DIARREIA AGUDA EM CRIANÇAS

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26/08/2025, 16:03 Atualizado Reimpressão oficial do UpToDate www.uptodate.com © 2025 UpToDate, Inc. e/ou suas afiliadas. Todos os direitos reservados. Patogênese da diarreia aguda em crianças AUTORES: Jay R Thiagarajah, MD, PhD, Martin G Martin, MD, MPP EDITOR DE SEÇÃO: Reino Unido Li, MD EDITOR ADJUNTO: Alison G Hoppin, MD Todos os tópicos são atualizados conforme novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão por pares é concluído. Revisão de literatura atualizada até: julho de 2025. Este tópico foi atualizado pela última vez em: 05 de março de 2025. INTRODUÇÃO As doenças diarreicas têm sido um grande problema de saúde ao longo da história da humanidade. Antes do advento da medicina moderna, a diarreia grave era frequentemente fatal e os surtos da doença se espalhavam rapidamente, afetando grandes populações. Hoje, apesar do sucesso de intervenções como a terapia de reidratação oral e intravenosa, as doenças diarreicas continuam sendo uma causa substancial de mortalidade e morbidade em todo mundo, particularmente em crianças e idosos. Em todo mundo, mais de 400.000 crianças menores de 5 anos morreram de doenças diarreicas em 2021 As causas subjacentes da diarreia em crianças são numerosas e variam de acordo com idade e a localização geográfica, entre outros fatores. Independentemente da etiologia, a avaliação e manejo de um bebê ou criança com diarreia exigem a compreensão da fisiologia do transporte de fluidos e eletrólitos no trato gastrointestinal. Este tópico aborda a fisiopatologia da absorção e secreção de fluidos na diarreia e uma classificação da diarreia relevante para avaliações diagnósticas. Revisões detalhadas da abordagem diagnóstica e do tratamento da diarreia em crianças podem ser encontradas nos seguintes tópicos: (Consulte "Abordagem diagnóstica para diarreia em crianças em ambientes com recursos abundantes" .) (Consulte "Abordagem à criança com diarreia aguda em ambientes com recursos limitados" .) (Consulte "Diarreia persistente em crianças em ambientes com recursos limitados" .) 1/1926/08/2025, 16:03 Atualizado (Consulte "Visão geral das causas de diarreia crônica em crianças em ambientes com recursos abundantes" .) DEFINIÇÕES Diarreia A diarreia pode ser definida usando uma ou ambas as seguintes medidas: Frequência ou consistência das fezes Para uso prático no ambiente clínico, a diarreia é normalmente definida pela frequência e consistência das fezes. Uma definição comum é a passagem de três ou mais fezes soltas ou líquidas por dia, ou passagem mais frequente do que o normal para indivíduo [ 3]. A tabela de fezes de Bristol pode ser usada para codificar a consistência das fezes As fezes diarreicas normalmente correspondem aos tipos 6 e 7 na tabela de fezes de Bristol [6] (ou suas versões ligeiramente modificadas para crianças [7] ou bebês [ 8 ]). Peso ou volume das fezes Em ambientes hospitalares onde volume das fezes pode ser medido, a diarreia é definida como volume de fezes superior a 20 gramas/kg/dia em bebês e crianças pequenas (26/08/2025, 16:03 Atualizado equilibrar isso, intestino delgado absorve 6,5 L de líquido e cólon absorve adicionalmente 1,3 L de líquido, contra gradientes osmóticos significativos. O intestino delgado realiza a maior parte da absorção de fluidos (83%) no trato gastrointestinal. Portanto, doenças que afetam intestino delgado frequentemente resultam em diarreia clinicamente significativa. Embora cólon absorva um volume de fluido muito menor do que intestino delgado, ele é crucial para a formação das fezes formadas. conteúdo intestinal entra no cólon com um teor de água de aproximadamente 90% e sai do cólon como fezes, com um teor de água de 65 a 75%. Portanto, alterações significativas na função colônica por si só também podem levar à diarreia clínica. Mecanismos moleculares movimento do fluido entre lúmen intestinal e sangue é impulsionado pelo transporte ativo de íons (principalmente Na CI 3 e e nutrientes (principalmente glicose). A absorção ou secreção de fluidos envolve a atividade coordenada de transportadores de membrana localizados nas membranas epiteliais apicais (voltadas para lúmen) e basolaterais (voltadas para a circulação). epitélio intestinal é estruturalmente configurado em projeções longas, semelhantes a dedos (em cortes patológicos tridimensionais) ou em forma de folha (em duas dimensões; vilosidades) e estruturas semelhantes a tubos glandulares (criptas). As células-tronco na base da cripta fornecem vários tipos diferenciados de células epiteliais, incluindo os enterócitos mais numerosos que ascendem e povoam a estrutura das vilosidades. No intestino delgado, cada vilo é sustentado por até 10 criptas distintas. No cólon, as criptas são consideravelmente mais longas do que no intestino delgado e produzem epitélio que cobre uma superfície luminal plana desprovida de vilosidades. Funcionalmente, tanto a absorção quanto a secreção de íons e fluidos ocorrem em enterócitos localizados nas vilosidades e criptas, embora, no intestino delgado, os processos secretores predominem nas criptas e os processos absortivos nas vilosidades ( figura 2). A absorção de fluido intestinal é conduzida pelo transporte ativo de Na + através do epitélio, com absorção paralela de ou 3 figura 2), painéis A e C). A força motriz eletroquímica para esse processo é fornecida pela Na + /K + -ATPase basolateral que exporta Na + intracelular No intestino delgado, a absorção de fluido é facilitada pelo trocador Na + /H + 3( NHE3 [SLC9A3]), cotransportador Na + /glicose ( SGLT1 [SLC5A1]) e trocadores /HCO DRA [SLC26A3] e PAT1 [SLC36A1]). A absorção de fluido eletroneutra é realizada pela atividade coordenada de NHE3 com trocadores /HCO 3 (PAT1 para absorção de 3 no jejuno e DRA para absorção de CI no íleo e cólon). Transportadores específicos de substrato, como SGLT1, facilitam cotransporte de Na + através da membrana apical juntamente com D-glicose (ou D-galactose), com transportador eletroneutro de glicose GLUT2 (SLC2A2) facilitando a saída de glicose através da membrana basolateral. No cólon, além do transporte eletroneutro de Na + pela troca Na + /H + (cólon proximal), a absorção é facilitada pelo canal epitelial de Na ( eNaC [SCNN1]) e transportadores de ácidos graxos de cadeia curta (transportador de monocarboxilato acoplado a sódio, ou SMCT [SLC5A8]) 3/1926/08/2025, 16:03 Atualizado A secreção do fluido intestinal é conduzida pela secreção transepitelial de através dos canais e transportadores basolaterais e apicais de figura 2), painéis e D). é transportado para dentro da célula na membrana basolateral por um simportador Na /CI- NKCC1 [ SLC12A2]), que é conduzido pelo gradiente de concentração de Na produzido pela Na + /K + -ATPase. Os canais de ( KCNQ1 KCNE3 e KCNN4) fornecem força motriz eletroquímica para a saída apical de através dos canais de que são principalmente regulador de condutância transmembrana da fibrose cística ativado por nucleotídeo cíclico ( CFTR e os canais de ativados por Ca2 + Acredita-se que os nervos entéricos e os receptores da superfície celular, como receptor de detecção de cálcio ( CaSR ), modulam as vias de sinalização intracelular e, portanto, a absorção e secreção de eletrólitos [ 13-15]. Fisiopatologia do transporte de fluidos na doença diarreica Visão geral movimento da água no intestino ocorre por osmose através da barreira semipermeável formada pelas células epiteliais de revestimento, semelhante a outras superfícies de transporte de fluidos no corpo. A diarreia ocorre quando quantidades excessivas de fluido permanecem dentro do lúmen do intestino ( figura 3). Isso pode ocorrer devido ao aumento da secreção no lúmen intestinal, à redução da absorção de água do lúmen para corpo ou a ambos os processos ocorrendo simultaneamente. Em ambos os casos, há um aumento da concentração de partículas osmoticamente ativas (nutrientes e/ou eletrólitos) dentro do lúmen do intestino, resultando em um aumento líquido no conteúdo de água do conteúdo intestinal. aumento da concentração de partículas osmoticamente ativas dentro do lúmen ocorre por meio de três mecanismos primários: Perda de absorção de nutrientes ou presença de solutos não absorvíveis no lúmen intestinal (( figura 3), painel B). Exemplos incluem a perda de absorção de nutrientes observada na doença celíaca ou em processos inflamatórios, e diarreia causada por laxantes como polietilenoglicol 3350 (PEG 3350). Esse mecanismo está por trás da diarreia induzida pela dieta (anteriormente classificada como osmótica), que melhora com o jejum. (Veja 'Induzida pela dieta (osmótica)' abaixo.) Aumento da secreção ou redução da absorção de eletrólitos (Na 3 ) através do epitélio (( figura 3), painel C). Exemplos incluem diarreia secundária à infecção por Vibrio cholerae que causa secreção excessiva de cloreto e perda da absorção eletroneutra de sódio. Esse mecanismo está por trás da diarreia relacionada ao transporte de eletrólitos (anteriormente classificada como secretora), que não melhora com jejum. (Consulte 'Mecanismos de transporte alterado de fluidos em doenças diarreicas' abaixo e 'Relacionado ao transporte de eletrólitos (secretor)' abaixo.) Trânsito intestinal rápido resultando em tempo reduzido para absorção de fluidos ( figura 3), painel D). Exemplos incluem uma variedade de condições que causam 4/1926/08/2025, 16:03 Atualizado hipermotilidade intestinal, incluindo a diarreia funcional observada em bebês e crianças pequenas (às vezes chamada de "diarreia da criança"). (Consulte "Relacionado à motilidade" abaixo e "Visão geral das causas da diarreia crônica em crianças em ambientes com abundância de recursos", seção "Diariemia funcional em crianças pequenas" .) Muitas das etiologias subjacentes à diarreia em crianças causam diarreia por meio de uma combinação desses mecanismos primários. Por exemplo, na doença inflamatória intestinal, inflamação causa perda da área e da capacidade de absorção, causando perda do transporte de nutrientes, além de aumentar a secreção ativa de CI e a motilidade intestinal. Mecanismos de transporte alterado de fluidos em doenças diarreicas Alterações no transporte de fluidos entre lúmen intestinal e corpo são a base de muitas das causas de doenças diarreicas. Várias condições diarreicas comuns são caracterizadas pela perda do transporte de eletrólitos induzido por nutrientes. Por exemplo, pacientes com deficiência de lactase são incapazes de hidrolisar a lactose em glicose e galactose. Isso leva à perda da absorção de fluidos induzida pelo cotransportador Na /glicose (SGLT1) e ao aumento da osmolalidade no lúmen intestinal. A deficiência de lactase pode ser adquirida (por exemplo, devido a lesão da mucosa por lesão entérica por infecção ou doença celíaca), congênita (mutação com perda de função no gene da lactase) ou deficiência adquirida de causa genética e dependente da idade (hipolactasia). (Consulte "Intolerância à lactose e má absorção: manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento", seção sobre 'Má absorção primária de lactose'.) Certos patógenos enterotoxigênicos causam diarreia ao estimular a secreção de fluidos. Como exemplos, Vibrio cholerae e Escherichia coli enterotoxigênica liberam enterotoxinas bacterianas (toxina da cólera, enterotoxina termoestável), que alteram os níveis intracelulares de moléculas de segundos mensageiros, como AMPc, GMPc e Ca 2+ ( figura 4) [16]. Estes sinalizam para os principais canais que impulsionam a absorção e secreção de fluidos. A toxina da cólera induz elevações no AMPc, levando à ativação do canal de cloreto CFTR e à inibição do trocador de Na + NHE3, resultando em diarreia secretora maciça. As bactérias também podem aumentar vários agonistas humorais, neurotransmissores ou receptores de neuropeptídeos, como 5-hidroxitriptamina, peptídeos intestinais vasoativos e receptor de galanina tipo 1, também ativando a secreção de e inibindo a absorção de Na + Da mesma forma, a diarreia causada por vírus é parcialmente devida à ação de enterotoxinas virais, como a NSP4 do rotavírus, resultando na elevação de Ca 2+ intracelular inibição da absorção de Na + e aumento da secreção de CI ( figura 4) [ 17 ]. (Consulte "Manifestações clínicas e diagnóstico da infecção por rotavírus", seção sobre 'Patogênese e .) 5/1926/08/2025, 16:03 Atualizado Outras bactérias causam diarreia por meio de um mecanismo inflamatório. Bactérias invasoras, como Salmonella e Shigella, causam uma resposta inflamatória tecidual envolvendo recrutamento de células imunes e a liberação de citocinas, resultando na sinalização intracelular de Ca2 + Bactérias enteropatogênicas e invasoras também resultam em alterações na expressão de proteínas do canal, com consequente comprometimento da absorção de Na + e (Consulte Escherichia coli patogênica associada à diarreia", seção "E. coli enterotoxigênica" e Infecção por Shigella Epidemiologia, manifestações clínicas e diagnóstico" e "Cólera: Tratamento e prevenção", seção "Introdução" .) Papel do cólon Como a maior parte da absorção diária de fluidos é realizada no intestino delgado, qualquer doença que afete significativamente intestino delgado (por exemplo, doença celíaca, síndrome do intestino curto, infecções entéricas) pode resultar em diarreia clinicamente significativa. No entanto, a absorção de fluidos no cólon pode frequentemente compensar a perda moderada da função absortiva do intestino delgado. Embora cólon absorva um volume de fluido muito menor do que intestino delgado, ele é crítico para a geração de fezes formadas (desidratadas) [ Portanto, qualquer condição que altere transporte de fluido colônico ou aumente a motilidade colônica tende a resultar em fezes anormalmente aquosas e, portanto, diarreia. microbioma colônico também desempenha um papel importante na condução da absorção de fluidos no cólon. As bactérias colônicas participam da fermentação de carboidratos da dieta não absorvidos pelo intestino delgado para produzir ácidos graxos de cadeia curta, como acetato, propionato e butirato. Estes são rapidamente absorvidos no cólon, aumentando a absorção de Na água e a secreção de A interrupção da produção de ácidos graxos de cadeia curta pode, portanto, desempenhar um papel na diarreia associada a antibióticos. Por outro lado, a estabilização do microbioma colônico por meio da administração de probióticos pode reduzir a diarreia associada ao uso de antibióticos. Alterações nas bactérias comensais no cólon após a administração de antibióticos permitem que patógenos oportunistas, como Clostridioides difficile desloquem a flora normal e podem resultar em inflamação e diarreia mediadas por toxinas. (Consulte "Abordagem diagnóstica para diarreia em crianças em ambientes com abundância de recursos", seção sobre "Diarreia associada a antibióticos" .) A presença de ácidos biliares excessivos no cólon, como ocorre na ressecção ou doença ileal (p. ex., doença de Crohn), leva à ativação da secreção colônica de resultando em diarreia biliar (ver "Complicações crônicas da síndrome do intestino curto em crianças", seção "Diarreia crônica"). Acredita-se que um estado de enriquecimento em ácido biliar ocorra em um subconjunto de pacientes com síndrome do intestino irritável com predominância de diarreia, induzindo secreção de fluidos e reduzindo tempo de trânsito pelo cólon, resultando em desidratação fecal incompleta e diarreia. (Ver "Tratamento da síndrome do 6/1926/08/2025, 16:03 Atualizado intestino irritável em adultos", seção "Sequestrantes de ácidos biliares como terapia de segunda linha"). CLASSIFICAÇÃO DA DIARREIA Terminologia Classificações anteriores dividiam a diarreia em categorias osmótica, secretora, inflamatória e relacionada à motilidade, mas esses termos podem ser enganosos pelos seguintes motivos: Diarreia osmótica termo "diarreia osmótica" é tradicionalmente usado para se referir à diarreia resultante de solutos ou nutrientes não absorvidos ( figura 3), mas esse uso é enganoso, visto que toda diarreia envolve forças osmóticas. Preferimos usar o termo mais preciso "diarreia induzida pela dieta" (ou "diarreia induzida pelo substrato"). Diarreia secretora O termo "diarreia secretora" também é problemático porque possui definições diferentes, frequentemente usadas de forma intercambiável. Alguns autores usam o termo para se referir à diarreia causada pela secreção ativa de íons no intestino; essa definição é problemática porque não inclui diarreia aquosa causada por defeitos na absorção intestinal de sódio (por exemplo, devido a algumas causas de diarreia congênita por sódio e em infecções virais). Outros usam termo para descrever diarreia com baixa osmose fecal (consulte "Abordagem ao adulto com diarreia crônica em ambientes com abundância de recursos", seção "Caracterizando tipo de diarreia" ). Essa definição também é problemática porque uma baixa osmose fecal geralmente resulta de uma combinação de secreção de fluidos induzida por ânions e perda da absorção de fluidos induzida por Na Referir-se a esse tipo de diarreia apenas como "secretora" é, portanto, um tanto enganoso. Devido essas questões de definição, preferimos usar termo mais preciso "diarreia relacionada ao transporte de eletrólitos" em vez de "diarreia secretora". Diarreia mista Por fim, diarreias que obviamente não são "secretoras" nem "osmóticas", ou que apresentam uma lacuna osmótica fecal intermediária, são denominadas "mistas". Embora valores intermediários para a lacuna osmótica fecal ocorram com frequência, eles frequentemente refletem a ingestão alimentar no momento do teste. Do ponto de vista diagnóstico, essa categoria raramente é útil. Apesar das ressalvas acima, os termos diarreia "osmótica" e "secretora" são amplamente utilizados clínica e historicamente e, para os propósitos desta revisão de tópico, nos referiremos aos termos existentes e à nossa terminologia mais recente. Induzida por dieta (osmótica) A diarreia induzida por dieta ocorre quando substâncias osmoticamente ativas estão presentes no lúmen intestinal, resultando em retenção de água. Isso pode ocorrer devido à perda de absorção de um soluto alimentar, como a lactose, ou à administração de um soluto não absorvível, como polietilenoglicol 3350 (PEG 3350). Como 7/1926/08/2025, 16:03 Atualizado essa forma de diarreia é causada por nutrientes ingeridos osmoticamente ativos (p. ex., carboidratos) ou substâncias exógenas ex., laxante osmótico), a diarreia diminuirá durante jejum. Portanto, um teste de jejum (> 12 horas) é um teste diagnóstico útil. Isso é idealmente feito em um hospital para monitorar cuidadosamente a produção de fezes e estado de hidratação, mas também pode ser inferido a partir do histórico se a diarreia diminui durante o jejum deliberado ou inadvertido. A intolerância primária à lactose ou a ingestão de PEG 3350 são exemplos de diarreias com mecanismo puramente osmótico. Um mecanismo induzido pela dieta também pode contribuir para a diarreia por diversas outras causas. Por exemplo, infecções entéricas e condições inflamatórias, como Salmonella e doença inflamatória intestinal, podem causar danos às células epiteliais intestinais e perda da área de superfície absortiva, levando à absorção prejudicada de nutrientes e diarreia induzida pela dieta. (Consulte "Relacionado à inflamação" abaixo e "Abordagem da diarreia crônica em crianças >6 meses em ambientes com abundância de recursos", seção "Sinais de alerta" ). Relacionada ao transporte de eletrólitos (secretora) Este tipo de diarreia ocorre como resultado de alterações nos mecanismos de transporte de íons nas células epiteliais. A característica clínica distintiva é que esse tipo de diarreia persiste ininterruptamente durante o jejum, pois é independente da ingestão de nutrientes osmoticamente ativos. Vários tipos de doenças diarreicas se enquadram nessa categoria: Bactérias enterotoxigênicas - exemplo clássico de diarreia relacionada ao transporte de eletrólitos (embora raramente encontrada em ambientes com abundância de recursos) é a infecção pelo patógeno V. cholerae, na qual a enterotoxina, toxina da cólera, causa secreção fluida maciça (litros) de e água. Outros exemplos de enterotoxinas bacterianas incluem as enterotoxinas produzidas por Clostridia perfringens e C. difficile, e a enterotoxina termoestável de coli (Consulte "Causas de diarreia infecciosa aguda e outras doenças transmitidas por alimentos em ambientes com abundância de recursos", seção sobre 'Clostridium perfringens' e Infecção por Clostridioides difficile em adultos: epidemiologia, microbiologia e fisiopatologia", seção sobre 'Fisiopatologia' e Escherichia coli patogênica associada à diarreia", seção sobre 'E. coli enterotoxigênica' e "Cólera: tratamento e prevenção", seção sobre 'Introdução' .) Vírus enterotoxigênicos Enterotoxinas virais também podem causar diarreia secretora. Por exemplo, o rotavírus produz uma enterotoxina viral, a glicoproteína não estrutural (NSP4). A NSP4 causa secreção transepitelial de dependente de Ca₂ das células da cripta, resultando em diarreia secretora. (Consulte "Manifestações clínicas e diagnóstico da infecção por rotavírus" e "Gastroenterite viral aguda em crianças em países com recursos abundantes: Características clínicas e diagnóstico", seção "Patogênese" .) Outras diarreias secretoras As causas não infecciosas de diarreia secretora incluem: 8/1926/08/2025, 16:03 Atualizado Diarreias mediadas por peptídeos gastrointestinais (como peptídeo intestinal vasoativo e gastrina) (consulte "Apresentação clínica, diagnóstico e tratamento do VIPoma" e "Síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma): manifestações clínicas e diagnóstico") Certas substâncias fisiológicas, como ácidos biliares, e certos medicamentos ( linaclotida ) (consulte "Abordagem ao adulto com diarreia crônica em ambientes com recursos abundantes", seção "Diarreia pós-colecistectomia" e "Complicações crônicas da síndrome do intestino curto em crianças", seção "Diarreia crônica") Defeitos congênitos (por exemplo, diarreia congênita por cloreto) (consulte "Abordagem da diarreia crônica em neonatos e crianças pequenas (26/08/2025, 16:03 Atualizado recursos abundantes", seção "Causas" e "Abordagem para a criança com diarreia aguda em ambientes com recursos limitados", seção "Causas infecciosas" ). A inflamação intestinal também pode ser causada por doenças crônicas, como doença inflamatória intestinal e doença celíaca. (Consulte "Apresentação clínica e diagnóstico da doença inflamatória intestinal em crianças" e "Epidemiologia, patogênese e manifestações clínicas da doença celíaca em crianças" .) RELEVÂNCIA PARA TRATAMENTO MEDICAMENTOSO Diversas intervenções estão disponíveis para tratar a diarreia, alterando os processos fisiopatológicos subjacentes. Entre elas, estão soluções de reidratação oral (SRO) e diversas classes de medicamentos; outros medicamentos candidatos estão em desenvolvimento. Cada um desses tratamentos tem como alvo uma causa fisiopatológica diferente da diarreia, conforme descrito abaixo: Solução de reidratação oral A SRO é uma solução ingerida por via oral que estimula a absorção intestinal de Na + pelo cotransportador 1 de Na + /glicose (SGLT1 [SLC5A1]) e transportadores de aminoácidos acoplados a Na + A SRO recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) é hipo-osmolar (245 mOsm/L), com relações glicose/Na + otimizadas para aumentar a absorção de água. A SRO é um tratamento altamente eficaz que se baseia na preservação do transporte de SGLT1 em diarreias (secretoras) relacionadas ao transporte de eletrólitos, como as causadas por enterotoxinas bacterianas. Bebidas comercializadas para hidratação durante exercícios (bebidas "esportivas") apresentam concentrações muito maiores de glicose e osmolaridade mais alta, o que reduz a absorção de fluidos; estas são menos eficazes para a reidratação oral. Soluções alternativas de SRO, incluindo amido de arroz ou aminoácidos, também demonstraram ser eficazes na manutenção da hidratação durante a diarreia (Consulte "Terapia de reidratação oral" .) Agentes antimotilidade Fármacos que inibem a motilidade intestinal têm sido amplamente utilizados no tratamento da diarreia. suposto mecanismo de ação dos fármacos antimotilidade é aumento da absorção de Na + e de fluidos como resultado do trânsito intestinal lento. Loperamida e difenoxilato (combinados com atropina em preparações comerciais) são agonistas dos receptores mu-opioides amplamente utilizados para diarreia leve e inespecífica. Não são recomendados em diarreias bacterianas, principalmente devido ao risco de íleo paralítico, e difenoxilato também apresenta efeitos opioides centrais substanciais. Agentes anti-secretores A inibição da secreção de fluido intestinal é outro mecanismo pelo qual alguns agentes reduzem a diarreia. Historicamente, subsalicilato de bismuto demonstrou ter eficácia antidiarreica, embora agora seja raramente usado. O racecadotril, um inibidor da encefalinase, ou seu metabólito ativo tiorfano, é usado na Europa e América do Sul 10/1926/08/2025, 16:03 Atualizado como um a agente antidiarreico, com relatos variados de eficácia; não é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. Ele atua por meio da inibição da degradação de encefalinas endógenas que exercem efeitos anti-secretores por meio da ativação estimulada pela encefalina de receptores mu-opioides epiteliais [ 20 ]. Um agente anti-secretor de produto natural, crofelemer foi aprovado para uso em diarreia relacionada ao HIV com base em um ensaio clínico que mostra eficácia na melhora da diarreia crônica em pacientes com HIV 21 ]. crofelemer é um oligômero heterogêneo de proantocianidina extraído do látex da casca da árvore sul-americana Croton lechleri crofelemer atua inibindo os canais de na membrana apical. (Ver "Avaliação do paciente com HIV e diarreia", seção "Terapia ). Medicamentos experimentais Vários medicamentos experimentais ou aprovados mais recentemente têm como alvo várias das vias fisiopatológicas descritas acima: ácido obeticólico análogo do ácido biliar, demonstrou eficácia na diarreia causada por ácido biliar (ver 'Transporte de eletrólitos (secretor)' acima e "Visão geral do tratamento da colangite biliar primária", seção 'Terapia subsequente') agonista do receptor opioide eluxadolina é aprovado para a síndrome do intestino irritável com predominância de diarreia (consulte 'Relacionado à motilidade' acima e "Tratamento da síndrome do intestino irritável em adultos", seção sobre 'Eluxadolina') Os medicamentos que têm como alvo direto os canais iônicos, como os inibidores absorvíveis do canal de cloreto CFTR (BPO-27), estão em desenvolvimento clínico [ 14 RESUMO Definições Para uso prático em um ambiente clínico, diarreia é definida como a evacuação de três ou mais fezes soltas ou líquidas por dia, ou evacuação mais frequente do que normal para indivíduo. (Veja "Definições" acima.) Fisiopatologia do transporte de fluidos movimento normal do fluido entre o lúmen intestinal e sangue é impulsionado pelo transporte ativo de íons (principalmente Na + e e nutrientes (principalmente glicose) ( figura 2). A absorção de fluidos é impulsionada pelo transporte ativo de Na + através do epitélio com absorção paralela de ou A secreção de fluidos é impulsionada pela secreção transepitelial de através dos canais e transportadores basolaterais e apicais de (Ver "Mecanismos moleculares" acima.) A diarreia ocorre quando há excesso de líquido no lúmen intestinal. Isso ocorre devido à perda de absorção de nutrientes ou à presença de solutos não absorvíveis no lúmen intestinal, aumento da secreção ou redução da absorção de eletrólitos, trânsito intestinal 11/1926/08/2025, 16:03 Atualizado rápido ou uma combinação desses fatores ( figura 3). (Consulte 'Fisiopatologia do transporte de fluidos na doença diarreica' acima.) Tipos de diarreia As causas da diarreia podem ser categorizadas da seguinte forma, embora vários mecanismos frequentemente estejam envolvidos: Induzida pela dieta (osmótica) - Este tipo de diarreia ocorre quando há perda de absorção de um soluto alimentar normalmente absorvido, como a lactose, ou ingestão de um soluto não absorvível, como polietilenoglicol 3350 (PEG 3350), resultando em retenção de água no lúmen intestinal. (Veja 'Induzida pela dieta (osmótica)' acima.) Relacionada ao transporte de eletrólitos (secretora) Este tipo de diarreia ocorre como resultado de alterações nos mecanismos de transporte de íons nas células epiteliais. Pode ser causada por um processo infeccioso (p. ex., cólera, rotavírus e algumas formas de Escherichia coli ), secreção de peptídeos gastrointestinais (p. ex., peptídeo intestinal vasoativo e gastrina) ou pelo efeito estimulante de ácidos biliares e laxantes. Alguns distúrbios hereditários raros do transporte intestinal, como a diarreia congênita por cloreto, também podem causar diarreia secretora. (Consulte "Relacionada ao transporte de eletrólitos (secretora)" acima.) Relacionados à motilidade Distúrbios associados à redução da motilidade intestinal podem causar diarreia indiretamente, causando estase intestinal e supercrescimento bacteriano, o que leva à má absorção de ácidos biliares. Distúrbios com aumento da motilidade intestinal podem causar diarreia, reduzindo tempo de trânsito intestinal e a absorção. Exemplos de aumento da motilidade incluem diarreia funcional em crianças pequenas (às vezes chamada de "diarreia da criança") e alguns casos de síndrome do intestino irritável com predominância de diarreia. (Veja "Relacionado à motilidade" acima.) Relacionado à inflamação Processos inflamatórios podem causar a destruição de células epiteliais e/ou perda ou disfunção de transportadores de eletrólitos, levando à diarreia por mecanismos osmóticos e secretores, bem como à exsudação de muco, proteínas e sangue para lúmen intestinal. Isso pode ser causado por processos infecciosos (p. ex., Shigella ), doença inflamatória intestinal ou processos imunomediados (p. ex., doença celíaca). (Veja "Relacionado à inflamação" acima.) Relevância para tratamento - A intervenção terapêutica adequada depende do tipo de diarreia. As intervenções disponíveis incluem soluções de reidratação oral (SRO) e uma variedade de medicamentos. (Veja "Relevância para tratamento medicamentoso" acima.) RECONHECIMENTO 12/1926/08/2025, 16:03 Atualizado A equipe editorial do UpToDate agradece ao Dr. Mark A Gilger, que contribuiu para versões anteriores desta revisão de tópico. O uso do UpToDate está sujeito aos Termos de Uso Tópico 5860 Versão 21.0 13/1926/08/2025, 16:03 Atualizado GRÁFICOS Movimento de fluidos no trato gastrointestinal humano +2L Ingested fluid Salivary and food glands Stomach Liver L Gall bladder Pancreas Small intestine L Colon Blue: Fluid entering GI tract Red: Fluid removed from GI tract Stool Diagrama esquemático do trato gastrointestinal mostrando volumes diários (em litros) de secreção e absorção de fluidos. GI: gastrointestinal. Modificado de: Thiagarajah JR, Verkman AS. Transporte de água no trato gastrointestinal. Em: Fisiologia do trato gastrointestinal, ed., Johnson LR (Ed.), Elsevier Inc., Nova York 2012. p. 1757. Gráfico 113253 Versão 1.0 14/1926/08/2025, 16:03 Atualizado Mecanismos de transporte intestinal Small intestine A Na+ H2O Na+ SGLT1 DRA NHE3 Intestinal lumen H2O glucose Na+ Na+ CFTR CaCC Epithelium H+ Na+ 2K+ K+ 2K+ Villus H2O 3Na+ Na+/K+ 3Na+ Na+ ATPase H2O Na+/K+ NKCC K+ ATPase channels Na+ Absorption Crypt Secretion Colon D Na+ cl- H2O Na+ SMCT DRA NHE3 eNaC Intestinal lumen H2O scfa Na+ Na+ Na+ CFTR CaCC Epithelium H+ Na+ Na+K+ 2K+ K+ 2K+ H2O 3Na+ 3Na+ Na+ ATPase H2O NKCC K+ ATPase channels Na+ Absorption Crypt Secretion Intestino delgado: (A) Absorção de fluidos principalmente em células epiteliais vilosas mostrando transporte transepitelial ativo de sódio via transportadores de membrana apical (SGLT1, NHE3 e DRA) e a ATPase Na + basolateral com fluxo passivo correspondente de cloreto e água. 15/1926/08/2025, 16:03 Atualizado (B) Secreção de fluido principalmente em células epiteliais da cripta mostrando transporte ativo de cloreto do lado basolateral através dos canais NKCC e de cloreto apical (CFTR, CaCC) com fluxo passivo correspondente de sódio e água. Cólon: (C) Absorção de fluidos em células epiteliais de superfície e de cripta mostrando transporte transepitelial ativo de sódio por meio de transportadores e canais de membrana apical (eNaC, NHE3 e o transportador de ácidos graxos de cadeia curta [SMCT]). (D) Secreção de fluido principalmente em células epiteliais da cripta mostrando transporte ativo de cloreto do lado basolateral através dos canais NKCC e de cloreto apical (CFTR, CaCC) com fluxo passivo correspondente de sódio e água. SGLT1: cotransportador sódio-glicose 1 (SLC5A1); DRA: regulado negativamente no trocador de cloreto/bicarbonato de adenoma (SLC26A3); NHE3: trocador sódio-hidrogênio 3; CFTR: regulador transmembrana da fibrose cística; CaCC: canais de cloreto ativados por cálcio; NKCC: simportador Na + /K + /CI 1 (SLC12A2); SMCT: transportador de monocarboxilato acoplado a sódio (SLC5A8); eNaC: canal de sódio epitelial; SCFA: ácidos graxos de cadeia curta. Gráfico 113255 Versão 4.0 16/1926/08/2025, 16:03 Atualizado Visão geral dos mecanismos que causam diarreia A Normal Loss of nutrient absorption, or presence of nonabsorbable solutes Nutrient Na+ Na+ PEG 3350 Nutrient H2O Nutrient H2O A Dehydrated stool H2O Increased secretion or D Rapid intestinal transit reduced absorption of electrolytes Nutrient Na+ Na+ H2O Nutrient H2O Nutrient Diarrhea H2O H2O (A) Normal Durante a função normal, a absorção de Na + e nutrientes impulsiona a absorção de fluidos, com uma pequena quantidade basal de secreção de fluidos induzida por eletrólitos (CI ), permitindo a reabsorção eficiente de fluidos, levando à perda mínima de fluidos pelas fezes. (B) Perda de absorção de nutrientes ou presença de solutos não absorvíveis (diarreia induzida por dieta ou "osmótica") Perda de absorção de nutrientes devido a danos ou perda do transportador necessário, ou a presença de osmoles não absorvíveis no lúmen (por exemplo, PEG 3350), impede a absorção de fluidos e promove a secreção de fluidos no lúmen intestinal, levando à diarreia. (C) Aumento da secreção ou redução da absorção de eletrólitos (diarreia relacionada ao transporte de eletrólitos ou "secretora") Secreção excessiva de fluidos induzida por ânions e absorção reduzida de fluidos induzida por eletrólitos, como ocorre em certas infecções, como cólera, leva ao acúmulo de fluidos no lúmen intestinal e diarreia. (D) Trânsito intestinal rápido (diarreia relacionada à motilidade) aumento da motilidade intestinal resulta em tempo reduzido para absorção de eletrólitos e nutrientes, levando ao excesso de substratos não absorvidos no intestino e à redução da absorção de líquidos, causando diarreia. PEG 3350: polietilenoglicol 3350. Gráfico 113254 Versão 3.0 17/1926/08/2025, 16:03 Atualizado Fisiopatologia do transporte anormal de eletrólitos em diarreias bacterianas virais A CFTR DRA NHE3 CaCC SGLT1 CaCC Vibrio/E.coli cl- Na+ eNaC Rotavirus Na+ Glucose N CT STa Salmonella Shigella H+ Na+ EC cGMP NSP4 cells Ca2 integrin- Ca2 NSP4 alpha(1)beta(2) Immune cells 5-HT Na K+ Na + K+ VIP Gal GALR1 ENS eg, IL-6, IL-8, NKCC TNF ENS NKCC K+ channels channel (A) Diarreias bacterianas Algumas bactérias secretam enterotoxinas que aumentam os nucleotídeos cíclicos intracelulares, resultando na secreção de íons cloreto (Cl₂) e na inibição da absorção de NHE3 e íons sódio (Na₂ Bactérias invasoras causam uma resposta inflamatória tecidual envolvendo o recrutamento de células imunes e a liberação de citocinas, resultando na sinalização de íons cálcio intracelulares (Ca₂). B) Diarreias virais A proteína rotaviral NSP4 causa elevação da concentração citoplasmática de ao se ligar à e Gal, e/ou pela ativação de nervos entéricos. A NSP4 rotaviral também inibe NHE3 e SGLT1. coli : Escherichia coli ; CFTR: regulador de condutância transmembrana da fibrose cística; DRA: regulado negativamente no trocador /HCO 3 do adenoma (SLC26A3); NHE3: trocador sódio- hidrogênio 3; CaCC: canal de cloreto ativado por cálcio; CT: toxina da cólera; STa: toxina termoestável; eNaC: canal epitelial de Na + ; células EC: células enterocromafins; cGMP: monofosfato de guanina cíclico; cAMP: monofosfato de adenosina cíclico; 5-HT: 5-hidroxitriptamina; VIP: peptídeo intestinal vasoativo; ENS: sistema nervoso entérico; NKCC: simportador Na + + /CI ; IL-6: interleucina-6; IL-8: interleucina-8; TNF: fator de necrose tumoral; SGLT1: cotransportador sódio/glicose (SLC5A1); NSP4: proteína não estrutural 4; Gal: galanina; GALR1: receptor de galanina 1. Adaptado com permissão de Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. Thiagarajah JR, Donowitz M, Verkman AS. Diarreia secretora: mecanismos e terapias emergentes. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12:446. Copyright © 2015. www.nature.com/nrgastro Gráfico 113256 Versão 2.0 18/1926/08/2025, 16:03 Atualizado 19/19