA
B
Morfologia – morte celular - necrose
microscopio optico
Necrose – espectro de alteracoes morfologicas que seguem celula morta num 
tecido vivo, resultantes da accao degradativa progressiva de enzimas numa 
celula com lesao letal
Digestao enzimatica da celula Desnaturacao das proteinas
Autolise (enzimas lisosomais 
da propria celula morta)
Heterolise (enzimas lisosomais de 
outras celulas –leucocitos)
^Nem todas as celulas mortas sao necroticas. Todas as celulas necroticas sao mortas.^
Morfologia – morte celular - necrose
microscopio optico
Aumento eosinofilia citoplasmatica – RNA citoplasmatico; aumento afinidade eosina 
pelas proteinas citoplasmaticas desnaturadas
Alteracoes nucleares 
- quebra inespecifica ADN
cariolise
picnose
cariorrexe
Fig 7. morte celular – alteracoes ultraestruturais
Padroes morfologicos de necrose
1. Necrose de coagulacao 
• desnaturacao proteica dominante
• padrao da isquemia (excepto cerebro)• ex mais comum: enfarte agudo miocardio
• perda do nucleo 
• preservacao dos contornos celulares
Fig 8. necrose de coagulacao. Miocardio. 
microscopia
Fig 10. cerebro – enfarte isquemico - necrose de liquefacao- macro e microscopia. 
Fig 9. Rim - enfarte isquemico – necrose de coagulacao- macro e microscopia
Padroes morfologicos de necrose
2. Necrose de liquefacao
• Domina a digestao enzimatica; excepcao 
• Padrao infeccoes bacterianas focais ou ocasionalmente fungicas
inflamacao (leucocitos); pus
padrao do enfarte cerebral 
• Digestao completa da celula – fragmentacao, restos celulares e leucocitos
Fig 11. necrose de 
liquefacao. 
A – pulmao (macro); 
B – figado (micro)A B
Padroes morfologicos de necrose
3. Necrose caseosa
• Forma distinta de necrose de coagulacao
• Mais frequente em focos de infeccao tuberculosa
• Caseo – aspecto de queijo
• Centro de granulomas
• Arquitectura do tecido esta obliterada
Fig 12. Necrose caseosa (tuberculose) – pulmao. A – micro; B - macro
A B
Padroes morfologicos de necrose
4. Necrose enzimatica da gordura
• Areas focais de destruicao da gordura
• Libertacao de lipases pancreaticas activadas no parenquima 
pancreatico e cavidade peritoneal
• Pancreatite aguda
• Liquefacao das membranas dos adipocitos. Saboes de calcio
• Aspecto macroscopico caracteristico
Fig 13. 
Necrose da 
gordura.
Pancreas. 
A-macro; 
B - microA B
Necrose gangrenosa – perda suprimento sanguineo (necrose 
coagulacao) + sobreinfeccao bacteriana + inflamacao – liquefaccao. 
Ex gangrena MI
Necrose traumatica da gordura – falsa necrose. Ex mama apos 
trauma
Fig 14. Necrose gangrenosa. MI – A – macro; B - micro
A B
Apoptose
Morte programada das celulas – suicidio celular
• Destruicao programada de celulas durante embriogenese
• Involucao hormono-dependente do adulto
• Populacoes celulas com alto turnover
• Morte celular em tumores
• Morte PMN inflamacao aguda
• Morte celulas linfoides
• Atrofia
• Lesao celular (virus; outros estimulos)
Apoptose - morfologia
•Retraccao celular
•Condensacao cromatinica
•Formacao de vesiculas citoplasmaticas e 
corpos apoptoticos
•Fagocitose das celulas ou corpos apoptoticos
Nao elicita resposta inflamatoria
Fig 15. Alteracoes celulares na apoptose
Fig 16. figado. Apoptose na Hepatite viral. Micro.