AULA 5 - Anestesiologia 25-04

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Anestesiologia
AINES – Anti-inflamatórios não esteroidais
- São grupos utilizados para analgesia
- Possuem propriedades anti-inflamatórias e analgésica
- Possui bases com várias apresentações e várias vias de administração
Mecanismo de Ação
- Todo AINE está atrelado ao ciclo do ácido araquidônico
*Uma lesão celular leva a liberação do ácido araquidônico, esse ácido graxo passa por transformações metabólicas por dois grupos principais de enzimas (COX e LOX) e essas transformações vai se transformar em outros fatores
· Ácido graxo liberado da membrana celular
· Ação da fosfolipase A
- Enzimas ciclo-oxigenose e lipoxigenase (COX e LOX)
· Ação sobre o ciclo araquidônico
· Formação de eicosanoides
*Os principais fatores relacionados a dor são os prostanoides que são convertidos em COX 2
*Aines não seletivos: bloqueia COX 1 e COX2 e um pouco em LOX
*Aines seletivos: bloqueia só COX 2; mesmo seletivos, utilizar de forma prolongada, vai causar alguns efeitos
*Corticosteroides possuem mais efeitos colaterais porque bloqueiam toda a cadeia
COX 1
- Enzima constitutiva expressa nos tecidos
- Os compostos produzidos são responsáveis por funções fisiológicas normais
*Está em vários tecidos
COX 2
- Sintetizada e estimulada por células inflamatórias
COX 3 
- Variante de COX 1
 inibem COX
- Tanto no SNC quanto em tecidos periféricos
- Preferencialmente inibir COX 2
- Inibir inflamação
 Outros mecanismos envolvidos
- Inibição do fator nuclear kappa-B (inibe a agregação plaquetária)
- Grupo dos salicilatos
- Promotor de fatores inflamatórios 
*Todo aine leva ao prejuízo da agregação plaquetária 
*Mas pelos salicílicos esse efeito pode ser irreversível
Inibição de COX 1 x COX 2
- Fármacos que inibem especificamente COX 2 são considerados seletivos
· “coxibes” ou AINES da classe coxibe
- Fármacos preferenciais (não seletivo): tem uma afinidade maior por COX 2, mas não se liga somente em COX 2
*Meloxicam em cavalo é quase seletivo por ser mais preferencial
Propriedades Farmacocinéticas 
- Apresentam alta afinidade com proteínas
- Diminui a passagem para o líquido extracelular
- Porém não compromete o efeito
- Varia com o fármaco
- Muito lipofílicos
- Favorece absorção oral
- Meia vida altamente variável de acordo com a espécie e com a droga
- Não interfere no intervalo de aplicação
- Metabolismo hepático
Meloxicam em equinos
- Excreção renal e enteral
*Um dos efeitos colaterais mais causados pelos AINES é a úlcera gástrica (ao fornecer por via oral, o medicamento irrita a mucosa do estomago)
*Lesão gástricas tem fatores: irritabilidade direta da mucosa e diminuição da produção de muco
*Tratamentos prolongados com AINES, sempre utilizar protetores gástricos (de mucosa)
*Esse fármaco utilizado em hepatopatas não vai causar lesões, mas a metabolização vai ser prejudicada
*A metabolização no gato precisa tomar mais cuidado porque não possui algumas enzimas para o processo
*Cavalos hepatopatas o recomendado é o meloxicam porque tem uma boa metabolização mesmo com o problema hepático
*Em animais nefropatas é desaconselhado utilizar AINES por causar lesões em néfron.
Efeitos Adversos
- Lesão gastrointestinal
· Motivo mais comum de interromper o tratamento
· Vomito, diarreia, inapetência e ulceração
· Mecanismos
- irritação direta do fármaco a mucosa
- inibição de prostaglandinas 
- diminuição de muco, fluxo sanguíneo, renovação/reparo celular
*Animais em que tem propensão para ter úlceras sempre evitar o uso de AINES
- Lesão renal (influencia na perfusão do rim)
· Cientificamente comprovada em equinos e humanos
· Clinicamente presente em pequenos animais
· Associado sobre dosagem e fatores de risco
· Não são inerentemente nefrotóxicos
· Ocasionada pela inibição da síntese renal de prostaglandinas
· Prostaglandinas regulam:
- Tônus venoso
- Equilíbrio sal/água
· Lesão caracterizada por:
- Diminuição da perfusão renal
- Aumento da retenção de sódio
- Azotemia (falha a eliminação dos compostos de ureia)
*Mesmos os fármacos seletivos são importantes nesta questão
- Lesão em cartilagem (principalmente em COX 1)
· Uso crônico pode acelerar lesões de cartilagens em articulações com artrite
- Demonstrado apenas experimentalmente 
- Lesão hepática
· Fármacos lipofílicos com alto metabolismo hepático
- Alta quantidade de fármacos e metabolitos
- Utilização em hepatopatas? 
*Utiliza-se fármacos adequados (meloxicam)
- Dose resposta?
· Idiossincrática – tal fator pode acontecer, mas depende mais do indivíduo do que a espécie
· Intrínseca 
Carprofeno
- AINE mais utilizado em cães
- Não se identifica ação com COX 1 ou COX2
· Indicando ação central ou em algum intermediário
· Identifica se o bloqueio PGE2 marcador de ação de COX2
- Inibição de prostaglandinas 
· Demonstrada apenas in vitro
*os metabolitos de COX 2 diminuem; pode ser seletivo para COX 2 – menor risco gástrico e renal
*pode ter uma ação no SNC para essa diminuição de metabolitos ou pode estar acontecendo em algum intermediário da cadeia do ácido araquidônico 
- Age em fosfolipase
*bom potencial anti-inflamatório e analgésico em cães
Firocoxibe
- Seletivos para COX 2
- Desenvolvido especificamente para o uso veterinário
- Fármaco recente 
Avaliação de Efeitos Colaterais
*Como é um fármaco recente e produzido para med vet, não se sabe tanto sobre os efeitos colaterais dele
*Outros “coxibes” podem causar problemas renais e fenômenos tromboembólicos
Meloxicam
- Preferencial COX 2
*Muito utilizado no mercado
- Propriedades analgésicas, anti-inflamatorias e antipirética
- Atua inibindo a infiltração de leucócitos no tecido inflamado, diminuindo
*O medicamento consegue modular os mediadores inflamatórios que chegam ao local da inflamação – não para a inflamação, mas não deixa agir de forma exacerbada
Fenilbutazona
- São não seletivos (causam mais efeitos colaterais)
- Não tem analgésico melhora para dor musculo-esqueletico em cavalo do que fenilbutazona
*Fazer fora da veia em cavalo, causa flebite 
*Em cavalo se utiliza por via oral ou venosa
- Efeitos adversos: úlcera
Flunexina
- Muito potente para dor visceral
- Nefrotóxica 
- Alta ocorrência de úlceras gástricas
Opioides
- Opioide: não deriva diretamente do ópio, mas age diretamente nos mesmos receptores
- Opiáceo: derivado direto do opio
- Ação em várias espécies
Receptores opioides 
- Três tipos de receptores
- mu: regulam funções como a nocicepção
- kappa: melhor para nocicepção
- delta:
*Possuímos dois tipos principais de agonistas: os que são plenos e parciais
*Pleno: os vai se ligar em todos os receptores (fármacos com maior capacidade analgésica – ex: morfina – agonista pleno)
*Parciais: se liga a um ou dois receptores
- Inibição de canais de cálcio (o neurônio sináptico não vai receber cálcio, não vai conseguir liberar os neurotransmissores na fenda, por isso não tem ligação e o estímulo não passa)
- Aumento do efluxo de potássio na pós-sináptica (se entrou mais potássio dentro da célula, o neurotransmissor não chega e não consegue causar a despolarização da célula)
- Diminui AMPc
- Inibe a adenilil ciclase (relacionado a hiperpolarização)
- Variação em receptores mu
- Presentes em todo o corpo (agem em vários tecidos) SNC, TGI, sinovial, leucócitos, ...
Classificação Tradicional
- Potência: dose necessária para obter resposta 
Agonista Completo
- Efeito dose dependente: até chegar no pico, aumenta a dose e a analgesia 
Agonista Parcial
- Costuma ter maior afinidade com o receptor do que o agonista total
- Efeito dose dependente
- Pode atuar como um “antagonista” ao administrar, vai chegar ao receptor e retirar o agonista pleno
*Mesmo com a afinidade a mais, o que pode acontecer para não ter esse efeito de antagonismo? Ao aumentar muito a concentração do pleno, a sua oferta fica maior e consegue deslocar o parcial do receptor e o efeito não acontece 
Antagonista
- Naloxona
- Alta afinidade por receptor
· Maior que dos agonista
· Não produz efeito
- Reverte o efeito dos agonistas
· Superado por agonistas (em altas doses)
*Em casos extremos, nem a naloxona faz efeito
Farmacocinética
- Absorção: tanto IM quanto SC temuma absorção rápida
- VO: acaba sendo destruído no sistema GI então é pouco utilizado
· Metabolização intestinal
- Baixa disponibilidade
- Não ocorre em algumas drogas
· Transmucosa (não deglutir)
- Gatos
· Transdermica para ter uma absorção lenta via pele e dessa forma mantem uma concentração adequada
- Dificultada pelo estrato córneo veículo
- Fentanila (adesivas)
- Distribuição: alta
- Analgesia, sedação e antitussígeno SNC
- Efeito pode ser limitado para transporte ativo (depende de proteínas) 
· Loperamida antidiarreico (atrapalha a absorção e transporte de alguns opioides)
- Fluxo sanguíneo regional
· Bolus: aplicação intravenosa rápida – maior concentração inicial
- Efeito mais rápido
- Perda de efeito mais rapido
*Fez de forma venosa, concentração alta no sangue, logo em seguida o maior potencial vai para o cérebro, depois músculos e por último gordura