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LESÃO CELULAR, 
DOENÇAS DE ACÚMULO 
INTRACELULAR 
E ADAPTAÇÕES 
PATOLÓGICAS
UNIDADE II
LESÃO CELULAR
Elaboração
Jufner Celestino Vaz Toni
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
SUMÁRIO
UNIDADE II
LESÃO CELULAR.........................................................................................................................5
CAPÍTULO 1 
CAUSAS E MECANISMOS DE LESÃO CELULAR ..................................................................... 9
CAPÍTULO 2 
DANOS E DISFUNÇÕES MITOCONDRIAIS .......................................................................... 23
CAPÍTULO 3 
MORTE CELULAR: APOPTOSE, NECROSE E AUTOFAGIA ...................................................... 30
REFERÊNCIAS ........................................................................................................................49
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UNIDADE IILESÃO CELULAR
As unidades básicas da vida são as células, cuja matriz celular, ou seja, o ambiente em 
que elas se encontram no organismo, é extremante dinâmico, com milhares de agentes 
que podem vir a interagir com elas. 
Dessa maneira, elas não podem permanecer inertes, necessitando constantemente 
responder aos estímulos externos para sua sobrevivência, logo as células estão, 
frequentemente, ajustando e adaptando sua estrutura e função diante desses estímulos, 
visando a manutenção fisiológica de seu estado basal. Essa capacidade de controle e 
regulação, até certos parâmetros de normalidade intracelular, é chamada de homeostasia, 
que é o processo em que a célula mantém sua função individual e sua capacidade de 
interação com as outras células e com a matriz celular.
Quando a célula sofre agressões externas, ela pode promover reações que vão ativar vias 
de sobrevivência ou, em casos mais extremos, vias de morte celular. Sua capacidade de 
recuperação, adaptação ou morte devido às agressões sofridas é multifatorial, dependendo 
de vários fatores relevantes, como a nocividade do estresse sofrido, o tempo da agressão, 
o suprimento nutritivo que a célula tem à sua disposição, assim como de seu metabolismo.
Figura 20. Lesão celular e adaptação. 
 
AGENTE AGRESSOR 
Ação direta 
Lesão 
Mediadores 
Fagócitos 
Enzimas O + 
OH 
Sistema imune 
Citocinas 
Cicatrização e 
regeneração 
Adaptação 
Lesões 
sistêmicas 
Respostas 
sistêmicas 
SNC 
Fonte: adaptada de Rubin; Farber, 2002.
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UNIDADE II | LESÃO CELULAR
1.1. Lesão celular 
A lesão celular ocorre quando o estímulo agressivo, também chamado de estresse, 
ocorre de maneira excessiva por um tempo tão prolongado que a célula não consegue 
mais se adaptar de forma eficiente, ou quando são expostas a agentes lesivos. 
Outros fatores, como a falta de acesso a nutrientes essenciais ou a ocorrência de 
mutações em regiões essenciais da célula, também podem contribuir para a possível 
ocorrência da lesão celular.
Há diversos fatores que podem acarretar lesão celular, dentre eles: alteração genética, 
deficiência no metabolismo, agressões físicas (como as que podem ser ocasionadas 
devido a um acidente ou em decorrência de uma infecção).
De modo geral, ela pode progredir de maneira reversível ou irreversível. Quando 
reversível, a célula ainda apresenta capacidade de retornar ao estado basal, anterior às 
agressões sofridas durante o processo. 
Nesse estágio, pode-se destacar ainda que nenhum dano severo ocorre à membrana 
celular ou ao material genético. Por outro lado, quando irreversível, a lesão celular pode 
provocar morte celular. Nesse ponto, é importante destacar que existem dois tipos de 
morte celular, com diferenças em seus mecanismos, em sua morfologia e em possíveis 
consequências ao organismo, denominados de necrose e apoptose.
Como discutido ao longo desta apostila, a lesão celular ocorre quando: 
 » as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de 
se adaptar; ou
 » as células são expostas a agentes lesivos ou são prejudicadas por anomalias 
intrínsecas.
Os diferentes estímulos lesivos afetam muitas vias metabólicas e organelas celulares. 
Dessa forma, a lesão pode progredir de um estágio reversível e culminar em morte 
celular. 
1.1.1. Lesão celular reversível
Nos estágios iniciais, bem como no modo simples de lesão, a modificação morfológica 
e a modificação funcional são reversíveis, se o estímulo nocivo for retirado. Nessa etapa, 
apesar de existir problemas na estrutura, a lesão ainda não evoluiu para um dano mais 
agravante. 
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LESÃO CELULAR | UNIDADE II
1.1.2. Morte celular
Com a insistência do dano, a lesão fica irreversível e, com o passar do tempo, as células 
não podem se recuperar e acabam morrendo. Como sabemos, existem dois tipos 
essenciais de morte celular: necrose e apoptose. 
Quando o dano às membranas é grande, as enzimas extravasam dos lisossomos; entram 
no citoplasma e digerem a célula. Todos esses danos resultam em necrose. 
Os conteúdos celulares também extravasam por meio da membrana plasmática lesada, 
iniciando uma reação inflamatória no indivíduo. 
A necrose é a principal via de morte celular em muitas lesões, incluindo as que resultam 
de isquemia, exposição a toxinas, várias infecções e trauma. 
Quando a célula é privada de fatores de crescimento ou quando o DNA celular, bem 
como as proteínas são danificadas sem reparo, ou quando o reparo é insuficiente, a 
célula se suicida. Aqui nós temos uma morte celular programada, a apoptose, que é 
caracterizada pela dissolução nuclear sem perda da integridade da membrana. 
Ao mesmo tempo que a necrose contém uma etapa patológica, a apoptose contribui 
com inúmeras sugestões apropriadas e não se relaciona à lesão celular patológica. 
Ainda assim, a apoptose, em algumas atividades fisiológicas, não desenvolve uma 
resposta inflamatória. 
Figura 21. Estágios da resposta celular ao estresse e aos estímulos nocivos.
 
LESÃO 
REVERSÍVEL 
CÉLULA NORMAL 
(homeostasia) 
ADAPTAÇÃO LESÃO 
CELULAR 
LESÃO 
IRREVERSÍVEL 
NECROSE APOPTOSE 
Estresse Estímulos 
nocivos 
Incapacidade 
de se adaptar 
Intensa e 
progressiva 
Leve e 
transitória 
Morte celular 
Fonte: Kumar et al., 2013.
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UNIDADE II | LESÃO CELULAR
1.2. Morfologia da lesão celular e tecidual
As duas principais características morfológicas da lesão celular reversível são 
denominadas tumefação celular e degeneração gordurosa. 
A primeira é considerada a primeira ocorrência da maioria das lesões celulares, 
resultando na perda da capacidade da célula de manter a homeostasia iônica, devido 
à falta de funcionamento das bombas de íons. 
Já a degeneração gordurosa pode ocorrer devido ao excesso de ingestão de gorduras, 
ou deficiências nas vias de metabolização, principalmente nas células hepáticas, em que 
é muito comum a ocorrência de lesões por hipóxia nessas células. 
Ela é caracterizada pelo aparecimento de vacúolos lipídicos no citoplasma, podendo 
apresentar coloração eosinofílica, que se torna muito mais pronunciada com a evolução 
para a necrose.
Um exemplo interessante descrito por Kumar (2013), é a relação entre células miocárdicas 
normais, adaptadas, lesadas de modo reversível e mortas, que podemos observar na 
figura a seguir.
Figura 22. Relações entre células miocárdicas normais, adaptadas, lesadas de modo 
reversível e mortas.
 
Miócito normal 
Lesão celular 
Miócito lesado 
reversivelmente 
Adaptação: resposta 
ao aumento da carga 
Miócito adaptado 
(hipertrofia) 
Morte celular 
Fonte: Kumar et al., 2013.
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CAPÍTULO 1 
CAUSAS E MECANISMOS 
DE LESÃO CELULAR
1.1. Causas da lesão celular 
As causas da lesão celular variam de um simples trauma físico até um defeito irreversível 
em um único gene, resultando em uma enzima parcial, o que gera uma doença 
metabólica específica.
1.2. Estímulos de lesão e morte celular
Há uma grande variedade de potenciais promotores de estímulos agressores que 
podem prover danos às células e, como consequência, a morte celular. Destacam-se 
os estímulos químicos, agentes infecciosos, agentes físicos,em média, dois dias, o núcleo da célula morta desaparece 
totalmente. 
3.10.3. Destino das células necróticas
As células necróticas persistem por algum tempo nos organismos, ou são rapidamente 
digeridas por enzimas. 
As células mortas são, dessa forma, substituídas por figuras de mielina que são 
fagocitadas por outras células ou, eventualmente, degradadas em ácidos graxos.
Esses ácidos graxos ligam-se aos sais de cálcio, resultando em células mortas calcificadas.
3.10.4. Padrões de necrose tecidual 
A necrose de um complexo de células em um tecido ou órgão ocasiona em morte de 
todo o tecido e, na maioria das vezes, do órgão inteiro. Um exemplo clássico aqui é 
isquemia miocárdica.
Existem inúmeros padrões morfológicos diferentes de necrose tecidual e a maioria nos 
fornece pistas sobre a causa básica de morte.
O extravasamento de proteínas intracelulares por meio da membrana celular para a 
circulação fornece vários meios de detectar a necrose tecido-específica, usando-se 
amostras de sangue ou de soro. 
A lesão irreversível e a morte celular em alguns tecidos, como o músculo cardíaco, 
o epitélio do ducto hepático biliar e os hepatócitos, são caracterizadas por níveis 
séricos aumentados das proteínas creatina cinase, troponina, fosfatase alcalina e 
transaminases. Esse aumento pode ser notado no diagnóstico, evidenciando o dano 
a esses tecidos.
3.10.4.1. A necrose de coagulação
É a forma de necrose tecidual em que os tecidos afetados adquirem textura firme. 
Caracteristicamente, a lesão desnatura as proteínas estruturais, bem como as enzimas, 
bloqueando, dessa forma, a proteólise das células mortas. Como resultado, temos muitas 
células anucleadas e eosinofílicas.
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LESÃO CELULAR | UNIDADE II
Então, os leucócitos são recrutados para o local da necrose e suas enzimas lisossômicas 
digerem as células mortas. Posteriormente, os restos celulares são fagocitados.
A necrose de coagulação está presente particularmente nos infartos, essencialmente 
nas áreas de necrose isquêmica, e em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro. 
3.10.4.2. A necrose liquefativa
É observada em infecções bacterianas ou, ocasionalmente, nas infecções fúngicas, uma 
vez que os micro-organismos estimulam tanto o acúmulo de células inflamatórias quanto 
as enzimas dos leucócitos a digerirem esse tecido. O tecido digerido é removido por 
fagocitose. 
3.10.4.3. A necrose gangrenosa 
Não é um padrão específico de morte celular, entretanto, o termo ainda é utilizado 
na prática clínica. Em suma, é aplicado a um membro, geralmente a perna, que tenha 
perdido seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose de coagulação, envolvendo 
muitas camadas de tecido. 
Quando uma infecção bacteriana se superpõe, a necrose de coagulação é alterada 
pela ação liquefativa das bactérias, bem como dos leucócitos atraídos, o que resulta na 
gangrena úmida. 
3.10.4.4. A necrose caseosa 
É encontrada sumariamente nos focos de infecção tuberculosa. O termo caseoso refere-
se à aparência branco-amarelada da área de necrose. 
No exame microscópico, utiliza-se a coloração de hematoxilina e eosina, assim, o foco 
necrótico apresenta uma coleção de células rompidas ou fragmentadas, com aparência 
granular amorfa rósea. 
Aqui, totalmente diferente da necrose de coagulação, a arquitetura do tecido é 
obliterada, e os contornos celulares não podem ser distinguidos, apresentando uma 
borda inflamatória nítida.
Essa aparência é característica inerente de um foco de inflamação conhecido como 
granuloma. 
3.10.4.5. A necrose gordurosa 
Ocorre nos locais de quebra de gordura, gerada pela liberação de lipase pancreática ativada.
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UNIDADE II | LESÃO CELULAR
Nesse distúrbio, as enzimas pancreáticas que escapam das células acinares e dos ductos 
são capazes de liquefazerem as membranas dos adipócitos do peritônio, e as lipases 
dividem os ésteres de triglicerídeos contidos nessas células. 
Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, gerando muitas áreas brancas 
gredosas macroscopicamente visíveis.
3.10.4.6. A necrose fibrinoide 
É observada, geralmente, nas reações imunes, em que os complexos de antígenos e 
anticorpos são depositados nas paredes das artérias. Os imunocomplexos depositados, 
em combinação com a fibrina que extravasou dos vasos, resultam em uma aparência 
totalmente amorfa.
3.11. Autofagia 
A autofagia refere-se à digestão lisossômica dos próprios componentes da célula. 
Interessantemente, a autofagia é considerada um mecanismo de sobrevivência, em 
períodos de privação de nutrientes. Quando a célula é privada de nutrientes, ela é capaz 
de sobreviver ingerindo o seu próprio conteúdo celular. 
Nesse processo, as organelas intracelulares e partes do citosol são sequestradas do 
citoplasma. Essas permanecem em um vacúolo autofágico, formado a partir de regiões 
livres de ribossomos do RE. O vacúolo se funde com os lisossomos, formando um 
autofagolisossoma. Esse digere os componentes celulares utilizando as enzimas lisossômicas. 
Dessa forma, a autofagia inicia-se por muitas proteínas que percebem a privação de 
nutrientes e estimulam a formação do vacúolo autofágico. A célula privada de nutrientes 
não permanecerá digerindo os seus componentes celulares por muito tempo, nessa 
fase, a autofagia é direcionada para a morte celular programada. 
Lembre-se de que a autofagia também está envolvida na remoção das proteínas 
anormalmente dobradas, por exemplo, em neurônios e hepatócitos. 
Dessa forma, a autofagia com defeito pode ocasionar a morte de neurônios, 
induzida pelo acúmulo dessas proteínas, subsequentemente formando doenças 
neurodegenerativas. 
Por outro lado, a ativação farmacológica da autofagia limita a produção de proteínas 
mal dobradas nos hepatócitos de tipos animais, minimizando a fibrose hepática. 
A autofagia consiste em um processo catabólico-chave que auxilia a igualdade da síntese, 
a degradação e a reciclagem dos produtos celulares. 
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LESÃO CELULAR | UNIDADE II
Durante a autofagia, organelas celulares, como os ribossomos e as mitocôndrias, são 
sequestradas do resto da célula por uma membrana (autofagossomo) e, então, unem-
se a um lisossomo, em que são separadas e usadas para produção de energia celular. 
A mesma atividade pode sinalizar morte nas células, se elas não conseguirem ser 
resgatadas pela reciclagem das organelas. 
A autofagia consiste em um processo estruturalmente regulado, cuja função é 
fundamental na atividade da célula normal, e pode contribuir para as células famintas 
a derivarem os nutrientes dos processos celulares não utilizados para os processos vitais. 
A autofagia, como a apoptose, apresenta uma ferramenta reguladora e efetora. Os 
elementos efetores baseiam-se em proteínas que formam autofagossomos e direcionam 
seus conteúdos para os lisossomos. Não surpreende que os elementos reguladores da 
autofagia se sobreponham a vários dos elementos sinalizadores que regulam a apoptose. 
O estresse celular, incluindo a privação de nutrientes, é capaz de ativar os genes da 
autofagia (por exemplo, o gene Atg), que iniciam a formação de vesículas revestidas 
por membrana. 
Essas vesículas se fundem com os lisossomos, local onde as organelas são digeridas, 
e os produtos são utilizados para fornecer nutrientes às células. Esse mesmo processo 
pode desencadear morte celular programada por mecanismos que ainda não estão 
bem estabelecidos.
Figura 34. Autofagia.
 
Privação de nutrientes 
Sinal para 
autofagia 
Organelas 
citoplasmáticas 
Formação de vacúolo autofágico 
Lisossomo 
Degradação 
Usado como fonte de 
nutrientes 
Fonte: Kumar et al., 2010.
Por exemplo:
Uma proteína, Beclin-1, extremamente necessária para a autofagia, pertence ao domínio 
de BH3 contendo proteínas que regulam a morte celular programada. 
Quando as células percebem o estresse interno, por exemplo, no dano ao DNA, podem 
sofrer morte celular programada ou autofagia induzida por Beclin-1. Assim, a autofagia, 
impede o crescimento das células tumorais. 
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UNIDADEII | LESÃO CELULAR
Todavia, na fase tardia do crescimento tumoral, a autofagia pode ser útil para os tumores, 
uma vez que os metabólitos gerados por meio da autofagia podem suprir os blocos de 
construção que são essenciais para o crescimento e a sobrevivência dos tumores nos 
ambientes escassos de nutrientes. 
Dessa forma, a autofagia promove a sobrevivência do tumor em locais hostis, agindo 
ora como um “amigo”, ora como um “inimigo”, dependendo dos demais fatores internos 
e externos.
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REFERÊNCIAS
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Figura
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	UNIDADE II
	Lesão celular
	Capítulo 1 
	Causas e mecanismos de lesão celular
	Capítulo 2 
	Danos e disfunções mitocondriais
	Capítulo 3 
	Morte celular: apoptose, necrose e autofagia
	Referênciashipóxia, estresse oxidativo, 
dentre outros. Alguns desses serão abordados rapidamente.
1.3. Estímulos químicos e degeneração celular
As substâncias químicas que possuem a capacidade de promover a intoxicação 
do hospedeiro podem ser classificadas em substâncias endógenas, as quais têm 
sua origem no próprio organismo; e exógenas, que, por sua vez, são externas ao 
organismo. Muitos fármacos também podem promover a ativação de mecanismo 
que levem à morte celular como um efeito adverso, considerando que a maioria dos 
fármacos são metabolizados nos hepatócitos e nas células dos rins, alterando assim 
a homeostasia dessas regiões.
1.4. Agentes infecciosos 
Inclui grande variedade de vírus, bactérias, fungos e parasitos. Pode promover infecção 
e destruição por meio de grande variedade de mecanismos. Seja pela utilização de 
nutrientes que estariam à disposição da célula, promovendo a secreção de toxinas ou 
enzimas com a capacidade de degradação celular, a espoliação da maquinaria celular o 
que faz com que a célula hospedeira pare de sintetizar moléculas importantes para a sua 
sobrevivência, seja por danos causados pela ativação da resposta imune do hospedeiro, 
dentre outros.
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UNIDADE II | LESÃO CELULAR
Figura 23. Características celulares da necrose (à esquerda) e da apoptose (à direita).
 
Lesão reversível Recuperação 
CÉLULA 
NORMAL 
CÉLULA 
NORMAL 
Tumefação do retículo 
endoplasmático e 
mitocôndria 
Bolhas na membrana 
Figura de 
mielina 
Lesão 
progressiva 
Figura de mielina 
Inflamação 
Densidades amorfas na 
mitocôndria 
NECROSE 
APOPTOSE 
Condensação 
da cromatina 
Bolhas na 
membrana 
Fragmentação 
celular 
Fagocitose das células 
e dos fragmentos 
apoptóticos 
Corpo 
apoptótico 
Fagócito 
Fonte: Kumar et al., 2013.
1.5. Agentes físicos 
Dentre os agentes que são considerados físicos, temos: 
 » os traumas: podem ser decorrentes de acidentes e podem causar desde lesões 
leves e superficiais – chamadas de abrasão –, até as mais profundas e contundentes, 
como uma contusão ou hematoma; 
 » as temperaturas extremas: ocasionam queimaduras ou reações que levam à 
exaustação pelo calor; 
 » os choques elétricos: assim como a temperatura, causam queimaduras que 
vão variar de acordo com a potência elétrica, além de insuficiências cardíaca e 
respiratória, consequências do rompimento dos impulsos elétricos normais; 
 » a radiação: tem a capacidade de lesionar as células, direta e indiretamente, lesando 
o DNA por meio da produção de radicais livres. 
1.6. Hipóxia
A hipóxia é um estado de privação de oxigênio nas células. Tal causa de morte celular 
é comum, uma vez que a falta de oxigênio impede a respiração oxidativa aeróbica. 
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LESÃO CELULAR | UNIDADE II
O oxigênio é transportado por meio da circulação sanguínea, logo, ela pode levar 
a uma oxigenação ineficiente no sangue. Diante do exposto, problemas vasculares 
frequentemente podem gerar quadros de hipóxia.
1.7. Estresse oxidativo
O acúmulo de oxigênio é prejudicial às células, uma vez que pode originar a formação 
de vários radicais livres, que, quando acumulados, resultam no estresse oxidativo, visto 
que há desequilíbrio entre as espécies oxidantes e antioxidantes no organismo.
Os radicais livres são espécies altamente reativas devido ao desemparelhamento de 
elétrons na camada mais externa da molécula, ou seja, apresentam número ímpar 
de elétrons em tal nível eletrônico. Exemplos de moléculas que se enquadram em tal 
definição são os radicais hidroxila (OH•) e superóxido (O2
- •). Radicais livres apresentam 
capacidade de atravessar camadas lipídicas e destruir membranas biológicas.
O peróxido de hidrogênio (H2O2) está intimamente relacionado com o estresse 
oxidativo, mesmo ele não apresentando elétrons desemparelhados em sua última 
camada eletrônica. Vale ressaltar que o peróxido de hidrogênio é um dos precursores 
da formação do radical hidroxila, radical mais reativo em sistemas biológicos, uma vez 
que pode causar inativação ou alteração na fita de DNA dependendo dos fatores.
1.8. Envelhecimento 
A senescência celular ocorre por meio de alterações deletérias progressivas e acúmulo 
de mutações levando à diminuição da capacidade de responder ao estresse celular 
devido à diminuição nas habilidades replicativas e de reparo das células e dos tecidos.
1.9. Lesões por hipoglicemia
As células do cérebro obtêm a sua energia única e exclusivamente por meio da glicose, 
sem ela pode ocorrer falta de energia necessária para o metabolismo dos neurônios.
1.10. Morfologia da lesão celular e tecidual 
Antes de discutirmos os mecanismos bioquímicos que levam a alterações, é importante 
entendermos como as alterações básicas ocorrem nas células lesadas. 
Todos os estresses e influências nocivas são capazes de exercer seus efeitos tanto em 
nível molecular quanto em nível bioquímico. 
12
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
A função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular. Nesse caso, as 
alterações morfológicas na lesão, bem como a morte celular, ocorrem mais tarde. Por 
exemplo: as células do miocárdio tornam-se não contráteis após aproximadamente 
2 minutos de isquemia, mesmo que elas morram somente após 20-30 minutos. Não 
conseguimos visualizar esses miócitos mortos na microscopia eletrônica por cerca de 
2-3 horas e por aproximadamente 8 horas na microscopia óptica. 
Como sabemos, os desarranjos celulares da lesão reversível podem ser reparados e, 
nesse caso, se o estímulo nocivo cessa, e a célula retorna à sua normalidade. 
Todavia, a lesão caracterizada como persistente ou excessiva faz com que as células 
passem do ponto reversível para o ponto irreversível, com consequente morte celular. 
Se as alterações bioquímicas e moleculares que antecipam a morte celular puderem 
ser identificadas, conseguimos prevenir, em muitos casos, a transição de lesão celular 
reversível para irreversível. 
Dois fenômenos caracterizam a irreversibilidade da lesão celular e tecidual: 
 » a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial, incluindo a perda da 
fosforilação oxidativa e a geração de ATP, mesmo após o reparo da lesão original;
 » extensos distúrbios na função da membrana. 
Vale ressaltar que a lesão nas membranas lisossômicas gera dissolução enzimática da 
célula lesada, uma forte característica da necrose, por isso os distúrbios na função da 
membrana constituem-se de um dos fenômenos que caracterizam a irreversibilidade 
da lesão celular e tecidual.
Vamos discutir a partir deste ponto um pouco sobre a lesão celular reversível, bem 
como sobre as relações entre função celular, morte celular e alterações morfológicas 
da lesão celular.
1.11. Lesão reversível 
As duas características morfológicas essenciais da lesão celular reversível são:
 » Tumefação celular: ocorre como resultado da falência das bombas de íons, que 
são dependentes de energia, e se localizam na membrana plasmática, culminado 
em uma incapacidade de a célula manter a homeostasia iônica e líquida.
 » Degeneração gordurosa: pode acontecer na lesão hipóxica, assim como em 
algumas outras formas de lesão metabólica ou tóxica, manifestando-se por meio 
13
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
do surgimento de alguns vacúolos lipídicos no citoplasma, que podem ser grandes 
ou pequenos. Em alguns casos, as lesões são extremamente nocivas e capazes de 
promover alterações específicas em organelas, como o retículo endoplasmático.
Note, na figura a seguir, que as células rapidamente se tornam não funcionais após 
o início da lesão, mesmo que elas ainda estejam viáveis, uma vez que apresentam 
lesão potencialmente reversível. Sequencialmente, percebemos que uma lesão de 
duração mais longa leva à lesão irreversível, que culmina em morte celular. Repare que, 
caracteristicamente, a morte celular precede as alterações morfológicas visíveis a olho nu.
Figura 24. Relações entre função celular, morte celular e alterações morfológicas da lesão 
celular.
 
Lesão celular 
reversível 
Lesão celular 
irreversívelFunção 
celular 
Morte celular 
Alterações 
ultraestruturais 
Alterações à 
microscopia 
óptica 
Alterações 
morfológicas 
macroscópicas 
EF
EI
TO
 
DURAÇÃO DA LESÃO 
Fonte: Kumar et al., 2013.
1.12. Tumefação celular
Vale ressaltar que a tumefação celular é a primeira manifestação de quase todas as 
formas de lesão celular. Essa alteração é caracterizada como uma alteração morfológica 
reversível. Quando afeta muitas células em um órgão, a tumefação ocasiona aumento 
do peso do órgão. 
1.13. Degeneração gordurosa
A degeneração gordurosa é manifestada pela presença de alguns, ou muitos vacúolos 
lipídicos no citoplasma. É encontrada essencialmente em células que participam do 
14
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
metabolismo dos lipídeos, incluindo os hepatócitos e as células do miocárdio. Também 
é caracterizada como uma lesão reversível. 
A necrose também pode ser discutida aqui, mas vamos falar mais especificamente da 
necrose no Capítulo 3 desta unidade.
1.14. Resumindo
1.14.1. Alterações morfológicas nas células lesadas 
Lesão celular reversível: 
 » tumefação celular;
 » alteração gordurosa;
 » bolhas na membrana plasmática;
 » perda das microvilosidades;
 » tumefação das mitocôndrias;
 » dilatação do RE;
 » eosinofilia (devido à diminuição do RNA citoplasmático). 
Necrose: 
 » aumento da eosinofilia; 
 » retração; 
 » fragmentação e dissolução nuclear; 
 » rompimento da membrana plasmática;
 » rompimento das membranas das organelas; 
 » extravasamento e digestão enzimática dos conteúdos celulares. 
Padrões de necrose tecidual: 
Sob diferentes condições, a necrose tecidual assume padrões específicos: 
 » coagulação;
 » liquefativa;
 » gangrenosa;
15
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
 » caseosa;
 » gordurosa;
 » fibrinoide.
Agora que já discutimos as causas da lesão celular e, resumidamente, da necrose, 
bem como as suas correlações morfológicas e funcionais, consideraremos mais 
detalhadamente as bases moleculares da lesão celular comentando sobre os princípios 
considerados essenciais de acordo com o tipo de lesão.
1.15. Mecanismos da lesão celular 
Os mecanismos biológicos que unem algumas lesões com as manifestações celulares 
são extremamente complexos, interconectados e intimamente intercombinados com 
diversas vias metabólicas intracelulares. 
Todavia, inúmeros princípios gerais são extremamente relevantes na maioria das formas 
de lesão celular.
A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, da sua duração e da 
sua gravidade. Assim, pequenas doses de toxina (como as micotoxinas), ao longo do 
tempo ou por curtos períodos de isquemia, podem levar à lesão celular reversível, ao 
passo que altas doses de toxina ou uma isquemia prolongada resultam em lesão celular 
irreversível, com consequente morte celular.
As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, do status, da adaptabilidade 
e do fenótipo genético da célula lesada. Ou seja, a mesma lesão ocasiona respostas 
distintas dependendo do tipo celular. Um exemplo é quando o músculo estriado 
esquelético da perna cede à isquemia completa por 3 horas sem obter uma lesão 
irreversível, enquanto uma isquemia no músculo cardíaco torna essa lesão irreversível 
com morte celular após 30 minutos. 
O estado nutricional ou hormonal também é relevante. Por exemplo, um hepatócito 
repleto de glicogênio tolera a isquemia por mais tempo, e sem irreversibilidade, quando 
comparado a um hepatócito que tenha acabado de consumir sua última molécula de glicose. 
A genética intrínseca das vias metabólicas também contribui para as diferentes respostas 
aos estímulos. Por exemplo, quando expostos à mesma dose de uma toxina, os indivíduos 
que possuem variantes nos genes que codificam para o citocromo P-450 conseguem 
catabolizar a toxina em diferentes taxas, obtendo distintas respostas de reversibilidade. 
Aqui temos um exemplo clássico de polimorfismo genético.
16
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
Como sabemos, as variações genéticas são capazes de influenciar a suscetibilidade a muitas 
doenças extremamente complexas, assim como a resposta a inúmeros agentes terapêuticos. 
Como discutido, a lesão celular resulta tanto de alterações bioquímicas quanto de 
alterações funcionais em um ou mais dos diversos componentes celulares essenciais. 
Nesse contexto, os alvos mais importantes dos estímulos nocivos são: 
 » as mitocôndrias e sua habilidade em gerar ATP e EROs em condições patológicas; 
 » desequilíbrio na homeostase do cálcio; 
 » danos às membranas celulares, incluindo tanto a membrana plasmática quanto a 
membrana lisossômica;
 » danos ao DNA e, essencialmente, ao dobramento das proteínas.
As múltiplas alterações bioquímicas são capazes de ser ocasionadas por diversas lesões 
nocivas.
Dessa forma, torna-se difícil determinar um único mecanismo para uma lesão ou situação 
clínica específica. Assim, as terapias que visam mecanismos individuais de lesão celular 
podem não ser tão eficazes. 
1.16. Depleção de ATP 
A adenosina trifosfato (ATP) – estoque de energia da célula – é produzido 
primordialmente por meio da fosforilação oxidativa do difosfato de adenosina (ADP) 
durante a redução do O2 no sistema de transporte de elétrons das mitocôndrias. 
Ademais, a via glicolítica pode gerar ATP, na ausência de O2, utilizando a glicose oriunda 
da circulação ou proveniente da hidrólise do glicogênio intracelular.
As principais causas de depleção de ATP são:
 » redução do suprimento de oxigênio;
 » diminuição do suprimento de nutrientes;
 » dano mitocondrial;
 » ações de toxinas.
Os tecidos com maior capacidade glicolítica, como o fígado, são capazes de sobreviver 
efetivamente à perda de O2 e à redução da fosforilação oxidativa, quando comparado aos 
outros órgãos e tecidos, que possuem capacidade limitada para a glicólise, destacando-se 
o cérebro e a córnea. Vale ressaltar que tanto o cérebro quanto a córnea utilizam glicose 
como fonte primária de energia.
17
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
O fosfato de alta energia, na forma de ATP, é extremamente necessário para todos os 
processos de síntese, bem como de degradação dentro de uma célula, incluindo:
transporte de membrana;
síntese de proteínas;
lipogênese;
reações de diacilação-reacilação, necessárias para a renovação dos fosfolipídios.
Figura 25. Principais mecanismos bioquímicos e sítios de lesão celular.
 
Múltiplos efeitos 
em cascata 
ATP ERO 
LESÃO 
MITOCONDRIAL 
ENTRADA 
DE CA2+ 
Lesão aos 
lipídios, 
proteínas e 
DNA 
Mitocôndria 
permeável 
Ativação 
de 
múltiplas 
enzimas 
celular 
Membrana 
plasmática 
Membrana 
lisossômica 
Perda de 
componentes 
celulares 
Digestão 
enzimática 
LESÃO DA 
MEMBRANA 
PROTEÍNAS 
ANORMAIS, 
LESÃO DE DNA 
Ativação de 
proteínas pró-
apoptóticas 
Ca 
Ca 
Ca 
Legenda:
ATP – Trifosfato de adenosina
EROs – Espécies de oxigênio reativo
Fonte: Kumar et al., 2013.
A diminuição significativa de ATP possui inúmeros efeitos em praticamente todos os 
sistemas celulares. A atividade da bomba de Na+ na membrana plasmática dependente 
de ATP é diminuída, gerando, como consequência direta, um acúmulo intracelular de Na+ 
e um efluxo de K+. Dessa forma, o ganho final do soluto é intimamente acompanhado 
por um ganho iso-osmótico de H2O, ocasionando tanto tumefação celular quanto 
dilatação do RE. 
Há um aumento compensatório na glicólise anaeróbica, com o intuito de manter as 
fontes de energia celular. 
Todavia, as reservas de glicogênio intracelular são exauridas de forma extremamente 
rápida, gerando um acúmulo do ácido lático, ocasionando diminuição do pH intracelular, 
bem como redução da atividade de diversas enzimas celulares. 
A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxo de Ca2+. Desta forma, danifica diversos 
componentes celulares.
18
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
Tanto a depleção prolongada quanto o aumento crescente de energia ocasionam a 
separação da estrutura do aparelho de síntese proteica. Precocemente, nesse aspecto, 
a separação do ribossomo do retículoendoplasmático granular (REG) e a redução do 
polissomo a um monossomo diminuem a síntese proteica. Isso ocasiona dano irreversível 
às membranas mitocondriais e lisossômicas, culminando em necrose celular.
Aqui nós destacamos também os danos e as disfunções mitocondriais, entretanto, 
veremos este tópico mais detalhadamente no Capítulo 2 desta unidade.
1.17. Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio 
(estresse oxidativo) 
Basicamente, os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron 
não pareado em órbita externa. Assim, as espécies reativas do oxigênio (EROs) são uma 
espécie de radical livre derivada do oxigênio.
Ademais, os radicais livres iniciam reações autocatalíticas, ou seja, as moléculas que 
reagem com eles são, automaticamente, convertidas em radicais livres, propagando, 
dessa forma, a cadeia de danos, lesões e morte celular. 
Em muitos casos, a lesão celular envolve danos causados pelos radicais livres. Essas 
circunstâncias incluem:
 » lesão de isquemia-reperfusão;
 » lesão química;
 » lesão por radiação;
 » toxicidade do oxigênio;
 » envelhecimento celular;
 » destruição dos micro-organismos pelos fagócitos;
 » lesão tecidual causada por células inflamatórias. 
Existem diferentes tipos de EROs que são geradas essencialmente por duas principais 
vias. As EROs são produzidas em pequenas quantidades, em todas as células, durante as 
reações de: oxidação e redução, que acontecem no decorrer da respiração e da geração 
de energia mitocondrial. 
Nesse processo, o oxigênio molecular é reduzido de forma sequencial nas mitocôndrias 
por meio da adição de quatro elétrons, gerando no final da reação H2O.
19
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
No entanto, essa reação possui falhas, pois alguns intermediários tóxicos altamente 
reativos são gerados quando o O2 é apenas parcialmente reduzido. Esses intermediários 
incluem, de forma resumida:
 » o superóxido (O2
•): convertido em peróxido de hidrogênio (H2O2) de forma 
espontânea ou por meio da ação da superóxido dismutase; 
 » o H2O2: é mais estável quando comparado ao O2
•, podendo permear diferentes 
membranas biológicas. Na presença de metais, como o Fe2+, o H2O2 é convertido 
ao radical hidroxila •OH, por meio da reação de Fenton.
As EROs são produzidas também pelos leucócitos, essencialmente, neutrófilos e 
macrófagos, com o intuito de destruir alguns micro-organismos durante a inflamação 
e defesa do hospedeiro. 
O óxido nítrico (NO) é outro radical livre reativo produzido pelos leucócitos, bem 
como outras células. O NO reage com o O2• e forma um composto altamente reativo, 
o peroxinitrito, que também atua na lesão celular. 
Figura 26. Consequências morfológicas e funcionais da diminuição de trifosfato de 
adenosina intracelular (ATP).
 
ISQUEMIA 
MITOCÔNDRIA 
Fosforilação oxidativa 
ATP 
da bomba de Na+ Glicólise anaeróbica Destacamento dos 
ribossomos 
Síntese de 
proteínas 
Agregação 
da cromatina 
nuclear 
pH Ácido 
lático 
Glicogêni
o 
Influxo de Ca2+, 
H2O, de Na+ 
Efluxo de K+ 
Tumefação do RE 
Tumefação celular 
Perda de 
microvilosidades 
Bolhas 
Legenda
RE – Retículo endoplasmático
Fonte: Kumar et al., 2013.
20
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
Como sabemos, o dano causado pelos radicais livres é determinado por suas taxas de 
produção e remoção. Quando a produção de EROs aumenta ou quando os sistemas 
de remoção são ineficazes, o resultado é um excesso de radicais livres, culminando em 
um evento conhecido como estresse oxidativo. 
Na figura 28, pode-se observar que:
 » Nas células em gerais, o superóxido (O2
•) é elaborado na respiração mitocondrial 
pela cadeia de transporte de elétrons, onde é transformado em H2O2 e radical livre 
hidroxila (• OH) ou a peroxinitrito (ONOO−). 
 » Nos leucócitos, essencialmente os neutrófilos e os macrófagos, a enzima oxidase 
presente na membrana do fagossoma gera O2
•. O O2
• pode ser convertido a outros 
radicais livres. 
A geração de EROs é intensificada por meio de diferentes estímulos nocivos. 
Subsequentemente, caso a homeostase celular esteja em equilíbrio, esses radicais livres 
são removidos por decomposição espontânea, bem como por sistemas enzimáticos 
especializados. Todavia, a produção excessiva ou a remoção inadequada resulta em 
acúmulo de radicais livres na célula. Esse acúmulo de EROs nas células são capazes de 
lesar os lipídios, as proteínas e o DNA, resultando em lesão e morte celular.
Ao longo dos anos, as células desenvolveram inúmeros mecanismos para a remoção 
de radicais livres minimizando muitas lesões. Os radicais livres são inerentemente 
instáveis e extremamente importantes, quando em equilíbrio. Como sabemos, as EROs 
decompõem-se espontaneamente. 
É importante ressaltar que além do papel das EROs na lesão celular e destruição de 
micro-organismos, baixas concentrações de EROs estão intimamente envolvidas em 
diversas e importantes vias de sinalização celular e em inúmeras reações fisiológicas. 
Portanto, essas moléculas são essenciais para o funcionamento dos organismos e, de 
fato, são produzidas normalmente.
Figura 27. Vias de produção de espécies reativas de oxigênio.
 
A B 
MITOCÔNDRIA 
Cadeia de transporte 
de elétrons 
O2 O2 
+NO 
SOD 
H2O2 OH 
Reação de Fenton 
Peroxinitrito 
ONOO- 
FAGOSSOMA Oxidase do 
fagócito 
2O2 
NADPH H2O 
ONOO- 
MPO 
HOCL 
2O2 
Fonte: Kumar et al., 2013.
21
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
1.18. Defeitos na permeabilidade da membrana 
O aumento da permeabilidade da membrana gera lesões nas membranas, característica 
esta de lesão celular seguida de necrose. A membrana plasmática pode ser danificada por:
 » isquemia;
 » toxinas microbianas;
 » componentes líticos do complemento;
 » agentes químicos e físicos. 
Diferentes mecanismos bioquímicos contribuem para os danos à membrana. Podemos citar:
 » Diminuição da síntese de fosfolipídios: nas células, a síntese de fosfolipídios é 
reduzida sempre que existir diminuição dos níveis de ATP, gerando um decréscimo 
das atividades enzimáticas dependentes de energia. Assim, essa redução afeta 
todas as membranas celulares, incluindo as membranas mitocondriais, o que 
ocasiona ainda mais perda de ATP. 
 » Aumento da degradação dos fosfolipídios: uma lesão celular crescente está 
intimamente associada ao aumento da degradação dos fosfolipídios da membrana, 
uma vez que existe a ativação de fosfolipases endógenas por elevação dos níveis 
de Ca2+ citosólico. 
 » EROs: os radicais livres do O2 ocasionam lesão às membranas celulares por meio 
da peroxidação lipídica. 
Figura 28. Geração, remoção e papel das espécies reativas de oxigênio (EROs) na lesão celular.
Radiação
Toxinas
Reperfusão
Produção de
EROs
Superóxid
o
O2
H2O2
Peróxido de
hidrogênio
OH
Radical
hidroxila
Conversão
da H2O2
pela SOD
Decomposição do
H2O2 pela glutationa
peroxidase, catalase
para H2O
Remoção dos radicais
livres
Peroxidação
lipídica
Modificação
das proteínas
Degradação,
dobramento
anormal
Lesão da
membrana
Lesão de DNA Mutações
Efeitos 
patológicos 
Fonte: Kumar et al., 2013.
22
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
 » Alterações do citoesqueleto: os filamentos do citoesqueleto são como âncoras 
responsáveis por conectar a membrana plasmática ao interior da célula. Da 
mesma forma, esses filamentos exercem inúmeras funções que permeiam desde 
a manutenção da arquitetura até a motilidade e sinalização celular. Dessa forma, 
a ativação de proteases pelo Ca2+ citosólico aumentado danifica os elementos do 
citoesqueleto, ocasionando lesão da membrana. 
 » Produtos de degradação de lipídios: aqui incluímos: ácidos graxos livres não 
esterificados; acil-carnitina; e lisofosfolipídios, produtos catabólicos que se 
acumulam nas células lesadas, em consequência da degradação fosfolipídica, 
causando alterações na permeabilidade e na eletrofisiologicidade. 
 » Danos na membrana mitocondrial: ocasionam decréscimo da produção de ATP, 
culminando em necrose. 
 » Danos à membrana plasmática: os danos à membrana plasmáticageram perda 
do equilíbrio osmótico, bem como influxo de fluidos e íons, o que ocasiona perda 
dos conteúdos celulares. 
Lembre-se!
Falhas nas membranas lisossômicas ocasionam liberação da enzima para o citoplasma, 
culminando na ativação das hidrolases ácidas, quando presente em pH intracelular ácido, 
proveniente da célula lesada, como falamos, por exemplo, de uma célula isquêmica. 
Os lisossomos contêm: ribonucleares (RNases); DNases; proteases; glicosidases; e outras 
enzimas. A ativação dessas enzimas ocasiona digestão enzimática dos componentes 
celulares e necrose celular. 
1.19. Danos ao DNA e às proteínas 
As células possuem mecanismos capazes de reparar as lesões de DNA, entretanto, 
se o dano for extremamente grave e o sistema de reparo não for capaz de reparar 
efetivamente, a célula sofre uma morte celular programada. Uma vez que esses 
mecanismos de lesão celular causam genuinamente a morte celular programada, 
discutiremos a apoptose com mais detalhes nos capítulos seguintes.
23
CAPÍTULO 2 
DANOS E DISFUNÇÕES MITOCONDRIAIS
2.1. Papéis essenciais das mitocôndrias no metabolismo 
celular 
As mitocôndrias geram a maior parte do ATP celular e fornecem muitos dos recursos 
essenciais para biossíntese e crescimento celular. Antes de descrevermos em mais 
detalhes a maquinaria notável da cadeia respiratória, desviaremos brevemente desse 
assunto para considerar alguns desses outros papéis importantes. As mitocôndrias são 
críticas para o tamponamento do potencial redox no citosol. As células necessitam 
de suprimentos constantes do aceptor de elétrons NAD+ para as reações centrais da 
glicólise que convertem gliceraldeído-3-fosfato em 1,3-bifosfoglicerato. Esse NAD+ é 
convertido em NADH no processo, e o NAD+ precisa ser regenerado pela transferência 
dos elétrons de alta energia do NADH em outro local (Alberts et al., 2017).
Os elétrons do NADH, por fim, serão utilizados para dirigir a fosforilação oxidativa 
dentro da mitocôndria. Porém, a membrana mitocondrial interna é impermeável ao 
NADH. Assim, os elétrons são transferidos do NADH para moléculas menores no citosol 
que, por sua vez, podem se mover por meio da membrana mitocondrial interna. Uma 
vez na matriz, essas moléculas pequenas transferem seus elétrons para o NAD+ para 
formar NADH mitocondrial, e, após isso, retornam ao citosol para serem recarregadas – 
criando o denominado sistema de lançadeira para os elétrons de NADH. Além do ATP, 
a biossíntese no citosol requer um suprimento constante de poder redutor na forma 
de NADPH e de pequenas moléculas ricas em carbono para servirem como unidades 
fundamentais.
As descrições de biossíntese em geral afirmam que os esqueletos de carbono 
necessários são provenientes diretamente da degradação de açúcares, enquanto o 
NADPH é produzido no citosol por uma via paralela para a degradação de açúcares 
(a via da pentose-fosfato, uma alternativa à glicólise). Mas em condições ricas em 
nutrientes e nas quais o ATP encontra-se disponível em abundância, as mitocôndrias 
ajudam a gerar tanto o poder redutor quanto unidades fundamentais ricas em carbono 
necessárias ao crescimento celular. Para esse propósito, citrato em excesso produzido na 
matriz mitocondrial pelo ciclo do ácido cítrico é transportado a favor do seu gradiente 
eletroquímico para o citosol, onde é metabolizado para produzir componentes essenciais 
da célula (Alberts et al., 2017).
Assim, por exemplo, como parte da resposta celular a sinais de crescimento, grandes 
quantidades de acetil-CoA são produzidas no citosol a partir do citrato exportado 
24
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
pelas mitocôndrias, acelerando a produção de ácidos graxos e esteróis que constroem 
novas membranas. Células cancerosas são frequentemente mutadas de forma a 
estimular essa via, como parte do seu programa de crescimento anormal (Alberts, 
et al., 2017).
A aquisição de mitocôndrias foi um pré-requisito para a evolução de animais complexos. 
Sem as mitocôndrias, as células dos animais modernos teriam de produzir todo o seu 
ATP por meio da glicólise anaeróbica. Quando a glicose é convertida em piruvato pela 
glicólise, apenas uma pequena fração de toda a energia livre potencialmente disponível 
é liberada. Nas mitocôndrias, o metabolismo de açúcares é completo: o piruvato é 
importado para dentro da mitocôndria e, em última instância, oxidado pelo O2 em CO2 
e H2O, o que possibilita a produção de 15 vezes mais ATP do que o produzido apenas 
pela glicólise (Alberts et al., 2017).
Como explicaremos adiante, isso se tornou possível somente quando foi acumulada uma 
quantidade suficiente de oxigênio molecular na atmosfera terrestre para permitir que 
organismos pudessem aproveitar completamente, por meio da respiração, as grandes 
quantidades de energia potencialmente disponíveis a partir da oxidação de compostos 
orgânicos.
As mitocôndrias são grandes o suficiente para visualização ao microscópio óptico 
e foram identificadas pela primeira vez no século XIX. Entretanto, avanços reais na 
compreensão de sua estrutura interna e função dependeram de procedimentos 
bioquímicos desenvolvidos em 1948 para o isolamento de mitocôndrias intactas e da 
microscopia eletrônica, que foi primeiramente usada para observar células mais ou 
menos na mesma época (Alberts et al., 2017).
A mitocôndria realiza a maior parte das oxidações celulares e produz a massa de ATP 
das células animais. Uma mitocôndria possui duas membranas separadas: a membrana 
externa e a membrana interna. A membrana interna circunda o espaço mais interno 
(a matriz) da mitocôndria e forma as cristas, que se projetam para dentro da matriz. 
A matriz e as cristas da membrana interna são as principais partes funcionais da 
mitocôndria. As membranas que formam as cristas correspondem a uma das principais 
partes da área de superfície de membrana na maioria das células, e elas contêm as 
cadeias transportadoras de elétrons mitocondriais (a cadeia respiratória) (Friedman 
et al., 2011).
A matriz mitocondrial contém uma grande variedade de enzimas, incluindo aquelas que 
convertem piruvato e ácidos graxos a acetil-CoA e aquelas que oxidam essa acetil-CoA 
a CO2 por meio do ciclo do ácido cítrico. Essas reações de oxidação produzem grandes 
quantidades de NADH, cujos elétrons de alta energia são transferidos para a cadeia 
25
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
respiratória. A cadeia respiratória, então, usa a energia derivada do transporte de elétrons 
do NADH para o oxigênio molecular para bombear H+ para fora da matriz. Isso produz 
um grande gradiente eletroquímico de prótons por meio da membrana mitocondrial 
interna, composto de contribuições tanto do potencial de membrana quanto da diferença 
de pH. Esse gradiente eletroquímico exerce uma força para impulsionar os íons H+ de 
volta para a matriz. Essa força próton-motriz é aproveitada tanto para produzir ATP 
quanto para o transporte seletivo de metabólitos através da membrana mitocondrial 
interna (Friedman et al., 2011).
2.2. Danos e disfunções mitocondriais 
As mitocôndrias são responsáveis por produzir energia, na forma de ATP, todavia são 
também componentes essenciais da lesão e morte celular. Essa organela é extremamente 
sensível a uma infinidade de estímulos nocivos, incluindo: hipóxia, toxinas químicas e 
radiação. 
Os danos mitocondriais resultam em graves anormalidades bioquímicas, destacando-se: 
 » falha na fosforilação oxidativa: 
 › ocasiona depleção progressiva de ATP, culminando na necrose celular;
 › leva à formação de espécies reativas de oxigênio (EROs).
 » formação de um canal na membrana mitocondrial:
 › conhecido como poro de transição de permeabilidade mitocondrial; 
 › a abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana da mitocôndria 
e à alteração do pH, comprometendo a fosforilação oxidativa. 
Com responsabilidade na respiração celular (fosforilação oxidativa) e controle da vida dos 
seres aeróbicos, as mitocôndrias concomitantemente geram radicais livres em mamíferos, 
incluindoo homem. Assim, inúmeros estudos mostraram que o envelhecimento celular 
está intimamente associado à redução da integridade funcional das mitocôndrias, bem 
como ao aumento da produção de radicais livres e espécies reativas de oxigênio e 
nitrogênio.
Em geral, altos níveis de EROs, que excedem a capacidade antioxidante da célula, são 
extremamente prejudiciais às células, induzindo estresse oxidativo. 
As mitocôndrias possuem inúmeras proteínas que, quando liberadas para o citoplasma, 
informam à célula que há uma lesão interna, ativando a via da morte celular programada.
26
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
As mitocôndrias são afetadas por uma imensidade de estímulos nocivos, e suas 
anormalidades levam à morte celular, como já vimos, e está resumido na figura a 
seguir.
Figura 29. Papel da mitocôndria na lesão e na morte celular.
 
Suprimento de O2 
Toxinas 
Radiação 
Sinais de 
sobrevivência, 
DNA, lesão de 
proteína 
Proteínas pró-apoptóticas 
 Proteínas antiapoptóticas 
 
Lesão ou disfunção 
mitocôndrial 
Geração de 
ATP 
Produção 
de EROs 
Múltiplas anormalidades celulares 
NECROSE APOPTOSE 
Extravasamento de 
proteínas mitocôndriais 
Fonte: Kumar et al., 2013.
O aumento de EROs ocasiona, na maior parte das vezes, a despolarização do potencial 
de membrana mitocondrial (ΔΨm), culminando em um aumento pronunciado nos 
níveis de Ca2+ intracelular, liberando consequentemente Citocromo C no citosol, que 
gera:
 » oxidação dos lipídios de membrana;
 » danos às proteínas e ao DNA com consequente rompimento da homeostase celular.
Em condições de homeostase, as EROs são consideradas moléculas com funções de 
mensageiros secundários, exercendo:
 » regulação da expressão de genes sensíveis aos sinais redox;
 » alterações da homeostase celular, por meio da síntese de moléculas fisiologicamente 
ativas.
27
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
O aumento da produção de EROs celular é responsável pela despolarização da membrana 
mitocondrial, e isso gera morte celular.
O padrão de alterações morfológicas e bioquímicas celulares que estão associadas com 
a programação normal de morte celular, bem como alguns processos patológicos in 
vivo, inclui:
 » formação de vacúolos citoplasmáticos;
 » encolhimento e diminuição do contato entre células vizinhas;
 » fragmentação da membrana nuclear;
 » condensação cromatínica;
 » despolarização de membrana mitocondrial;
 » fragmentação internucleossomal do DNA;
 » exposição da fosfatidilserina (PS);
 » alterações na assimetria de fosfolipídeos de membrana plasmática;
 » liberação do citocromo C no citosol.
Todavia, é importante ressaltar que, quando a morte celular apresenta todas 
as características morfológicas e bioquímicas de apoptose, ela é induzida por 
certo composto químico, bem como por um estímulo físico, não constitui um 
processo programado de morte celular, e sim uma resposta celular às mudanças 
ambientais. 
Como já vimos, a morte celular por necrose acontece em resposta ao dano severa e é 
caracterizada morfologicamente por:
 » edema citoplasmático e mitocondrial;
 » ruptura da membrana plasmática;
 » liberação do conteúdo extracelular. 
Dessa forma, a necrose gera uma resposta inflamatória, que pode causar dano e até 
morte de células vizinhas. Nesse caso, podemos notar que muitas células podem ser 
afetadas e lesadas ao mesmo tempo.
28
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
Com estudaremos detalhadamente nos capítulos seguintes, neste contexto, a autofagia 
contribui para a sobrevivência celular por meio da degradação de macromoléculas e 
reciclagem de organelas, atuando na manutenção da homeostase. 
A célula tem quatro sistemas interdependentes que, quando alterados, podem levar à 
morte celular:
 » danos às membranas: responsáveis por manter a homeostasia iônica e osmótica 
da célula e das organelas;
 » danos à mitocôndria: responsável pela respiração aeróbica e fosforilação oxidativa 
com produção de ATP;
 » dano à síntese de proteínas e manutenção do citoesqueleto;
 » danos ao DNA. 
2.3. Influxo de cálcio nas disfunções mitocondriais
A importância do Ca2+ na lesão celular impõe-se, uma vez que o cálcio extracelular 
depletado retarda a morte celular após hipóxia e exposição a algumas toxinas. 
Basicamente, o cálcio livre no citosol é mantido por transportadores de cálcio 
dependentes de ATP. Esse cálcio livre no citosol se encontra em concentrações 10 mil 
vezes menores do que a concentração do cálcio extracelular ou do cálcio intracelular 
sequestrado nas mitocôndrias e no RE. 
A isquemia, bem como algumas toxinas, pode gerar um aumento repentino na 
concentração do cálcio citosólico. Esse aumento acontece, essencialmente, por causa 
da liberação de Ca2+ que se encontra armazenado intracelularmente e, posteriormente, 
pelo cálcio resultante do influxo da membrana plasmática. 
O aumento do cálcio citosólico ativa muitas enzimas que possuem efeitos celulares 
prejudiciais. Ambas aceleram a depleção de ATP. 
Essas enzimas incluem:
 » Fosfolipases: causam danos à membrana;
 » proteases: clivam as proteínas de membrana e do citoesqueleto;
 » endonucleases: responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA;
 » trifosfatases de adenosina: funcionam como ATPases.
29
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
Figura 30. Fontes e consequências do aumento do cálcio citosólico na lesão celular. 
 
Agente nocivo 
Ca2+ 
extracelular 
Mitocôndria RE agranular 
Ca2+ 
Ca2+ Ca2+ Ca2+ 
Aumento do Ca2+ citosólico 
Ativação de enzimas 
celulares 
Fosfolipase Protease Endonuclease ATPase 
Fosfolipídios Ruptura da 
membrana e 
proteínas do 
citoesqueleto 
Transição da 
permeabilidade 
mitocondrial 
LESÃO DA 
MEMBRANA 
LESÃO 
NUCLEAR ATP 
Ca2+ 
Legenda 
ATP – Trifosfato de adenosina
ATPase – Trifosfatase de adenosina
Fonte: Kumar et al., 2013.
O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular também resulta na indução da apoptose, 
por meio da ativação direta das caspases, bem como pelo aumento da permeabilidade 
mitocondrial.
30
CAPÍTULO 3 
MORTE CELULAR: APOPTOSE, NECROSE E AUTOFAGIA
Neste capítulo, discutiremos, finalmente e detalhadamente, as principais formas de 
morte celular: apoptose, necrose e autofagia.
3.1. Morte celular
A morte celular pode ser causada por muitas lesões celulares, que vão desde os traumas 
e ação de vírus e toxinas, passando por distúrbios nutricionais e lesões na membrana 
celular, até alterações no sistema imune e hipóxia. 
Com o intuito de manter a homeostase, as células possuem diversos mecanismos de 
defesa, entretanto, quando esses mecanismos são insuficientes, temos a geração de 
uma ou mais lesões celulares. Como estudamos, essas lesões podem ser reversíveis ou 
irreversíveis. Quando reversíveis, elas podem não resultar em morte celular, todavia, 
quando irreversíveis, elas têm morte celular como consequência. 
Sumariamente, a morte celular ocorre quando a membrana plasmática da célula perde 
a integridade, gerando fragmentação do núcleo celular.
Dependendo das características morfológicas das alterações, bem como dos eventos 
que culminaram nessa morte, a morte celular pode ser classificada em:
 » apoptose;
 » necrose;
 » autofagia.
Quando a célula se encontra em equilíbrio, ou seja, em homeostase, há uma interação 
entre as células e poucos eventos de morte celular, a saber:
 » lesão celular;
 » ausência de fatores para o crescimento;
 » infecções;
 » fatores extrínsecos.
São eventos que geram morte celular, com algumas características específicas:
 » aumento do volume da célula;
 » perda das funções metabólicas;
31
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
 » alterações na membrana plasmática;
 » perda da integridade celular. 
Para que uma célula seja considerada morta, é necessário que haja:
 » perda da integridade da membrana plasmática;
 » fragmentação do núcleo da célula;
 » fagocitose dos fragmentos por células adjacentes in vivo. 
Lembre-se de que é necessário diferenciar:
 » células mortas;
 » células em processo de morte celular;
 » células que ainda estão morrendo.Assim, vamos discutir um pouco os principais tipos de morte celular, ocasionados por 
lesões nas células.
3.2. Apoptose
A apoptose é uma via de morte celular, induzida por um programa de suicídio 
estritamente regulado. Aqui, as células destinadas à morte:
 » ativam enzimas que são capazes de degradar o seu próprio DNA, bem como as 
proteínas nucleares e as proteínas citoplasmáticas;
 » os fragmentos das células apoptóticas se separam, ocasionando a aparência 
responsável pelo nome “apoptose”; 
 » a membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, todavia, é alterada 
de forma que a célula e os seus fragmentos tornam-se alvos interessantes para 
os fagócitos;
 » rapidamente, as células mortas e seus fragmentos são removidos. Isso ocorre antes 
que seus conteúdos extravasem e, dessa forma, a morte celular não induz uma 
reação inflamatória no indivíduo. 
Vamos falar de necrose, sim! Mas, pensem!
A apoptose difere da necrose, uma vez que esta é caracterizada por:
 » perda da integridade da membrana;
32
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
 » digestão enzimática das células;
 » extravasamento dos conteúdos celulares;
 » reação no indivíduo. 
Assim, precisamos saber que, eventualmente, a apoptose e a necrose podem coexistir, 
bem como a apoptose induzida por alguns estímulos patológicos pode progredir para 
a necrose.
3.2.1. Causas da apoptose 
A apoptose ocorre naturalmente em várias situações, e tem a finalidade de:
 » eliminar células potencialmente prejudiciais;
 » eliminar células que tenham sobrevivido mais que sua utilidade, ou seja, células 
velhas, com o telômero muito encurtado.
Figura 31. Mecanismos da apoptose.
VIA MITOCONDRIAL
(INTRÍNSECA)
VIA DO RECEPTOR DE
MORTE
(EXTRÍNSECA)
Lesão celular:
- subtração de fator
de crescimento;
- lesão de DNA (por
radiação, toxinas,
radicais livres);
- proteína mal
dobrada.
Interações ligante-
receptor
Mitocôndri
Efetores 
Bcl-2
Sensore
s Bcl-2
Fragmentação 
nuclear
Reguladore
s (Bcl-2)
Citocromo 
c e outras 
proteínas
Proteínas 
adaptadoras
Caspases 
desencadeantes
Caspases 
executoras
Ativação de 
endonucleases
Degradação 
do
citoesqueleto
Bolha citoplasmática
Corpo apoptólico
Ligantes para
receptores das
células fagocíticas
Fagócito
- Fas
- Receptor TNF
Fonte: Kumar et al., 2013.
Contudo, a apoptose pode também ser um evento patológico quando células são 
lesadas de modo irreparável, genuinamente, quando a lesão afeta o DNA ou as proteínas 
celulares. Aqui, a célula lesada de modo irreparável é eliminada.
Vamos entender agora as principais características das células que entram em morte 
celular programada em situações fisiológicas e/ou em condições patológicas.
33
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
3.2.2. Apoptose em situações fisiológicas 
A morte celular programada é um acontecimento natural das células, que funciona com 
o intuito de eliminar células que não são mais necessárias para os organismos, mantendo 
nos tecidos um número constante das diferentes populações celulares. 
A apoptose é extremamente importante nas seguintes situações fisiológicas. 
 » Destruição programada de células durante a embriogênese. 
 O desenvolvimento normal das células associa-se à morte de outras células, 
bem como ao surgimento de novas células e tecidos. A expressão morte celular 
programada, portanto, estabeleceu-se para denotar a morte de alguns tipos celulares 
específicos, em tempos definidos, durante o desenvolvimento de um organismo. 
Para tanto, a apoptose é um termo genérico para esse padrão de morte celular.
 » Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio.
 Ocorre em células semelhantes às células endometriais, que se desprendem durante 
o ciclo menstrual, bem como na regressão da mama após o desmame. 
 » Perda celular em populações celulares proliferativas.
 Assim como o epitélio de cripta intestinal, mantém um número constante.
 » Morte de células que já tenham cumprido seu papel.
 Algumas células especializadas são originadas para cumprir uma determinada 
ação, possuindo, dessa forma, um tempo de meia-vida. Um exemplo clássico são 
os neutrófilos que atuam na resposta inflamatória aguda e os linfócitos, ao término 
da resposta imune. 
 Nessas situações, as células sofrem apoptose porque estão privadas dos sinais 
de sobrevivência necessários, como os fatores de crescimento, uma vez que já 
cumpriram o seu papel e não são mais necessárias. 
 » Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos.
 A morte celular programada, nesse caso, acontece antes ou depois desses linfócitos 
terem completado sua maturação, com o intuito de impedir reações contra os 
tecidos do próprio indivíduo.
 » Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos.
 Nesse caso, a apoptose funciona como um mecanismo de defesa contra viroses 
e tumores, eliminando as células neoplásicas e infectadas por vírus.
34
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
3.2.3. Apoptose em condições patológicas 
Quando a morte celular programada acontece em condições patológicas, ela tem o 
intuito de eliminar as células que estão geneticamente alteradas ou lesadas de modo 
irreversível, sem iniciar uma reação imune no organismo, mantendo, consequentemente, 
mínima a lesão tecidual. Desta forma, a morte por apoptose é responsável pela perda 
de células em vários estados patológicos. Veremos, nos tópicos a seguir, alguns casos 
em que ocorre a morte celular por apoptose em condições patológias.
3.2.3.1. Lesão de DNA
A lesão do DNA pode ocorrer como consequência da:
 » radiação;
 » drogas citotóxicas;
 » extremos de temperatura;
 » hipóxia;
 » radicais livres. 
Se os mecanismos de reparo não conseguem “competir” com a lesão, a célula dispara 
mecanismos intrínsecos que induzem a morte celular programada.
Nesses casos, a eliminação da célula (por meio da apoptose) pode ser uma excelente 
alternativa, uma vez que, se a lesão permanecer, mutações podem ser perpetuadas no 
DNA evoluindo para um tumor.
Esses estímulos nocivos podem causar morte celular programada quando a lesão 
celular é considerada leve, todavia, quando o estímulo causa uma lesão irreversível e 
extremamente danosa, a morte celular ocorre por necrose. 
3.2.3.2. Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas
As proteínas impropriamente dobradas ocorrem essencialmente:
 » pós-mutações nos genes que codificam para essas proteínas; 
 » fatores extrínsecos, como a lesão causada por radicais livres. 
O acúmulo excessivo de proteínas mal enoveladas no RE gera estresse do RE, o que 
pode provocar morte celular programada nas células. 
35
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
3.2.3.3. Lesão celular em infecções virais
As infecções virais resultam em morte celular programada, que pode ser induzida por:
 » vírus, como ocorre nas infecções por adenovírus e vírus da imunodeficiência 
humana;
 » resposta imunológica do indivíduo, como acontece na hepatite viral.
3.2.3.4. Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de 
ducto
Esse processo ocorre no pâncreas, na parótida e no rim.
3.2.4. Mecanismos da apoptose 
A morte celular programada é oriunda da ativação de enzimas chamadas caspases, 
principal mecanismo de morte por apoptose.
A ativação das caspases depende de um equilíbrio extremamente sintonizado entre as 
vias moleculares pró-apoptóticas e antiapoptóticas. 
Duas vias distintas convergem para a ativação de caspase: 
 » via mitocondrial;
 » via receptor de morte. 
Mesmo que essas vias possam interagir, geralmente, elas são induzidas sob diferentes 
condições, que envolvem moléculas distintas, exercendo um papel variado tanto na 
fisiologia quanto na doença.
Vamos discutir agora a via mitocondrial da apoptose e a via receptor de morte da 
apoptose.
3.2.5. Via mitocondrial (intrínseca) da apoptose 
As mitocôndrias possuem uma série de proteínas capazes de induzir a morte celular 
programada, destacando-se o citocromo e outras proteínas que neutralizam inibidores 
endógenos da morte celular programada. 
Lembre-se!
 » A escolhaentre a sobrevivência e a morte celular é determinada essencialmente 
pela permeabilidade da mitocôndria.
36
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
 » A permeabilidade da mitocôndria é controlada por uma família de proteínas 
que incluem a Bcl-2. 
Quando as células são privadas de fatores de crescimento; privadas de alguns sinais de 
sobrevivência; expostas a agentes que lesam o DNA, ou quando acumulam quantidades 
de proteínas anormalmente dobradas, um grupo de sensores é ativado. 
Esses sensores são proteínas que fazem parte da família Bcl-2.
As famosas “proteínas BH3” são assim nomeadas por apresentarem somente o terceiro 
dos domínios conservados da família Bcl-2. 
As proteínas BH3 ativam dois membros pró-apoptóticos: as proteínas chamadas Bax 
e Bak. Essas proteínas dimerizam-se e inserem-se dentro da membrana mitocondrial, 
formando canais.vPor meio desses canais, o citocromo c e outras proteínas mitocondriais 
conseguem extravasar para o citosol. 
Esses sensores também conseguem inibir as moléculas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-xL, 
aumentando e, consequentemente, o extravasamento de proteínas mitocondriais. 
O citocromo c, em conjunto com alguns cofatores, ativa a caspase 9. 
Outras proteínas que extravasam das mitocôndrias são capazes de bloquear a atividade 
dos antagonistas das caspases. Esses antagonistas funcionam como inibidores fisiológicos 
da morte celular programada. 
O resultado final é a ativação da cascata de caspases, levando, finalmente, à fragmentação 
nuclear. 
Lembre-se de que, de modo contrário, se as células forem expostas aos fatores de 
crescimento, bem como outros sinais de sobrevivência, elas podem sintetizar alguns 
membros antiapoptóticos da família Bcl-2 (incluindo o Bcl-2 e o Bcl-xL). Essas proteínas 
(Bcl-2 e o Bcl-xL) antagonizam Bax e Bak, limitando, consequentemente, o escape das 
proteínas mitocondriais pró-apoptóticas. 
Nesse cenário, as células privadas de fatores de crescimento ativam as proteínas pró-
apoptóticas Bax e Bak, evidenciando também níveis reduzidos de Bcl-2 e Bcl-xL resultanto 
em morte celular programada. A via mitocondrial é a principal via de direcionamento 
para a morte celular programada.
37
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
Figura 32. Via intrínseca (mitocondrial) da apoptose.
CÉLULA VIÁVEL
Sinal de sobrevivência
(fator de crescimento)
APOPTOSE
Perda dos
sinais de
sobrevivência Irradiação
Lesão
de DNA
Proteínas
dobradas
erradas
Ativação de
Antagonismo
do Bcl-2 Ativação do
canal
Bax/Bak
Produção de 
proteínas 
antiapopitóticas 
Citocromo cBcl-2
Nenhum
extravasamento de
citocromo c Extravasamento de citocromo
c e outras proteínas
Ativação de caspases
APOPTOSE SOBREVIVÊNCIA 
DA CÉLULA 
sensores
Fonte: Kumar et al., 2013.
3.2.6. Via receptor de morte da apoptose (extrínseca) 
Grande parte das células expressam moléculas de superfície, conhecidas como 
receptores de morte, que disparam a morte celular programada. A maioria dessas 
moléculas são receptores que fazem parte da família do fator de necrose tumoral (TNF). 
O TNF contém em suas regiões citoplasmáticas um “domínio de morte” conservado. 
Esse domínio é responsável por mediar a interação com outras proteínas envolvidas 
na morte celular. 
Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I e Fas (CD95). O ligante de 
Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa, sumariamente, em linfócitos T 
ativados. Quando as células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas 
Fas são automaticamente ligadas em reação cruzada pelo Fas-L e proteínas de ligação 
adaptadoras por meio do “domínio de morte” que mencionamos.
Essas proteínas, por sua vez, recrutam e ativam a caspase 8. Em alguns tipos celulares, 
esta é capaz de clivar e ativar um membro pró-apoptótico da família Bcl-2, chamado de 
38
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
Bid (dentro da via mitocondrial). Ou seja, a ativação combinada de ambas as vias (via 
mitocondrial e via receptor) induz rapidamente a célula para a apoptose. 
Lembre-se!
A via receptor de morte celular está intimamente envolvida na eliminação de linfócitos 
autorreativos, bem como na eliminação de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos.
As duas vias de morte celular programada são diferentes tanto na sua indução 
quanto na sua regulação, entretanto ambas culminam na ativação das caspases. 
Na via mitocondrial, as proteínas da família Bcl-2, que regulam a permeabilidade 
mitocondrial, desequilibram-se e o extravasamento de muitas substâncias 
mitocondriais resulta na ativação das caspases. 
Na via do receptor de morte, os sinais dos receptores da membrana plasmática 
induzem as proteínas adaptadoras a um “complexo de sinalização indutor de morte”, 
responsável por ativar as caspases, gerando morte celular programada.
3.3. Ativação e função das caspases 
Tanto a via mitocondrial quanto a via de receptor de morte levam à ativação de caspases 
9 e 8, respectivamente. 
As formas ativas das caspase 9 e caspase 8 são produzidas e, em seguida, essas 
caspases clivam outra série de caspases (as caspases executoras). As caspases 
executoras, quando ativadas, clivam muitos outros alvos, o que pode resultar na 
ativação das nucleases. As nucleases ativadas degradam as nucleoproteínas e o 
DNA. As caspases degradam os componentes da matriz nuclear e do citoesqueleto, 
ocasionando fragmentação celular. 
3.4. Remoção das células apoptóticas 
As células apoptóticas atraem os fagócitos. 
Nas células saudáveis, a fosfatidilserina está presente no folheto interno da membrana 
plasmática.
Nas células apoptóticas, o fosfolipídio (fosfatidilserina) move-se para fora e é expresso 
no folheto externo da membrana; no folheto externo, a fosfatidilserina é reconhecida 
pelos macrófagos, promovendo a fagocitose das células apoptóticas. 
39
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
Basicamente, as células mortas por apoptose expilem substâncias solúveis que adicionam 
os fagócitos. Essa etapa ajuda na retirada inicial da célula morta, antecedentemente 
sofrem outra lesão de membrana e disponibilizam suas substâncias celulares (que pode 
resultar em inflamação). Na apoptose, queremos que esse suicídio não seja percebido 
por outras células nem pelo organismo, não queremos gerar inflamação. 
Determinados indivíduos apoptóticos apresentam glicoproteína adesiva em que 
reconhece fagócitos, dessa forma, os próprios macrófagos podem elaborar proteínas 
que se juntam às células apoptóticas (mas não se juntam às células vivas) mostrando a 
morte celular por engolfamento. 
O processo de fagocitose das células apoptóticas é extremamente eficiente, uma vez que 
as células mortas desaparecem sem deixar traços e a inflamação é praticamente ausente. 
Encontram-se algumas não compatibilidades entre necrose e apoptose (vamos 
discutir necrose adiante), entretanto, esses dois modelos de morte celular podem 
coexistir e ser envolvidos mecanicamente. 
Por exemplo, a lesão de DNA (observada na apoptose) ativa uma enzima chamada 
poli-ADP polimerase (ribose), responsável por depletar os suprimentos celulares 
do dinucleotídio adenina nicotinamida, promovendo diminuição dos níveis de ATP 
e gerando necrose. 
3.5. Privação de fator de crescimento 
Morrem por apoptose:
 » as células privadas de um hormônio essencial; 
 » os linfócitos que não são estimulados por antígenos e citocinas; 
 » os neurônios privados do fator de crescimento nervoso.
Em todas as situações citadas, a apoptose é iniciada pela via mitocondrial e está 
intimamente relacionada à ativação de membros pró-apoptóticos da família Bcl-2, 
bem como à diminuição de síntese de Bcl-2 e Bcl-xL. 
3.6. Lesão de DNA 
A exposição das células à radiação ou aos agentes quimioterápicos, por exemplo, 
induzem lesões no DNA e, se a lesão for irreversível, ou seja, não for reparada pelo 
sistema de reparo do DNA, a célula é conduzida à morte celular. 
40
UNIDADE II | LESÃO CELULAR
Dessa forma, quando o DNA é lesado, ocorre uma cascata de eventos que podem 
provocar morte celular. A proteína p53 acumula-se nascélulas, interrompendo o ciclo 
celular (o ciclo para de progredir e fica na fase G1). Esse fato ocorre para que a célula 
tenha tempo de reparar o dano ao DNA, antes de sua replicação.
Todavia, se o dano for irreversível, a p53 desencadeia a morte celular programada, 
ativando Bax e Bak, e aumentando a síntese de membros pró-apoptóticos da família 
Bcl-2. 
Interessantemente, quando a proteína p53 encontra-se ausente ou mutada, como o que 
acontece em alguns tumores, ela é incapaz de induzir apoptose. Ou seja, nesse caso, as 
células com o DNA lesado sobrevivem. Essa lesão no DNA pode resultar em mutações 
ou rearranjos que levam à transformação neoplásica nessas células.
Como estudamos, a indução da apoptose pela via mitocondrial é dependente do 
equilíbrio entre proteínas pró e antiapoptóticas da família Bcl. As proteínas pró-
apoptóticas incluem alguns “sensores” que percebem a lesão ao DNA e às proteínas, 
direcionando a célula para o suicídio. 
As proteínas efetoras se inserem na membrana mitocondrial, promovendo o 
extravasamento das proteínas mitocondriais. Em uma célula viável, os membros 
antiapoptóticos da família Bcl-2 impedem o extravasamento de proteínas mitocondriais. 
Muitas lesões ativam os sensores citoplasmáticos que reduzem a produção das 
proteínas antiapoptóticas, aumentando, consequentemente, o número de proteínas 
pró-apoptóticas.
Esses eventos geram extravasamento de proteínas que normalmente estão sequestradas 
dentro das mitocôndrias. As proteínas mitocondriais extravasadas ativam uma série de 
caspases (tanto desencadeadoras quanto executoras) que causam a fragmentação do 
núcleo e da célula.
3.7. Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas
O acúmulo de proteínas anormalmente dobradas gera estresse do RE.
Na síntese normal de proteínas, as chaperonas, disponibilizadas no retículo 
endoplasmático, monitoram o dobramento da proteína sintetizada e, desse modo, o 
polipeptídio mal dobrado é ubiquitinado e direcionado para a proteólise. 
Todavia, se as proteínas não dobradas ou anormalmente dobradas se acumularem no 
retículo endoplasmático, haverá indução de uma resposta celular protetora, conhecida 
como “resposta de proteína não dobrada”.
41
LESÃO CELULAR | UNIDADE II
Essa resposta ativa a via de sinalização que aumenta a produção de chaperonas, 
diminuindo consequentemente a translação da proteína, reduzindo, dessa forma, os 
níveis de proteínas mal dobradas na célula. 
Entretanto, quando o acúmulo de proteínas mal dobradas ultrapassa as adaptações 
celulares, o resultado é o estresse do retículo endoplasmático. Esse estresse ativa 
caspases que levam à morte celular programada. 
O acúmulo intracelular de proteínas mal dobradas, causadas por mutações, 
envelhecimento ou fatores ambientais, gera uma infinidade de doenças pela “simples” 
redução da disponibilidade da proteína normal, bem como pela indução de uma lesão 
celular.
A morte celular programada ocasionada por uma proteína anormalmente dobrada é 
característica de uma série de doenças neurodegenerativas, destacando-se:
 » Alzheimer;
 » Huntington;
 » Parkinson.
3.8. Apoptose de linfócitos autorreativos 
Os linfócitos que são capazes de reconhecer antígenos próprios são produzidos 
normalmente nos tecidos de todos os indivíduos. Se esses linfócitos encontram antígenos 
próprios, as células sofrem morte celular programada.
Tanto a via mitocondrial quanto a via receptor de morte Fas têm sido implicadas nesse 
processo. A falta de morte celular programada nos linfócitos autorreativos é uma das 
causas de doenças autoimunes.
3.9. Apoptose mediada por linfócito T citotóxico 
Os linfócitos T citotóxicos (LTCs) reconhecem antígenos estranhos, apresentados na 
superfície das células hospedeiras infectadas, assim como na superfície das células 
tumorais. 
Sob ativação, os grânulos dos linfócitos T citotóxicos contendo proteases (granzimas) 
penetram nas células-alvo. 
As granzimas clivam as proteínas nos resíduos de aspartato ativando uma série de 
caspases celulares. 
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UNIDADE II | LESÃO CELULAR
Assim, os linfócitos T citotóxicos eliminam as células-alvo induzindo, consequentemente, 
a fase efetora da morte celular programada, sem a participação das mitocôndrias ou 
dos receptores de morte. 
Vale ressaltar que os LTCs também expressam Fas-L em sua superfície e, dessa forma, 
podem eliminar células-alvo pela ligação dos receptores de Fas.
Na figura a seguir, podemos notar que:
 » nas células normais, as proteínas recentemente sintetizadas são dobradas com o 
auxílio das chaperonas e, subsequentemente, elas são incorporadas à célula ou 
secretadas; 
 » nas células lesadas, inúmeros estresses externos, bem como mutações no DNA 
induzem estresse do RE, incapacitando a célula de suportar a carga de proteínas mal 
dobradas. O acúmulo dessas proteínas no RE inicia uma cascata de acontecimentos 
com o intuito de restaurar a homeostasia celular, evento que conhecemos como 
adaptação celular. Caso a homeostase não seja atingida, existe uma falha na 
adaptação celular, e a célula culmina para a morte celular programada.
Figura 33. Resposta à proteína não dobrada e estresse do RE.
 
Chaperonas 
NORMAL 
A 
B 
RNA 
Proteína madura dobrada 
- Alterações metabólicas – baixa energia 
- Mutações genéticas nas proteínas 
- Infecções virais 
- Lesões químicas 
Excesso de 
proteínas 
anormalmente 
dobradas 
“ESTRESSE DO RE” 
 
Demanda e capacidade de 
dobramento da proteína 
ADAPTAÇÃO CELULAR 
RESPOSTA À PROTEÍNA NÃO DOBRADA 
FALHA NA ADAPTAÇÃO 
APOPTOSE 
Proteína 
madura 
dobrada 
Produção de chaperonas Síntese de proteínas 
Fonte: Kumar et al., 2013.
3.10. Necrose
A necrose é o tipo de morte celular que está intimamente associada à perda da 
integridade da membrana, bem como no extravasamento dos conteúdos celulares, 
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LESÃO CELULAR | UNIDADE II
culminando na dissolução das células, resultante da ação degradativa de enzimas nas 
células irreversivelmente danificadas. 
O conteúdo celular que escapa nesse processo de morte celular inicia uma reação local 
no indivíduo, conhecida como inflamação. Esta tem o intuito de eliminar as células 
mortas, iniciando um processo de reparo.
Ressalta-se, aqui, que as enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos 
lisossomos das próprias células que estão em fase de morte por necrose, entretanto, 
podem ser provenientes também dos lisossomos encontrados nos leucócitos, que são 
recrutados como parte da reação inflamatória.
A necrose é caracterizada por alterações no citoplasma e no núcleo das células 
lesadas.
3.10.1. Alterações citoplasmáticas
As células necróticas apresentam aumento acentuado da eosinofilia, que é atribuível em 
parte às proteínas citoplasmáticas desnaturadas que se ligam à eosina e, em parte, à perda 
do RNA citoplasmático. Ressalta-se que a eosinofilia refere-se à coloração rósea do corante 
eosina, o “E” no “H&E”. Essa reação faz com que haja perda consequente da basofilia. 
Lembre-se: basofilia refere-se à coloração azul do corante hematoxilina, o “H” no “H&E”. 
Na microscopia eletrônica, as células necróticas caracterizam-se pela(o):
 » descontinuidade das membranas das organelas;
 » descontinuidade das membranas plasmáticas;
 » dilatação acentuada das mitocôndrias com a presença de grandes densidades 
amorfas;
 » rompimento dos lisossomos;
 » mielina intracitoplasmáticas. 
3.10.2. Alterações nucleares
As modificações nucleares assumem um dos três padrões, todos relacionados com a 
degradação da cromatina e do DNA. 
Inicialmente, a basofilia da cromatina pode desbotar, promovendo cariólise, essencialmente 
como consequência da atividade da desoxirribonuclease, que é uma DNase. 
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O padrão seguinte é a picnose, caracterizada pela retração nuclear com consequente 
aumento da basofilia. Nesse caso, o DNA se condensa em uma massa sólida e encolhida. 
No terceiro padrão, é conhecido como cariorrexe, nesse caso, o núcleo picnótico sofre 
fragmentação. Dentro de,