APOSTILA PROLIFERACÌAÌO

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<p>Proliferação Celular</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Maria Fernanda Mazi Finamore</p><p>TXXV-2021</p><p>-Esse material está sujeito a erros ortográficos e desatualizações.</p><p>-Não dispensa leitura dos materiais originais.</p><p>-Referências utilizadas:</p><p>→ Robbins-Bases Patológicas das doenças</p><p>→ Arquivos da sala virtual</p><p>→ Abbas 8 ed</p><p>→ Aulas e palestras</p><p>-Siglas que você encontrará:</p><p>-PTN= PROTEÍNAS</p><p>-SI= SISTEMA IMUNE</p><p>-FC=FATOR DE CRESCIMENTO</p><p>Bom Módulo!!!</p><p>Proliferação -Problema 1</p><p>CICLO CELULAR, ESTRUTURA GÊNICA, DIFERENCIAÇÃO, APOPTOSE.</p><p>Ciclo celular</p><p>-Todas as células crescem e se reproduzem,</p><p>as eucariontes tem sua gênese começando</p><p>pelo crescimento, ou seja, o aumento do</p><p>número de suas moléculas, inclusive do seu</p><p>material genético.</p><p>-Ciclo celular ou ciclo de divisão celular é a</p><p>partição do núcleo e do citoplasma em duas</p><p>células filhas, as quais irão repeti-lo</p><p>exponencialmente.</p><p>-Ele serve para renovar a vida em seres</p><p>pluricelulares.</p><p>-crescimento de um tecido, órgão ou</p><p>organismo todo = multiplicação de células..</p><p>Uma das propriedades celulares é manter o</p><p>volume constante.</p><p>- A proliferação ou multiplicação celular nada</p><p>mais é do que a duplicação de células</p><p>preexistentes, e é responsável pela</p><p>regeneração quando há lesão ou</p><p>fisiologicamente (principalmente)= apoptose</p><p>- Balanço entre proliferação e apoptose</p><p>- A única célula que não prolifera nesse ciclo</p><p>de mitose é o gameta sexual.</p><p>O ciclo celular compreende</p><p>duas etapas</p><p>-Uma de crescimento e uma de divisão em</p><p>duas células filhas</p><p>--Entre as duas divisões sucessivas, em que a</p><p>célula cresce: intérfase</p><p>- A divisão em si, com divisão do material</p><p>genético: mitose, seguida pela divisão do</p><p>citoplasma, a citocinese.</p><p>- O ciclo deve ocorrer em equilíbrio para que</p><p>as características celulares se mantenham nas</p><p>células filhas, ou seja, o crescimento deve ser</p><p>compensado com a divisão celular, assim</p><p>evitam-se diminuição ou aumento de massa</p><p>celular nas novas células.</p><p>Relembrando as fases do</p><p>ciclo</p><p>-O ciclo celular é composto por 4 fases: G1, S,</p><p>G2 e a MITOSE propriamente dita.</p><p>-Durante o ciclo, fases de sínteses de DNA (S)</p><p>são separadas por fases (gaps) nas quais</p><p>ocorre síntese de RNA e proteínas, sendo que</p><p>juntas essas três fases compõem a intérfase –</p><p>período no qual não ocorre divisão celular.</p><p>-Em G1, que corresponde ao intervalo (gap)</p><p>entre a mitose e a duplicação do DNA, a</p><p>célula sintetiza proteínas necessárias para a</p><p>fase seguinte e a massa celular aumenta para</p><p>suportar a divisão celular.</p><p>-A fase S é o estágio de síntese do DNA.</p><p>Durante esse estágio, cada cromossomo, que</p><p>em G1 era uma única molécula de DNA,</p><p>replica-se para se tornar um cromossomo</p><p>bipartido, que consiste em duas cromátides-</p><p>irmãs, cada uma contendo uma cópia idêntica</p><p>da molécula original linear de DNA.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>- Em G2, a célula sintetiza proteínas</p><p>importantes para a organização de sua</p><p>cromatina e para a mitose, na qual ocorre a</p><p>divisão do material genético.</p><p>-A mitose constitui-se em um elaborado</p><p>processo para garantir que cada uma das</p><p>células-filhas receba um conjunto completo de</p><p>informação genética.</p><p>-Esse resultado é obtido através de um</p><p>mecanismo– a segregação cromossômica –</p><p>que é responsável por distribuir uma</p><p>cromátide, de cada cromossomo, para cada</p><p>célula filha.</p><p>-O ciclo ao todo leva de 18 a 24 horas, sendo</p><p>a mitose, a fase mais rápida; G1, é a mais lenta</p><p>(de 10 a 12 horas); S tem uma duração de 6 a</p><p>8 horas e G2 de 2 a 4 horas.</p><p>-Neurônios e hemácias não se dividem, pois</p><p>são totalmente diferenciados, ficando</p><p>permanentemente em uma etapa do ciclo</p><p>conhecida como G0.</p><p>-G0 é um estado quiescente no qual as células</p><p>adultas maduras podem ficar por tempo</p><p>indeterminado.</p><p>-Nesse estágio, as células permanecem</p><p>metabolicamente ativas, mas não se dividem</p><p>ou, então, se dividem apenas quando</p><p>estimuladas por sinais extracelulares, com a</p><p>finalidade de renovação tecidual após morte</p><p>ou lesão celular (como observa-se nos</p><p>hepatócitos, que podem entrar em G0, mas</p><p>após dano ao órgão, eventualmente voltam a</p><p>G1 e continuam o ciclo celular).</p><p>A regulação do ciclo</p><p>celular</p><p>-O princípio básico é a cascata de reações de</p><p>fosforilação, desfosforilação, síntese e</p><p>degradação de proteínas chave.</p><p>-Essas ptn controlam uma sequência precisa</p><p>de eventos e formam uma rede intra e extra</p><p>celular complexa que coordena a proliferação,</p><p>quiescência, diferenciação e morte celular.</p><p>- Os mecanismos de regulação respondem à</p><p>condições do ambiente e mantém a</p><p>integridade genômica por meio de padrões</p><p>complexos de reparo de DNA e pontos de</p><p>checagem.</p><p>-pontos de checagem= pontos de controle de</p><p>qualidade, os quais bioquimicamente bloqueiam</p><p>a progressão da divisão em caso de lesão no</p><p>material genético, além de ativarem a</p><p>maquinaria de reparo ou apoptose dessa</p><p>célula.</p><p>-também fiscalizam se os eventos mais críticos</p><p>da etapa anterior foram corretos antes de</p><p>prosseguir.</p><p>- São compostos por sensores protéticos nas</p><p>suas porções proximais que monitoram a</p><p>cromatina na busca por DNA parcialmente</p><p>duplicado, com quebras ou alterações.</p><p>-Quando se identifica algo diferente do normal,</p><p>esses eventos são traduzidos em sinais</p><p>bioquímicos responsáveis pela modulação da</p><p>ação de efetores específicos.</p><p>-A maioria dos pontos de checagem ocorrem</p><p>em células em proliferação porque esse é o</p><p>período mais arriscado de ocorrer mutações</p><p>deletérias.</p><p>-Os sensores e as cascatas de reações</p><p>dependem do tipo e da duração do estímulo.</p><p>-Os efetores e os alvos finais dependem das</p><p>fases do ciclo celular</p><p>-Os pontos de checagem são um checkpoint,</p><p>períodos no meio das fases de divisão que</p><p>servem para verificar o que aconteceu antes.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>1-Controladores Positivos</p><p>do Ciclo Celular:</p><p>A) A progressão do ciclo depende de uma</p><p>classe especial de enzimas do tipo quinase de</p><p>serina/treonina, cuja subunidade catalítica é</p><p>conhecida como CDK (cyclin-depent kinase).</p><p>São expressas durante todo o ciclo</p><p>(constitucionais), mas na forma inativa. Só são</p><p>ativadas quando ocorre a ligação entre elas e</p><p>subunidades regulatórias chamadas ciclinas.</p><p>B) A ciclina tem um padrão cíclico de</p><p>acúmulo e degeneração, levando a uma</p><p>variação periódica da sua concentração</p><p>durante o ciclo. São sintetizadas somente em</p><p>fases específicas, conforme a exigência</p><p>(facultativas) e, portanto, destruídas após a sua</p><p>utilização. Liga-se às CDKs para que possam</p><p>exercer suas funções.</p><p>As CDKs e as ciclinas ativadas levam à</p><p>progressão do ciclo celular, sendo os principais</p><p>fatores positivos para a evolução do ciclo.</p><p>-A ativação das CDKs-ciclinas depende da</p><p>fosforilação desse complexo; já a inativação</p><p>do complexo pode se dar pela degradação de</p><p>ciclina, adição ou remoção de fosfato, e pela</p><p>ligação de CKIs.</p><p>-A inter-relação entre ativação e desativação</p><p>da atividade de CDKs em várias etapas do</p><p>ciclo é a chave para a progressão normal e</p><p>para a regulação do ciclo celular, uma vez que</p><p>cada fase oferece um ou mais pontos de</p><p>controle específicos.</p><p>-A principal função do complexo CDK-ciclina é</p><p>a fosforilação de várias outras proteínas em</p><p>determinados estágios do ciclo.</p><p>2.-Controladores Negativos</p><p>do Ciclo Celular</p><p>A) CKIs (cyclin kinase inhibitors). Atuam sobre</p><p>uma variedade de complexos CDKciclinas</p><p>controlando a atividade desses complexos. O</p><p>mecanismo pelo qual as CKIs atuam é</p><p>dependente de sua concentração e não está</p><p>completamente entendido. Tem como</p><p>principal função bloquear a fosforilação de</p><p>proteínas pela quinase e parar o ciclo celular.</p><p>Existem duas classes de CKIs:</p><p>• Família CIP/KIP (proteína inibidora de</p><p>quinase): incluem as proteínas com um</p><p>domínio N terminal inibidor, sendo as proteínas</p><p>p21, p27 e p57. São inespecíficas (CKIs</p><p>universais). Atuam evitando a ativação da</p><p>quinase.</p><p>• Família INK4 (inibidor de CDK): tem ação</p><p>seletiva sobre o complexo ciclina D/CDK 4,6,</p><p>sendo as proteínas</p><p>Os exemplos incluem as</p><p>reações autoimunes contra os próprios tecidos</p><p>e as reações alérgicas contra substâncias</p><p>ambientais, em indivíduos geneticamente</p><p>suscetíveis.</p><p>→Fatores Genéticos</p><p>-Os defeitos genéticos causam lesão</p><p>celular por causa da deficiência de proteínas</p><p>funcionais, como os defeitos enzimáticos nos</p><p>erros inatos do metabolismo ou a acumulação</p><p>de DNA danificado ou proteínas mal dobradas,</p><p>ambos disparando a morte celular quando são</p><p>irreparáveis. As variações genéticas</p><p>(polimorfismos) podem influenciar também</p><p>a suscetibilidade das células a lesão por</p><p>substâncias químicas e outras lesões</p><p>ambientais.</p><p>→Desequilíbrios Nutricionais</p><p>-As deficiências proteico-calóricas entre as</p><p>populações desfavorecidas é o exemplo mais</p><p>óbvio; as deficiências de vitaminas específicas</p><p>não são incomuns, mesmo em países</p><p>desenvolvidos com alto padrão de vida.</p><p>Ironicamente, os excessos nutricionais são</p><p>também causas importantes de morbidade e</p><p>mortalidade; por exemplo, a obesidade</p><p>aumenta consideravelmente o risco para</p><p>diabetes melito tipo 2. Além disso, as dietas</p><p>ricas em gordura animal estão fortemente</p><p>implicadas no desenvolvimento da</p><p>aterosclerose, como também vulnerabilidade</p><p>aumentada a muitas desordens, incluindo o</p><p>câncer.</p><p>→Agentes Físicos</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-O trauma, os extremos de temperatura, a</p><p>radiação, o choque elétrico e as alterações</p><p>bruscas na pressão atmosférica exercem</p><p>profundos efeitos nas células.</p><p>→Envelhecimento</p><p>-A senescência celular leva a alterações nas</p><p>habilidades replicativas e de reparo das células</p><p>e tecidos. Essas alterações levam à diminuição</p><p>da capacidade de responder ao dano e,</p><p>finalmente, à morte das células e do</p><p>organismo.</p><p>Ã</p><p>-As alterações básicas que ocorrem nas</p><p>células lesadas.</p><p>-Todos os estresses e influências nocivas</p><p>exercem seus efeitos, primeiro, em nível</p><p>molecular ou bioquímico.</p><p>-A função celular pode ser perdida antes que</p><p>ocorra a morte celular, e as alterações</p><p>morfológicas na lesão (ou morte) celular</p><p>surgem mais tarde.</p><p>-Por exemplo, as células miocárdicas tornam-</p><p>se não contráteis após 1-2 minutos de</p><p>isquemia, embora não morram até que 20-30</p><p>minutos de isquemia tenham decorrido. Esses</p><p>miócitos não parecem mortos na microscopia</p><p>eletrônica por 2-3 horas e por 6-12 horas na</p><p>microscopia óptica.</p><p>-Os desarranjos celulares da lesão reversível</p><p>podem ser reparados e, se o estímulo nocivo</p><p>cessa, a célula retorna à sua normalidade.</p><p>-Entretanto, a lesão persistente ou excessiva</p><p>faz com que as células passem do nebuloso</p><p>“ponto de não retorno” para lesão irreversível</p><p>e morte celular.</p><p>-Os eventos que determinam quando a lesão</p><p>reversível torna-se irreversível e progride para</p><p>a morte celular permanecem pouco</p><p>compreendidos.</p><p>-Se as alterações bioquímicas e moleculares</p><p>que antecipam a morte celular puderem ser</p><p>identificadas com precisão, é possível traçar</p><p>estratégias para prevenir a transição de lesão</p><p>celular reversível para irreversível.</p><p>-Embora não existam correlações</p><p>morfológicas ou bioquímicas definitivas da</p><p>irreversibilidade, dois fenômenos caracterizam</p><p>consistentemente a irreversibilidade: a</p><p>incapacidade de reverter a disfunção</p><p>mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e</p><p>geração de ATP) mesmo depois da resolução</p><p>da lesão original e os profundos distúrbios na</p><p>função da membrana.</p><p>-Como mencionado anteriormente, a lesão</p><p>nas membranas lisossômicas leva à dissolução</p><p>enzimática da célula lesada, que é a</p><p>característica da necrose.</p><p>-Os diferentes estímulos nocivos já</p><p>mencionados induzem a morte por necrose</p><p>ou por apoptose.</p><p>Ã</p><p>-As duas principais características morfológicas</p><p>da lesão celular reversível são a tumefação</p><p>celular e a degeneração gordurosa.</p><p>-A tumefação celular é resultado da falência</p><p>das bombas de íons dependentes de energia</p><p>na membrana plasmática, levando a</p><p>uma incapacidade de manter a homeostasia</p><p>iônica e líquida.</p><p>-A degeneração gordurosa ocorre na lesão</p><p>hipóxica e em várias formas de lesão</p><p>metabólica ou tóxica e manifesta-se pelo</p><p>surgimento de vacúolos lipídicos, grandes ou</p><p>pequenos, no citoplasma.</p><p>-Em algumas situações, lesões potencialmente</p><p>nocivas induzem alterações específicas nas</p><p>organelas celulares, como o retículo</p><p>endoplasmático.</p><p>-O retículo endoplasmático agranular</p><p>está envolvido no metabolismo de vários</p><p>agentes químicos, e as células expostas a</p><p>esses agentes exibem a hipertrofia do</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>retículo endoplasmático como uma resposta</p><p>adaptativa que pode ter consequências</p><p>funcionais importantes.</p><p>-Necrose é o tipo de morte celular que está</p><p>associado à perda da integridade da</p><p>membrana e extravasamento dos conteúdos</p><p>celulares, culminando na dissolução das células,</p><p>resultante da ação degradativa de enzimas nas</p><p>células lesadas letalmente.</p><p>-Os conteúdos celulares que escapam sempre</p><p>iniciam uma reação local do hospedeiro,</p><p>conhecida como inflamação, no intuito de</p><p>eliminar as células mortas e iniciar o processo</p><p>de reparo subsequente.</p><p>-As enzimas responsáveis pela digestão da</p><p>célula são derivadas dos lisossomos das</p><p>próprias células que estão morrendo ou dos</p><p>lisossomos dos leucócitos que são recrutados</p><p>como parte da reação inflamatória às células</p><p>mortas.</p><p>A necrose é caracterizada por alterações no</p><p>citoplasma e no núcleo das células lesadas.</p><p>• Alterações citoplasmáticas:</p><p>1- As células necróticas exibem aumento</p><p>da eosinofilia (isto é, coloração rósea do</p><p>corante eosina, o “E” no “H&E”),</p><p>atribuível em parte às proteínas</p><p>citoplasmáticas desnaturadas que se</p><p>ligam à eosina e, em parte, à perda do</p><p>RNA citoplasmático, perdendo a</p><p>basofilia (basofilia refere-se à coloração</p><p>azul do corante hematoxilina, o “H” no</p><p>“H&E”).</p><p>2- A célula pode ter aparência</p><p>homogênea mais vítrea do que as</p><p>células viáveis, principalmente por causa</p><p>da perda de partículas de glicogênio.</p><p>3- As figuras de mielina são mais</p><p>evidentes nas células necróticas do que</p><p>nas células com lesão reversível.</p><p>4- Quando as enzimas já digeriram as</p><p>organelas citoplasmáticas, o citoplasma</p><p>se torna vacuolado e parece “roído por</p><p>traças”.</p><p>5- À microscopia eletrônica, as células</p><p>necróticas caracterizam-se pela</p><p>descontinuidade das membranas das</p><p>organelas e das membranas</p><p>plasmáticas, pela dilatação acentuada</p><p>das mitocôndrias com a presença de</p><p>grandes densidades amorfas, pelo</p><p>rompimento dos lisossomos e figuras</p><p>de mielina intracitoplasmáticas.</p><p>• Alterações nucleares: As alterações</p><p>nucleares assumem um dos três padrões,</p><p>todos devidos à degradação da cromatina e</p><p>do DNA.</p><p>1- A basofilia da cromatina pode</p><p>esmaecer (cariólise), provavelmente</p><p>devido à atividade da</p><p>desoxirribonuclease (DNase).</p><p>2- Um segundo padrão é a picnose,</p><p>caracterizada pela retração nuclear e</p><p>aumento da basofilia; o DNA se</p><p>condensa em uma massa sólida e</p><p>encolhida.</p><p>3- No terceiro padrão, a cariorrexe, o</p><p>núcleo picnótico sofre fragmentação.</p><p>Dentro de 1-2 dias, o núcleo da célula</p><p>morta desaparece totalmente. A</p><p>microscopia eletrônica mostra</p><p>profundas alterações nucleares que</p><p>culminam na dissolução do núcleo.</p><p>• Destino das células necróticas:</p><p>-As células necróticas podem persistir por</p><p>algum tempo ou ser digeridas por enzimas</p><p>e desaparecer. As células mortas são</p><p>substituídas por figuras de mielina que são</p><p>fagocitadas por outras células ou, mais</p><p>tarde, degradadas em ácidos graxos. Esses</p><p>ácidos graxos se ligam a sais de cálcio,</p><p>resultando em células mortas calcificadas.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Tipos de necrose</p><p>Ã</p><p>-É a forma de necrose tecidual na qual a</p><p>arquitetura básica dos tecidos mortos é</p><p>preservada por, pelo menos, alguns dias..</p><p>-Os tecidos afetados adquirem textura firme.</p><p>-Supostamente, a lesão desnatura não apenas</p><p>as proteínas estruturais, como também</p><p>as enzimas, bloqueando assim a proteólise das</p><p>células mortas; como resultado, células</p><p>anucleadas e eosinofílicas persistem por dias</p><p>ou semanas.</p><p>-Os leucócitos são recrutados para o sítio da</p><p>necrose e suas</p><p>enzimas lisossômicas</p><p>digerem as células mortas.</p><p>-Finalmente, os restos celulares são removidos</p><p>por fagocitose.</p><p>-A necrose de coagulação é característica de</p><p>infartos (áreas de necrose isquêmica) em</p><p>todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro.</p><p>-É observada em infecções bacterianas</p><p>focais ou, ocasionalmente, nas infecções</p><p>fúngicas porque os micróbios estimulam o</p><p>acúmulo de células inflamatórias e as enzimas</p><p>dos leucócitos a digerirem (“liquefazer”) o</p><p>tecido.</p><p>-Por motivos desconhecidos, a morte por</p><p>hipóxia, de células dentro do sistema nervoso</p><p>central, com frequência leva a necrose</p><p>liquefativa.</p><p>-Seja qual for a patogenia, a liquefação digere</p><p>completamente as células mortas, resultando</p><p>em transformação do tecido em uma massa</p><p>viscosa líquida.</p><p>-Finalmente, o tecido digerido é removido por</p><p>fagocitose.</p><p>-Se o processo foi iniciado por inflamação</p><p>aguda, como na infecção bacteriana, o</p><p>material é frequentemente amarelo cremoso</p><p>e é chamado de pus.</p><p>-Não é um padrão específico de</p><p>morte celular, mas o termo ainda é usado</p><p>comumente na prática clínica.</p><p>-Em geral, é aplicado a um membro,</p><p>comumente a perna, que tenha perdido seu</p><p>suprimento sanguíneo e que sofreu necrose</p><p>de coagulação, envolvendo várias camadas de</p><p>tecido.</p><p>-Quando uma infecção bacteriana se</p><p>superpõe, a necrose de coagulação é</p><p>modificada pela ação liquefativa das bactérias e</p><p>dos leucócitos atraídos (resultando</p><p>na chamada gangrena úmida).</p><p>-É encontrada mais frequentemente em</p><p>focos de infecção tuberculosa. O termo</p><p>caseoso (semelhante a queijo) é derivado da</p><p>aparência friável branco-amarelada da</p><p>área de necrose.</p><p>-Ao exame microscópico, pela coloração</p><p>de hematoxilina e eosina, o foco necrótico</p><p>exibe uma coleção de células rompidas ou</p><p>fragmentadas, com aparência granular amorfa</p><p>rósea.</p><p>-Diferentemente da necrose de coagulação,</p><p>a arquitetura do tecido é completamente</p><p>obliterada, e os contornos celulares não</p><p>podem ser distinguidos.</p><p>-A área de necrose caseosa é</p><p>frequentemente encerrada dentro de uma</p><p>borda inflamatória nítida; essa aparência é</p><p>característica de um foco de inflamação</p><p>conhecido como granuloma.</p><p>-Refere-se a áreas focais de destruição</p><p>gordurosa, tipicamente resultantes da liberação</p><p>de lipases pancreáticas ativadas na substância</p><p>do pâncreas e na cavidade peritoneal.</p><p>-Isso ocorre na pancreatite aguda. Nesse</p><p>distúrbio, as enzimas pancreáticas que</p><p>escapam das células acinares e dos ductos</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>liquefazem as membranas dos adipócitos do</p><p>peritônio, e as lipases dividem os ésteres de</p><p>triglicerídeos contidos nessas células.</p><p>-Os ácidos graxos liberados combinam-se com</p><p>o cálcio, produzindo áreas brancas gredosas</p><p>macroscopicamente visíveis (saponificação da</p><p>gordura), que permitem ao cirurgião e ao</p><p>patologista identificar as lesões (Fig. 1-12).</p><p>-Ao exame histológico, os focos de necrose</p><p>exibem contornos sombreados de adipócitos</p><p>necróticos com depósitos de cálcio basofílicos</p><p>circundados por reação inflamatória.</p><p>-É uma forma especial de necrose,</p><p>visível à microscopia óptica, geralmente</p><p>observada nas reações imunes, nas quais</p><p>complexos de antígenos e anticorpos são</p><p>depositados nas paredes das artérias.</p><p>-Os imunocomplexos depositados, em</p><p>combinação com a fibrina que tenha</p><p>extravasado dos vasos, resulta em aparência</p><p>amorfa e róseo-brilhante, pela coloração do</p><p>H&E, conhecida pelos patologistas como</p><p>fibrinoide (semelhante à fibrina).</p><p>Mecanismos da lesão</p><p>celular</p><p>-Os mecanismos biológicos que ligam</p><p>determinada lesão com as manifestações</p><p>celulares e tissulares resultantes são</p><p>complexos, interconectados e intimamente</p><p>intercombinados com muitas vias metabólicas</p><p>intracelulares.</p><p>-Contudo, vários princípios gerais são</p><p>relevantes para a maioria das formas de</p><p>lesão celular:</p><p>• A resposta celular ao estímulo nocivo</p><p>depende do tipo de lesão, sua duração e sua</p><p>gravidade. Assim, pequenas doses de toxina</p><p>ou breves períodos de isquemia podem levar</p><p>a lesão celular reversível, enquanto altas doses</p><p>de toxina ou isquemia mais prolongada podem</p><p>resultar em lesão celular irreversível e</p><p>morte celular.</p><p>• As consequências de um estímulo nocivo</p><p>dependem do tipo, status, adaptabilidade e</p><p>fenótipo genético da célula lesada. A</p><p>mesma lesão gera diferentes resultados</p><p>dependendo do tipo celular; assim, o músculo</p><p>estriado esquelético da perna se acomoda à</p><p>isquemia completa por 2-3 horas sem</p><p>lesão irreversível, ao passo que o músculo</p><p>cardíaco morre depois de apenas 20-30</p><p>minutos.</p><p>• A lesão celular resulta de alterações</p><p>bioquímicas e funcionais em um ou mais dos</p><p>vários componentes celulares essenciais. Os</p><p>alvos mais importantes dos estímulos nocivos</p><p>são: (1) as mitocôndrias e sua habilidade em</p><p>gerar ATP e ERO em condições patológicas;</p><p>(2) desequilíbrio na homeostasia do cálcio; (3)</p><p>danos às membranas celulares (plasmática</p><p>e lisossômica) e (4) danos ao DNA e ao</p><p>dobramento das proteínas.</p><p>• As múltiplas alterações bioquímicas podem</p><p>ser disparadas por qualquer lesão nociva.</p><p>Ã</p><p>-O ATP, o estoque de energia da célula, é</p><p>produzido principalmente por fosforilação</p><p>oxidativa do difosfato de adenosina (ADP)</p><p>durante a redução do oxigênio no sistema de</p><p>transporte de elétrons das mitocôndrias.</p><p>-Além disso, a via glicolítica pode gerar ATP,</p><p>na ausência de oxigênio, usando a glicose</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>derivada a partir da circulação ou a partir da</p><p>hidrólise do glicogênio intracelular.</p><p>-As principais causas de depleção de ATP são</p><p>a redução do suprimento de oxigênio e</p><p>nutrientes, o dano mitocondrial e as</p><p>ações de algumas toxinas (p. ex., cianeto).</p><p>-Os tecidos com maior capacidade glicolítica</p><p>(como o fígado) são capazes de sobreviver</p><p>melhor à perda de oxigênio e ao decréscimo</p><p>de fosforilação oxidativa do que os tecidos</p><p>com capacidade limitada para a glicólise (p. ex.,</p><p>o cérebro).</p><p>-O fosfato de alta energia, na forma de</p><p>ATP, é necessário para todos os processos</p><p>de síntese e degradação dentro da célula,</p><p>incluindo o transporte de membrana, a síntese</p><p>de proteínas, a lipogênese e as reações</p><p>de diacilação-reacilação, necessárias para a</p><p>renovação dos fosfolipídios.</p><p>-A depleção significativa de ATP tem amplos</p><p>efeitos em muitos sistemas</p><p>celulares críticos (Fig. 1-15):</p><p>• A atividade da bomba de sódio na</p><p>membrana plasmática dependente de ATP é</p><p>reduzida, resultando em acúmulo intracelular</p><p>de sódio e efluxo de potássio. O ganho final de</p><p>soluto é acompanhado por um ganho iso-</p><p>osmótico de água, causando tumefação celular</p><p>e dilatação do RE.</p><p>• Ocorre aumento compensatório na glicólise</p><p>anaeróbica, na tentativa de manter as fontes</p><p>de energia celular. Como consequência,</p><p>as reservas de glicogênio intracelular são</p><p>rapidamente exauridas e o ácido lático se</p><p>acumula, levando à diminuição do pH</p><p>intracelular e à diminuição da atividade de</p><p>muitas enzimas celulares.</p><p>• A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxo</p><p>de Ca2+, com efeitos danosos em vários</p><p>componentes celulares.</p><p>• A depleção prolongada ou crescente de</p><p>ATP causa o rompimento estrutural do</p><p>aparelho de síntese proteica, manifestado</p><p>como desprendimento dos ribossomos do</p><p>retículo endoplasmático granular (REG) e</p><p>dissociação dos polissomos em monossomos,</p><p>com consequente redução da síntese de</p><p>proteína. Finalmente, ocorre dano irreversível</p><p>às membranas mitocondriais e lisossômicas, e</p><p>a célula sofre necrose.</p><p>-As mitocôndrias podem ser vistas como</p><p>“minifábricas” que produzem energia de</p><p>sustentação da vida, na forma de ATP,</p><p>mas são também componentes críticos da</p><p>lesão e morte celular</p><p>Os danos mitocondriais resultam em graves</p><p>anormalidades bioquímicas:</p><p>• Falha na fosforilação oxidativa levando a</p><p>depleção progressiva de ATP, culminando na</p><p>necrose da célula.</p><p>• Fosforilação oxidativa anormal leva também</p><p>à formação de espécies reativas de oxigênio,</p><p>com muitos efeitos deletérios.</p><p>• A lesão mitocondrial frequentemente resulta</p><p>na formação de um canal de alta condutância</p><p>na membrana mitocondrial, chamado de</p><p>poro</p><p>de transição de permeabilidade mitocondrial.</p><p>A abertura desse canal leva à perda do</p><p>potencial de membrana da mitocôndria e à</p><p>alteração do pH, comprometendo a</p><p>fosforilação oxidativa.</p><p>• As mitocôndrias contêm também várias</p><p>proteínas que, quando liberadas para o</p><p>citoplasma, informam à célula que há uma</p><p>lesão interna e ativam a via de apoptose.</p><p>-A importância do Ca2+ na lesão celular foi</p><p>estabelecida pelo achado experimental de que</p><p>o cálcio extracelular depletado retarda a morte</p><p>celular após hipóxia e exposição a algumas</p><p>toxinas.</p><p>-Normalmente, o cálcio livre no citosol é</p><p>mantido por transportadores de cálcio</p><p>dependentes de ATP, em concentrações</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>10.000 vezes menores do que a concentração</p><p>do cálcio extracelular ou do cálcio intracelular</p><p>sequestrado nas mitocôndrias e no RE.</p><p>-A isquemia e certas toxinas causam</p><p>aumento da concentração do cálcio citosólico,</p><p>inicialmente por causa da liberação de Ca2+</p><p>armazenado intracelularmente e, mais tarde,</p><p>do cálcio que resulta do influxo aumentado</p><p>através da membrana plasmática.</p><p>-O aumento do cálcio citosólico ativa várias</p><p>enzimas, com efeitos celulares potencialmente</p><p>prejudiciais.</p><p>-Essas enzimas incluem as fosfolipases (que</p><p>causam danos à membrana), as proteases</p><p>(que clivam as proteínas de membrana e do</p><p>citoesqueleto), as endonucleases (que são</p><p>responsáveis pela fragmentação da cromatina</p><p>e do DNA) e as trifosfatases de adenosina</p><p>(ATPases), acelerando a depleção de ATP.</p><p>-O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular</p><p>resultam, também, na indução da apoptose,</p><p>através da ativação direta das caspases e pelo</p><p>aumento da permeabilidade mitocondrial.</p><p>-Os radicais livres são espécies químicas que</p><p>possuem um único elétron não pareado em</p><p>órbita externa.</p><p>-Tais estados químicos são extremamente</p><p>instáveis e reagem prontamente com</p><p>químicos orgânicos e inorgânicos; quando</p><p>gerados nas células, atacam avidamente os</p><p>ácidos nucleicos, assim como uma variedade</p><p>de proteínas e lipídios celulares.</p><p>-Além disso, os radicais livres iniciam reações</p><p>autocatalíticas; as moléculas que reagem com</p><p>eles são, por sua vez, convertidas em radicais</p><p>livres, propagando, assim, a cadeia de danos.</p><p>-As espécies reativas do oxigênio (ERO) são</p><p>um tipo de radical livre derivado do oxigênio,</p><p>cujo papel na lesão celular está bem</p><p>estabelecido.</p><p>-Em muitas circunstâncias, a lesão celular</p><p>envolve danos causados pelos radicais livres;</p><p>essas situações incluem a lesão de isquemia-</p><p>reperfusão, a lesão química e por radiação, a</p><p>toxicidade do oxigênio e outros gases, o</p><p>envelhecimento celular, a destruição dos</p><p>micróbios pelas células fagocíticas e a lesão</p><p>tecidual causada por células inflamatórias.</p><p>-O óxido nítrico (NO) é outro radical livre</p><p>reativo produzido pelos leucócitos e outras</p><p>células. Ele pode reagir com o O2• e</p><p>formar um composto altamente reativo, o</p><p>peroxinitrito, que também participa da lesão</p><p>celular.</p><p>-O dano causado pelos radicais livres é</p><p>determinado por suas taxas de produção e</p><p>remoção.</p><p>-Quando a produção de ERRO aumenta ou</p><p>quando os sistemas de remoção são</p><p>ineficientes, o resultado é um excesso desses</p><p>radicais livres que leva a uma condição</p><p>chamada de estresse oxidativo.</p><p>-A geração de radicais livres aumenta sob</p><p>várias circunstâncias:</p><p>• Na absorção de energia radiante (p. ex., luz</p><p>ultravioleta, raios X).</p><p>• Na inflamação, onde os radicais livres são</p><p>produzidos pelos leucócitos.</p><p>-As células desenvolveram múltiplos</p><p>mecanismos para a remoção de radicais livres</p><p>e, desse modo, minimizar a lesão.</p><p>-Os radicais livres são inerentemente instáveis</p><p>e decompõem-se espontaneamente.</p><p>-Existem vários sistemas enzimáticos e não</p><p>enzimáticos que contribuem para a inativação</p><p>das reações de radicais livres</p><p>•A taxa de decomposição espontânea do</p><p>superóxido é aumentada significativamente</p><p>pela ação das superóxido dismutases (SODs)</p><p>encontradas em muitos tipos celulares.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>• As glutationa peroxidases (GSH) constituem</p><p>uma família de enzimas cuja principal função é</p><p>proteger as células da lesão oxidativa.</p><p>-O aumento da permeabilidade da membrana,</p><p>levando posteriormente a lesão franca da</p><p>membrana, é uma característica consistente</p><p>da maioria das formas de lesão celular que</p><p>culmina em necrose.</p><p>-A membrana plasmática pode ser danificada</p><p>por isquemia, várias toxinas microbianas,</p><p>componentes líticos do complemento e por</p><p>uma variedade de agentes químicos e físicos.</p><p>-Vários mecanismos bioquímicos podem</p><p>contribuir para os danos à membrana :</p><p>• Diminuição da síntese de fosfolipídios. Nas</p><p>células, a produção de fosfolipídios pode ser</p><p>reduzida sempre que houver queda dos níveis</p><p>de ATP, levando ao decréscimo das atividades</p><p>enzimáticas dependentes de energia. A</p><p>redução de síntese de fosfolipídios afeta todas</p><p>as membranas celulares, incluindo as</p><p>membranas mitocondriais, exacerbando, assim,</p><p>a perda de ATP.</p><p>• Aumento da degradação dos fosfolipídios.</p><p>Uma lesão celular acentuada está associada ao</p><p>aumento da degradação dos fosfolipídios da</p><p>membrana, provavelmente devido à ativação</p><p>de fosfolipases endógenas por elevação dos</p><p>níveis de Ca2+ citosólico.</p><p>• ERO. Os radicais livres do oxigênio causam</p><p>lesão às membranas celulares através da</p><p>peroxidação lipídica.</p><p>• Alterações do citoesqueleto. Os filamentos</p><p>do citoesqueleto funcionam como âncoras</p><p>que conectam a membrana plasmática</p><p>ao interior da célula e exerce muitas funções</p><p>na manutenção da arquitetura, na motilidade e</p><p>na sinalização celulares normais. A ativação de</p><p>proteases pelo Ca2+ citosólico aumentado</p><p>pode danificar os elementos do citoesqueleto,</p><p>levando a lesão da membrana.</p><p>• Produtos de degradação de lipídios. Incluem</p><p>ácidos graxos livres não esterificados, acil-</p><p>carnitina e lisofosfolipídios, produtos catabólicos</p><p>que são conhecidos por acumularem-se nas</p><p>células lesadas, em consequência da</p><p>degradação fosfolipídica. Possuem efeito</p><p>detergente sobre as membranas. Também</p><p>se inserem na bicamada lipídica da membrana</p><p>ou trocam de posição com os fosfolipídios da</p><p>membrana, causando potencialmente</p><p>alterações na permeabilidade e alterações</p><p>eletrofisiológicas.</p><p>Os sítios mais importantes da membrana,</p><p>durante a lesão celular, são as membranas</p><p>mitocondriais, a membrana plasmática e as</p><p>membranas lisossômicas.</p><p>• Danos na membrana mitocondrial. Como já</p><p>discutido, os danos às membranas</p><p>mitocondriais resultam em decréscimo da</p><p>produção de ATP, culminando em necrose.</p><p>• Danos à membrana plasmática. Os danos à</p><p>membrana plasmática levam à perda do</p><p>equilíbrio osmótico e influxo de fluidos e íons,</p><p>bem como à perda dos conteúdos celulares.</p><p>As células podem, também, perder</p><p>metabólitos que são vitais para a</p><p>reconstituição do ATP, depletando, então, os</p><p>estoques de energia.</p><p>• Danos às membranas lisossômicas resultam</p><p>em extravasamento de suas enzimas para o</p><p>citoplasma e ativação das hidrolases</p><p>ácidas, em pH intracelular ácido da célula</p><p>lesada (p. ex., célula isquêmica). Os lisossomos</p><p>contêm ribonucleares (RNases), DNases,</p><p>proteases, glicosidases e outras enzimas. A</p><p>ativação dessas enzimas leva à digestão</p><p>enzimática dos componentes celulares, e a</p><p>célula morre por necrose.</p><p>-As células possuem mecanismos que</p><p>reparam as lesões de DNA, porém se o dano</p><p>é muito grave para ser corrigido (p. ex., após</p><p>lesão por radiação ou estresse oxidativo) a</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>célula inicia seu programa de suicídio e morre</p><p>por apoptose.</p><p>-Uma reação semelhante é iniciada por</p><p>proteínas impropriamente dobradas, as quais</p><p>podem ser resultantes de mutações herdadas</p><p>ou disparadores externos, como os radicais</p><p>livres.</p><p>Proliferação -Problema 3</p><p>REGENERAÇÃO, CICATRIZAÇÃO,INFLAMAÇÃO.</p><p>Reparo tecidual</p><p>-Reparo= restauração da arquitetura e função</p><p>dos tecidos após lesão</p><p>-A habilidade de reparar o dano por agressão</p><p>tóxica e a inflamação são cruciais na</p><p>sobrevivência</p><p>-Inflamação coloca o processo de reparo em</p><p>andamento</p><p>-Existem 2 tipos de reação de reparo de</p><p>tecidos:</p><p>• Regeneração por proliferação de</p><p>células residuais não lesadas (epitélio da</p><p>pele, intestinos, órgãos</p><p>parenquimatosos- principalmente</p><p>fígado) e maturação de células tronco</p><p>teciduais:</p><p>-Alguns tecidos conseguem substituir os</p><p>componentes danificados e voltar ao normal.</p><p>-Ocorre por meio da proliferação de células</p><p>sobreviventes que conservam a capacidade</p><p>proliferativo</p><p>-Em outros casos, as células tronco dos</p><p>tecidos podem contribuir.</p><p>- A capacidade de regenerar tecidos e órgãos</p><p>é limitada e apenas alguns componentes da</p><p>maioria dos tecidos conseguem recuperar-se</p><p>plenamente.</p><p>• -Deposição de tecido conjuntivo para a</p><p>formação de cicatriz:</p><p>-Tecido lesado que não consegue se restituir</p><p>por completo ou se as estruturas de suporte</p><p>tecidual forem severamente lesadas.</p><p>-Deposição de TC (que é fibroso)</p><p>-Apesar da cicatriz fibrosada não ser normal,</p><p>ela confere estabilidade estrutural para que o</p><p>tecido lesado funcione.</p><p>-Fibrose=usada para descrever a deposição</p><p>de colágeno nos pulmões, fígado, rins, e</p><p>outros como consequência de uma inflamação</p><p>aguda/ ou quando refere-se ao miocárdio</p><p>após infarto.</p><p>-Organização=fibrose desenvolvida no espaço</p><p>tecidual ocupado por exsudato inflamatório.</p><p>-Ambos os meios envolvem a proliferação de</p><p>várias células e interações entre células e</p><p>matriz extracelular.</p><p>Regeneração das células e</p><p>tecidos</p><p>-Proliferação celular é controlada por fatores</p><p>de crescimento e desenvolvimento de células</p><p>maduras a partir de células tronco</p><p>Ã</p><p>-Vários tipos de células proliferam durante</p><p>reparo tecidual:</p><p>-tecido lesado resmanescente (que tenta</p><p>voltar ao normal)</p><p>-células endoteliais vasculares (angiogênese)</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-fibroblastos (origem do tecido fibroso da</p><p>cicatriz)</p><p>-Os tecidos do corpo se dividem em 3 grupos</p><p>com base na forma de reparo:</p><p>• Lábeis ou instáveis: células desse tecido</p><p>perdidas continuamente e substituídas</p><p>pela maturação de células tronco e</p><p>proliferação das células maduras. Células</p><p>hematopoiéticas na medula óssea;</p><p>epitélios de superfície. Se tiver reserva</p><p>de células tronco há regeneração</p><p>imediata.</p><p>• Estáveis: células quiescentes com</p><p>atividade proliferativo mínima, mas que</p><p>em caso de lesão ou perda de massa</p><p>mínima entram em ciclo para divisão.</p><p>Células estáveis estão no parênquima</p><p>da maioria dos tecidos sólidos (rim,</p><p>fígado, pâncreas). Também incluem</p><p>células endoteliais, fibroblastos e células</p><p>musculares lisas. Todos esses tecidos</p><p>(menos o fígado) tem capacidade de</p><p>regeneração limitada.</p><p>• Permanentes: já são totalmente</p><p>diferenciadas e não proliferam na vida</p><p>pós natal. Neurônios e miocárdio.</p><p>Mesmo que haja uma diferenciação e</p><p>replicação mínima, não é suficiente</p><p>para regenerar . A cicatriz é o reparo</p><p>característico nesses tecidos.</p><p>-Produzidos por células próximas ao dano</p><p>-Fontes mais importantes são os macrófagos</p><p>recrutados quando há lesão tecidual</p><p>-Células epiteliais e estromais também</p><p>produzem alguns fatores</p><p>-Vários fatores se ligam a proteínas da matriz</p><p>extracelular e são exibidos em altas [ ].</p><p>-Todos os fatores de crescimento ativam as</p><p>vias de sinalização as quais induzem a</p><p>produção de proteínas envolvidas na</p><p>condução da célula até o ciclo celular e</p><p>proteínas que geram os pontos de</p><p>checagem.</p><p>-Além de responder aos fatores de</p><p>crescimento, as células usam as integrinas para</p><p>se ligar às proteínas da matriz extracelular e</p><p>esses sinais das integrinas podem estimular a</p><p>proliferação celular.</p><p>1) Regeneração</p><p>-Nos tecidos lábeis, as células são rapidamente</p><p>substituídas por meio da regeneração, se a</p><p>membrana basal estiver intacta.</p><p>-A regeneração dos tecidos pode ocorrer em</p><p>órgãos parenquimatosos com populações de</p><p>células estáveis, mas, à exceção do fígado,</p><p>esse, em geral, é um processo limitado.</p><p>-O pâncreas, a suprarrenal, a tireoide e o</p><p>pulmão apresentam certa capacidade</p><p>regenerativa.</p><p>-A remoção cirúrgica de um rim produz uma</p><p>resposta compensatória no rim remanescente,</p><p>a qual consiste tanto em hipertrofia quanto em</p><p>hiperplasia das células do ducto proximal. Os</p><p>mecanismos provavelmente envolvem a</p><p>produção local de fatores de crescimento e</p><p>interação de células com a MEC.</p><p>A proliferação das células residuais é</p><p>complementada pelo desenvolvimento de</p><p>células maduras a partir de células tronco.</p><p>Em adultos as mais importantes na</p><p>regeneração são as células tronco teciduais,</p><p>que vivem em nichos especializados e</p><p>acredita-se que: lesão—> sinais nesses</p><p>nichos—> ativação da proliferação e</p><p>diferenciação das células tronco</p><p>quiescentes em células maduras de</p><p>repovoamento de tecido lesado.</p><p>Perda de hemácias: corrigida por</p><p>proliferação de células tronco</p><p>hematopoéticas na medula e outros tecidos,</p><p>acionada por fatores de crescimento</p><p>chamados de fatores estimuladores de</p><p>colônia (CSF’s), produzidos em resposta ao</p><p>número de hemácias.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-A restauração da arquitetura normal dos</p><p>tecidos pode ocorrer apenas se o tecido</p><p>residual estiver estruturalmente intacto, ou</p><p>após a ressecção cirúrgica parcial., pois se o</p><p>tecido inteiro estiver lesado por uma infecção</p><p>ou inflamação, a regeneração é incompleta, e</p><p>gera cicatriz.</p><p>Regeneração Hepática</p><p>-O fígado humano tem uma capacidade</p><p>notável de se regenerar, conforme</p><p>demonstrado por seu crescimento após</p><p>hepatectomia parcial, que pode ser realizada</p><p>para a ressecção de um tumor ou no caso de</p><p>um transplante.</p><p>-A regeneração do fígado acontece por meio</p><p>de dois mecanismos importantes: proliferação</p><p>dos hepatócitos remanescentes e</p><p>repovoamento a partir das células</p><p>progenitoras.</p><p>-Nos humanos, ressecção de até 90% do</p><p>fígado pode ser corrigida pela proliferação dos</p><p>hepatócitos residuais.</p><p>-A proliferação dos hepatócitos no fígado que</p><p>está se regenerando é desencadeada por</p><p>ações combinadas de citocinas e fatores de</p><p>crescimento polipeptídicos. O processo ocorre</p><p>em estádios.</p><p>-Primeira fase- Macrófagos presentes</p><p>próximos ao capilares do fígado secretam</p><p>citocinas, principalmente a IL-6, que age nos</p><p>hepatócitos permitindo que as células do</p><p>parênquima possam receber sinais dos fatores</p><p>de crescimento.</p><p>-Segunda fase- Fatores de crescimento</p><p>,HGF(fator de crescimento do hepatócito) e</p><p>TGF-a (fator de crescimento transformador</p><p>alfa), agem nos hepatócitos iniciados</p><p>estimulando o metabolismo e a entrada dessas</p><p>células no ciclo celular. Ocorre uma onda de</p><p>replicação dos hepatócitos ao mesmo tempo</p><p>da replicação das células parenquimatosas.</p><p>Fase terminal- os hepatócitos voltam a</p><p>quiescência provável// por ação de citocinas</p><p>antiproliferativas (TGF-b)</p><p>2) Reparo por deposição de</p><p>Tecido Conjuntivo</p><p>-Se o reparo não puder ser alcançado</p><p>somente pela regeneração, ocorre através da</p><p>substituição das células lesadas por tecido</p><p>conjuntivo, levando à formação de uma</p><p>cicatriz, ou por meio de uma combinação da</p><p>regeneração de algumas células residuais e</p><p>formação de cicatriz.</p><p>-Pode ocorrer cicatrização quando a lesão</p><p>tecidual for grave ou crônica, resultando em</p><p>dano às células parenquimatosas, ao epitélio e</p><p>também à estrutura de tecidos conjuntivos ou</p><p>se as células que não se dividem forem</p><p>lesadas.</p><p>-Ao contrário da regeneração, que envolve a</p><p>restituição dos componentes teciduais, a</p><p>formação de cicatriz é uma resposta que</p><p>remenda, ao invés de restaurar o tecido.</p><p>-Cicatriz= cura de feridas na pele, porém</p><p>também é usado para descrever a</p><p>substituição de células parenquimatosas em</p><p>qualquer tecido por colágeno, como ocorre</p><p>no coração após infarto do miocárdio.</p><p>Etapas na Formação de</p><p>Cicatriz</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Angiogênese:</p><p>-Formação de novos vasos sanguíneos a</p><p>partir dos existentes, que fornece os</p><p>nutrientes e o oxigênio ao processo de</p><p>reparo.</p><p>-Os vasos recém-formados podem extravasar</p><p>pelas junções interendoteliais incompletas,</p><p>devido ao VEGF, fator de crescimento que</p><p>aciona a angiogênese e aumenta a</p><p>permeabilidade vascular. Esse extravasamento</p><p>justifica, em parte, o edema nas feridas que</p><p>estão em processo de cura, depois de a</p><p>resposta inflamatória aguda ter acabado..</p><p>-Consiste nas seguintes etapas:</p><p>• Vasodilatação, em resposta ao óxido nítrico,</p><p>e aumento de permeabilidade induzida pelo</p><p>fator de crescimento endotelial vascular</p><p>(VEGF).</p><p>• Separação de pericitos da superfície</p><p>externa do lúmen e quebra da membrana</p><p>basal, de modo a permitir a formação de um</p><p>broto vascular.</p><p>• Migração de células endoteliais em direção</p><p>à área de lesão tecidual.</p><p>• Proliferação de células endoteliais logo atrás</p><p>das células migratórias orientadoras..</p><p>• Remodelamento em tubos capilares.</p><p>• Recrutamento de células periendoteliais</p><p>(pericitos para pequenos capilares e células</p><p>musculares lisas para vasos maiores) para</p><p>formar o vaso maduro.</p><p>• Por fim, ocorre a supressão da proliferação,</p><p>com migração endotelial e deposição da</p><p>membrana basal.</p><p>-O processo de angiogênese envolve várias</p><p>vias de sinalização, interações célula-célula,</p><p>proteínas MEC e enzimas teciduais:</p><p>• Fatores de crescimento:</p><p>-Fatores de crescimento endotelial vascular</p><p>(VEGFs), principalmente VEGF-A, estimulam a</p><p>migração e proliferação de células endoteliais,</p><p>iniciando o processo de brotamento capilar.</p><p>Promovem vasodilatação ao estimular a</p><p>produção de NO e contribuem para a</p><p>formação da luz vascular.</p><p>-Os fatores de crescimento de fibroblastos</p><p>(FGFs), principalmente o FGF-2, estimulam a</p><p>proliferação de células endoteliais, migração de</p><p>macrófagos e fibroblastos para a área de</p><p>lesão, estimulando a migração das células</p><p>epiteliais para recobrir feridas da epiderme.</p><p>-As angiopoietinas 1 e 2 (Ang 1 e Ang 2)</p><p>ajudam na estabilização de vasos recém-</p><p>formados pelo recrutamento de pericitos e de</p><p>células musculares lisas, bem como pela</p><p>deposição de tecido conjuntivo. A Ang1</p><p>interage com um receptor de tirosina-cinase</p><p>nas células endoteliais, chamado Tie2.</p><p>-PDGF recruta as células musculares lisas,</p><p>enquanto o TGF-β inibe a proliferação e a</p><p>migração endotelial, além de melhorar a</p><p>produção de proteínas da MEC.--></p><p>estabilização dos vasos</p><p>• Sinalização Notch:</p><p>-Por meio de uma “conversa cruzada” com o</p><p>VEGF, a via de sinalização Notch regula o</p><p>brotamento e a formação de ramos de vasos</p><p>novos e, dessa maneira, garante que os vasos</p><p>neoformados tenham o espaçamento</p><p>adequado para fornecer sangue, de forma</p><p>efetiva, para o tecido que está sendo</p><p>reparado.</p><p>• Proteínas da MEC</p><p>-Participam do processo de brotamento de</p><p>vasos por meio das interações com os</p><p>receptores de integrina nas células endoteliais,</p><p>ao proporcionar suporte para o crescimento</p><p>dos vasos.</p><p>• Enzimas na MEC</p><p>-Com destaque para as metaloproteinases de</p><p>matriz (MMPs), degradam a MEC para permitir</p><p>o remodelamento e a extensão do tubo</p><p>vascular.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Formação do Tecido de</p><p>Granulação</p><p>-A migração e a proliferação de fibroblastos,</p><p>bem como a deposição de tecido conjuntivo</p><p>frouxo, junto com os vasos e leucócitos</p><p>entremeados, formam o tecido de granulação.</p><p>-O termo tecido de granulação é róseo, macio</p><p>e granular.</p><p>-Sua aparência histológica é caracterizada pela</p><p>proliferação de fibroblastos e capilares</p><p>novos e delicados de paredes finas</p><p>(angiogênese), em uma matriz extracelular</p><p>frouxa, geralmente com a mistura de células</p><p>inflamatórias, principalmente macrófagos..</p><p>-Progressivamente, o tecido de granulação</p><p>invade o local da lesão; a quantidade de tecido</p><p>de granulação que é formado depende do</p><p>tamanho do déficit no tecido criado pela ferida</p><p>e da intensidade da inflamação.</p><p>Deposição de Tecido Conjuntivo</p><p>-A deposição de tecido conjuntivo ocorre em</p><p>duas etapas:</p><p>1) migração e proliferação de fibroblastos</p><p>para o local da lesão</p><p>2) deposição das proteínas da MEC</p><p>produzidas por essas células.</p><p>-Esses processos são orquestrados por</p><p>citocinas e fatores de crescimento localmente</p><p>produzidos, incluindo o PDGF, o FGF-2 e o</p><p>TGF-β.</p><p>-As principais fontes desses fatores são as</p><p>células inflamatórias, em especial os</p><p>macrófagos M2 que estão no tec. de</p><p>granulação, junto com mastócitos e linfócitos</p><p>-Cada um deles pode secretar citocinas e</p><p>fatores de crescimento que contribuem para a</p><p>proliferação e a ativação de fibroblastos.</p><p>-O TGF-βé a citocina mais importante.</p><p>-Os níveis de TGF-β nos tecidos são</p><p>regulados pela ativação pós-transcricional do</p><p>TGF-β pela taxa de secreção da molécula</p><p>ativa e por fatores da MEC, com destaque</p><p>para as integrinas, que aumentam ou</p><p>diminuem a atividade do TGF-β.</p><p>-O TGF-β estimula a migração e a</p><p>proliferação de fibroblastos, o aumento na</p><p>síntese de colágeno e fibronectina, bem como</p><p>a redução na degradação da MEC devido à</p><p>inibição das metaloproteinases.</p><p>.-O TGF-β também é uma citocina anti-</p><p>inflamatória que inibe a proliferação de</p><p>linfócitos e a atividade de outros leucócitos.</p><p>-À medida que o reparo prossegue, o número</p><p>de fibroblastos e novos vasos proliferativos</p><p>diminui; entretanto, progressivamente, os</p><p>fibroblastos assumem um fenótipo mais</p><p>sintético e, em consequência, há aumento na</p><p>deposição de MEC.</p><p>-A síntese do colágeno é primordial para o</p><p>desenvolvimento de resistência no local de</p><p>reparo da ferida.</p><p>-Tem início logo no começo do reparo das</p><p>feridas (dias 3 a 5) e prossegue por várias</p><p>semanas, dependendo do tamanho da ferida.</p><p>-No entanto, o acúmulo da rede de colágeno</p><p>depende não apenas do aumento de síntese,</p><p>mas também da diminuição da degradação.</p><p>-Enfim, o tecido de granulação evolui para</p><p>uma cicatriz composta principalmente de</p><p>fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno</p><p>denso, fragmentos de tecido elástico e outros</p><p>componentes da MEC.</p><p>-À medida que a cicatriz vai amadurecendo,</p><p>ocorre diminuição vascular progressiva, que,</p><p>por fim, transforma o tecido de granulação</p><p>altamente vascularizado em uma cicatriz pálida,</p><p>principalmente avascular.</p><p>-Alguns dos fibroblastos também adquirem</p><p>características de células musculares lisas,</p><p>incluindo a presença de filamentos de actina,</p><p>sendo também chamados de miofibroblastos.</p><p>-Essas células contribuem para a contração da</p><p>cicatriz ao longo do tempo.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Remodelamento do Tecido</p><p>Conjuntivo</p><p>-O resultado do processo de reparo é</p><p>influenciado pelo equilíbrio entre a síntese e a</p><p>degradação de proteínas da MEC.</p><p>-Após sua deposição, o tecido conjuntivo na</p><p>cicatriz continua a ser modificado e</p><p>remodelado.</p><p>-A degradação dos colágenos e de outros</p><p>componentes da MEC é realizada por uma</p><p>família de metaloproteinases de matriz (MMPs).</p><p>-As MMPs são produzidas por uma variedade</p><p>de tipos celulares (fibroblastos, macrófagos,</p><p>neutrófilos, células sinoviais e algumas células</p><p>epiteliais), e sua síntese e secreção são</p><p>reguladas por fatores de crescimento,</p><p>citocinas e outros agentes.</p><p>-As MMPs são ativadas pelas proteases (p. ex.,</p><p>plasmina) provavelmente encontradas nos</p><p>locais de lesão.</p><p>-Durante a formação de cicatriz, as MMPs são</p><p>ativadas para remodelar a MEC depositada, e</p><p>sua atividade é inibida pelas TIMPs.</p><p>Fatores que influenciam o</p><p>reparo tecidual</p><p>a) Condições fisiológicas: idade,circulação.</p><p>• Quanto melhor a circulação, melhor a</p><p>reparação. Nos idosos é mais precária</p><p>devido a esclerose dos vasos.</p><p>b) Estado nutricional do indivíduo: Como</p><p>há produção de um novo tecido, o</p><p>metabolismo é maior e com isso a</p><p>necessidade de nutrientes será</p><p>também maior. Ex. avitaminose</p><p>C(escorbuto) retarda a síntese de</p><p>colágeno.</p><p>c) Neutropenia: causa retardo na</p><p>cicatrização</p><p>d) Hormônios: Glicocorticoides tem ação</p><p>anti-inflamatória e dificultam a</p><p>reparação por diminuir a proliferação</p><p>de fibroblastos(colágeno) e células</p><p>endoteliais. Estrógenos inibem a</p><p>reparação. Hipotireoidismo tem</p><p>alteração qualitativa na síntese dos</p><p>componentes da MEC atrapalhando a</p><p>cicatrização.</p><p>e) Estados patológicos gerais:</p><p>• Diabetes</p><p>tendência em sofrer infecções</p><p>e a microangiopatia que prejudica a</p><p>cicatrização das feridas.</p><p>• Aterosclerose diminui o suprimento</p><p>sanguíneo prejudicando a reparação.</p><p>a) Tipo de agente causal da lesão: bisturi</p><p>é estéril, o reparo acontece por</p><p>primeira intenção, se o agente é</p><p>contaminado ocorre por segunda e a</p><p>reparação é mais lenta.</p><p>b) Tamanho da lesão</p><p>c) Contaminação do tecido em</p><p>cicatrização: forças desviadas para</p><p>combate ao microorganismo</p><p>prolongam o processo inflamatório.</p><p>d) Mobilização de tecidos: fraturas ósseas.</p><p>e) Presença de corpos estranhos: fios de</p><p>sutura, partículas de talco cirúrgico,</p><p>impedem o reparo.</p><p>f) Temperatura local: interfere por alterar</p><p>o fluxo sanguíneo na região.</p><p>g) Fatores mecânicos: pressão no local da</p><p>lesão.</p><p>-Ocorrem quando há excesso na formação</p><p>dos componentes do processo de reparação</p><p>desproporcional ao parênquima do órgão ou</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>quando há deficiência nos mecanismos de</p><p>degradação da MEC.</p><p>Tipos de cicatrização</p><p>Ã</p><p>-Forma mais rápida de cicatrização</p><p>-Ocorre em lesões menores</p><p>-Há menor perda de substância, ou seja, as</p><p>bordas da ferida são mais próximas, com isso</p><p>há menor produção de tecido conjuntivo.</p><p>-Menor retração tecidual</p><p>-Exemplo: Ferida por incisão cirúrgica na pele</p><p>que envolve a regeneração epitelial e</p><p>formação de cicatriz.</p><p>1)Lesão focal do epitélio e do tecido conjuntivo.</p><p>2) Sangramento e formação de um coágulo</p><p>sanguíneo no local da ferida que contém</p><p>fibrina, fibronectina e componentes do</p><p>complemento. O exsudato fibrinoso na</p><p>superfície, em contato com o ar, forma uma</p><p>crosta.</p><p>3) Reação inflamatória iniciada pela liberação</p><p>de mediadores(fatores de crescimento,</p><p>citocinas e quimiocinas) por células</p><p>aprisionadas no coágulo, por células epiteliais e</p><p>do tecido conjuntivo da borda da ferida.</p><p>4)Ocorre liberação de VEGF(Fator de</p><p>crescimento endotelial vascular) que leva ao</p><p>aumento da permeabilidade dos vasos e ao</p><p>edema</p><p>5) Em 24 horas os neutrófilos se localizam na</p><p>margem da lesão vão liberar enzimas</p><p>proteolíticas para degradar os resíduos.</p><p>As células basais da borda da lesão na</p><p>epiderme aumentam a atividade mitótica.</p><p>6) 24-48 horas células epiteliais de ambos os</p><p>lados proliferam, migram e prendem-se a</p><p>matriz provisória de fibrina e vão sintetizar a</p><p>membrana basal com a qual vão se ligar.</p><p>7) Essas células epiteliais proliferadas se juntam</p><p>na linha média, logo abaixo da crosta,</p><p>produzindo uma camada epitelial continua e</p><p>fina que vai fechar a ferida.</p><p>8) Terceiro dia, os neutrófilos já foram quase</p><p>todos substituídos por macrófagos(importantes</p><p>na remoção dos resíduos extracelulares, na</p><p>angiogênese e deposição da MEC).</p><p>9) O tecido de granulação vai ocupar o local</p><p>da incisão, as fibras de colágeno são evidentes</p><p>nas bordas da lesão e a proliferação epitelial</p><p>continua para formar um tecido com</p><p>espessura semelhante a epiderme.</p><p>10) Por volta do quinto dia, ocorre o pico na</p><p>neovascularização, e esses vasos muito</p><p>permeáveis permitem a passagem de líquido</p><p>e proteínas plasmáticas para o espaço</p><p>extravascular deixando o tecido de granulação</p><p>edemaciado.</p><p>11)Os macrófagos juntamente com outas células</p><p>extravasadas e as plaquetas são vão produzir</p><p>e secretar citocinas na MEC que vão ativar a</p><p>proliferação de fibroblastos e a síntese de</p><p>componentes da MEC.</p><p>A migração dos fibroblastos para o local da</p><p>lesão e a sua proliferação é orientada por</p><p>quimiocinas e por fatores de crescimento.</p><p>12) A epiderme vai recuperando sua espessura</p><p>natural à medida que ocorre a diferenciação</p><p>das células de superfície.</p><p>Os fibroblastos vão produzir componentes da</p><p>MEC, primeiramente com muito</p><p>poliglicanos(ácido hialurônico)e de colágeno</p><p>tipo III, deixando essa MEC mais frouxa.</p><p>13) Segunda semama: O acúmulo de colágeno</p><p>e de proliferação de fibroblastos continua. O</p><p>infiltrado de leucócitos, o edema e o aumento</p><p>de vascularidade estão diminuídos ocorrendo</p><p>um processo de empalidecimento do tecido</p><p>de granulação, com a regressão dos canais</p><p>vasculares e aumento de depósito de</p><p>colágeno.</p><p>14) No fim do primeiro mês há uma cicatriz</p><p>constituída por tec. Conjuntivo celular</p><p>desprovido de células inflamatórias e coberta</p><p>por epiderme praticamente normal.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Ã</p><p>-Ocorre quando a perda de tecidos ou células</p><p>é mais extensa. Ex grandes feridas, abscessos,</p><p>úlceras, lesões de órgão parenquimatosos.</p><p>-Nesse tipo de processo de reparo há</p><p>combinação de regeneração e cicatrização.</p><p>-Na lesões grandes há maior perda de tecido</p><p>e a inflamação é mais intensa tendo maior</p><p>volume de resíduos necróticos que devem</p><p>ser removidos.</p><p>-É necessária maior formação de tecido de</p><p>granulação o que resulta em uma cicatriz</p><p>maior.</p><p>-No início é formada uma matriz provisória</p><p>contendo fibrina, fibronectina e colágeno tipo III</p><p>que ao fim de 2 semanas é substituída por</p><p>uma matriz com colágeno do tipo I.</p><p>-No final, o tecido de granulação original é</p><p>transformado numa cicatriz pálida avascular,</p><p>contendo fibroblastos, colágeno denso, tecido</p><p>elástico e outros fragmentos da MEC.</p><p>-A contração vai ajudar no fechamento de</p><p>feridas grandes por diminuir o espaço entre</p><p>suas margens, por formação nas bordas da</p><p>ferida de uma rede de miofibroblastos.</p><p>Matriz extracelular</p><p>-A Mec é uma rede de ptn intersticiais que</p><p>constituem uma porção significativa de</p><p>qualquer tecido.</p><p>-As interações com a MEC são essenciais ao</p><p>desenvolvimento, restauração teciduais e para</p><p>manter a arquitetura dos tecidos.</p><p>-suporte mecânico para ancoragem e</p><p>migração celular</p><p>-manutenção da polaridade celular</p><p>-controle da proliferação celular pela</p><p>exposição e interação dos fatores de</p><p>crescimento e de sinalização através de</p><p>integrinas(receptores)</p><p>-reservatório para fatores de crescimento</p><p>-esqueleto para a renovação tecidual.</p><p>Destruição da MEC=regeneração e reparo</p><p>defeituoso</p><p>-estabelecimento de microambientes teciduais</p><p>(fronteira entre TC e epitélio)</p><p>-A MEC está em constante remodelamento</p><p>-Ela tem duas formas básicas:</p><p>a) matriz intersticial: espaços entre células do</p><p>tecido conjuntivo e entre o epitélio</p><p>parenquimatoso e as estruturas de suporte</p><p>vasculares e de musculatura lisa subjacentes.</p><p>Sintetizada pelas células mesenquimais</p><p>(ex:fibroblastos), formando um gel amorfo.</p><p>Seus principais componentes são colágenos</p><p>não fibrilares e fibrilares, fibronectina, elastina,</p><p>proteoglicanos, hialuronatos e outros.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>b) membrana basal: sintetizada por</p><p>contribuições tanto do epitélio sobrejacente</p><p>quanto das células mesenquimais subjacentes,</p><p>formando uma malha plana e delgada. Os</p><p>principais componentes são colágeno fibrilar</p><p>amorfo tipo IV e a laminina.</p><p>-Pertencem a 3 grupos de proteínas:</p><p>1) Proteínas estruturais fibrosas (ex: colágenos</p><p>e elastinas) que conferem força tênsil e</p><p>elasticidade.</p><p>2) Coloides hidratados como proteoglicanos e</p><p>ácido hialurônico que oferecem resistência à</p><p>compressão e à lubrificação</p><p>3) Glicoproteínas adesivas, que conectam os</p><p>componentes da MEC com as células e entre</p><p>si.</p><p>Colágenos:</p><p>-Compostos por 3 cadeias polipeptídicas</p><p>separadas entrelaçadas em uma hélice tripla</p><p>em forma de corda. Existem cerca de 30</p><p>tipos.</p><p>-Colágenos fibrilares: Alguns tipos (1,2,3 e 5)</p><p>formam fibrilas lineares estabilizadas por</p><p>ligações de hidrogênio entre as cadeias; esses</p><p>colágenos fibrilares formam a parte principal</p><p>do tecido conjuntivo em OSSOS, TENDÕES,</p><p>CARTILAGEM, VASOS SG, PELE, restauram</p><p>feridas e atuam na cicatrização.</p><p>-A força tensil deles e dependente de vitamina</p><p>C, então uma pessoa com deficiência de vit C</p><p>sangra mais devido à fragilidade da membrana</p><p>basal da parede vascular.</p><p>-Osteogênese imperfeita é devido a defeitos</p><p>genéticos no colágeno.</p><p>-Colágenos não fibrilares: (4) contribuem para</p><p>a estrutura das membranas basais, ajudam a</p><p>regular os diâmetros das fibrilas de colágeno</p><p>ou interações colágeno-colágeno através do</p><p>FACIT’s; ou fornecem fibrilas de ancoragem à</p><p>membrana basal</p><p>sob o epitélio escamoso</p><p>estratificado.</p><p>Elastina:</p><p>-A capacidade elástica dos tecidos para</p><p>recuperar a forma após a deformação física é</p><p>conferida pela elastina.</p><p>-Tecidos que adaptam</p><p>Proteoglicanos e hialuronana:</p><p>-Os proteoglicanos formam um gel hidratado</p><p>que fornece resistência as forças de</p><p>compressão; + lubrificação entre superfícies</p><p>ósseas adjacentes.</p><p>-São formados por glicosaminoglicanos unidos</p><p>a uma proteína central que se ligam a um</p><p>longo polímero de ac hialurônico chamado de</p><p>hialuronano. Essa estrutura atrai cátions (sódio)</p><p>os quais atraem osmoticamente a água,</p><p>formando um gel.</p><p>-Atuam como reservatórios para fatores de</p><p>crescimento secretados dentro da MEC.</p><p>-Alguns são proteínas integrais da membrana</p><p>celular, que atuam na proliferação, migração e</p><p>adesão de células.</p><p>Glicoproteínas adesivas e receptores de</p><p>adesão</p><p>-São moléculas envolvidas na adesão célula-</p><p>célula, ligação de células a MEC e interações</p><p>entre os componentes da MEC.</p><p>FIBRONECTINA(intersticial) e</p><p>LAMININA(membrana basal)—> glicoproteínas</p><p>adesivas. INTEGRINAS são receptores de</p><p>adesão</p><p>-Fibronectina possui domínios que podem se</p><p>ligar a diferentes componentes da MEC e às</p><p>integrinas. A FIBRONECTINA TECIDUAL E</p><p>PLASMÁTICA FORNECE ESTRUTURA PARA</p><p>A DEPOSIÇÃO SUBSEQUENTE DA MEC,</p><p>ANGIOGÊNESE E REEPITELIZAÇÃO.</p><p>-Laminina é a glicoproteína mais abundante na</p><p>membrana basal, medeia a aderência das</p><p>células aos componentes da MEC; pode</p><p>modular a proliferação, diferenciação e</p><p>motilidade celular.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Integrinas fazem a adesão das células com os</p><p>componentes da MEC(fibronectina e laminina),</p><p>ligando funcional e estruturalmente o</p><p>citoesqueleto intracelular ao mundo exterior.</p><p>As integrinas são proteínas de adesão</p><p>presentes na membrana celular inseridas de</p><p>forma transmembrânica, com uma</p><p>extremidade externa que se liga a</p><p>componentes da matriz e outra extremidade</p><p>que se liga, através da proteína talina à porção</p><p>do citoesqueleto constituído de actina</p><p>Proliferação-Problema 4</p><p>NEOPLASIAS: BASES MOLECULARES, FATORES DESENCADEANTES DO CÂNCER.</p><p>Epidemiologia do Câncer</p><p>-A incidência de câncer varia de acordo com a</p><p>geografia, idade, raça e histórico genético.</p><p>-Os cânceres são mais comuns em adultos</p><p>com mais de 60 anos de idade, mas ele</p><p>ocorre em adultos de todas as idades, bem</p><p>como em crianças e bebês.</p><p>-Acredita-se que a variação geográfica resulta,</p><p>principalmente, de diferentes exposições</p><p>ambientais.</p><p>-As interações entre fatores ambientais e</p><p>fatores genéticos podem ser importantes</p><p>determinantes do risco de câncer.</p><p>Fatores Ambientais</p><p>-Embora ambos os fatores genéticos e</p><p>ambientais contribuam para o desenvolvimento</p><p>do câncer, as influências ambientais parecem</p><p>ser os fatores de risco dominante para a</p><p>maioria dos tipos de câncer.</p><p>-Entre os melhores fatores ambientais que</p><p>afetam o risco de câncer estão os seguintes:</p><p>•</p><p>-Acredita-se que cerca de 15% de todos os</p><p>cânceres no mundo sejam causados direta ou</p><p>indiretamente por agentes infecciosos, com a</p><p>carga de cânceres ligados a infecções sendo</p><p>cerca de três vezes maior nos países em</p><p>desenvolvimento do que nos países</p><p>desenvolvidos.</p><p>-Por exemplo, o vírus do papiloma</p><p>humano (HPV), um agente que é transmitido</p><p>através do contato sexual, é responsável por</p><p>uma grande maioria dos casos de carcinoma</p><p>cervical e uma fração cada vez maior de</p><p>câncer de cabeça e pescoço.</p><p>•</p><p>-O tabagismo é indicado como o fator</p><p>ambiental isolado mais importante que</p><p>contribui para a morte prematura nos Estados</p><p>Unidos.</p><p>-O fumo, principalmente de cigarros, tem sido</p><p>apontado como causador das mortes por</p><p>câncer de boca, faringe, laringe, esôfago,</p><p>pâncreas, bexiga e, mais significativamente, de</p><p>cerca de 90% das mortes por câncer de</p><p>pulmão.</p><p>•</p><p>-O abuso do álcool por si só aumenta o risco</p><p>de carcinomas de orofaringe (excluindo os</p><p>lábios), laringe e esôfago e carcinoma</p><p>hepatocelular (pelo desenvolvimento da</p><p>cirrose).</p><p>-O álcool e o tabaco, juntos, aumentam de</p><p>forma sinérgica o risco câncer nas vias aéreas</p><p>superiores e no trato digestório.</p><p>•</p><p>-Embora os fatores dietéticos precisos que</p><p>afetam o risco de câncer continuem a ser</p><p>uma questão de debate, uma ampla variação</p><p>geográfica na incidência de carcinoma</p><p>colorretal, carcinoma de próstata e câncer</p><p>de mama é atribuída a diferenças na dieta.</p><p>•</p><p>-Considerando que existe uma epidemia de</p><p>obesidade nos Estados Unidos que está se</p><p>espalhando para outras partes do mundo, é</p><p>preocupante que o peso esteja fortemente</p><p>associado ao risco de câncer.</p><p>-No geral, os indivíduos mais obesos na</p><p>população norte-americana apresentam</p><p>aumento de 52% (homens) e 62% (mulheres)</p><p>nas taxas de mortalidade por câncer em</p><p>relação aos seus colegas mais magros; como</p><p>consequência aproximadamente 14% das</p><p>mortes por câncer em homens e 20% em</p><p>mulheres podem ser atribuídas à obesidade.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>•</p><p>-Há fortes evidências de que a exposição</p><p>acumulativa ao longo da vida à estimulação</p><p>por estrogênio, especialmente se não houver</p><p>oposição pela progesterona, aumenta o risco</p><p>de câncer de mama e do endométrio, tecidos</p><p>que são sensíveis a esses hormônios.</p><p>-De fato, acredita-se que algumas das</p><p>diferenças na incidência de câncer de mama</p><p>que são observadas em todo o mundo</p><p>estejam relacionadas com os costumes</p><p>culturais que afetam o momento e o número</p><p>de gestações que uma mulher tem durante</p><p>sua vida.</p><p>•</p><p>-O que não faltam são carcinógenos</p><p>ambientais bem caracterizados: eles se</p><p>escondem no meio ambiente, no local de</p><p>trabalho, em alimentos e em práticas pessoais.</p><p>Os indivíduos podem ser expostos a fatores</p><p>carcinogênicos quando estão em ambientes</p><p>externos (p. ex., raios</p><p>ultravioleta [UV], poluição atmosférica), água</p><p>de poço (p. ex., o arsênico, especialmente em</p><p>Bangladesh), certos medicamentos (p. ex.,</p><p>metotrexato), trabalho (p. ex., amianto), ou até</p><p>mesmo enquanto descansam em casa (p.</p><p>ex., carne grelhada, dieta rica em gordura,</p><p>álcool).</p><p>-Parece que quase tudo o que se faz para</p><p>ganhar a vida ou por prazer é imoral, ilegal,</p><p>engorda, ou até pior, é</p><p>carcinogênico!</p><p>Idade</p><p>-A idade tem uma influência importante na</p><p>probabilidade de ser acometido por câncer.</p><p>-A maioria dos carcinomas ocorre nos anos</p><p>mais tardios da vida (>55 anos).</p><p>-O câncer é a principal causa de morte entre</p><p>as mulheres com idade entre 40 e 79 anos e</p><p>entre os homens com idades entre 60 e 79</p><p>anos; o declínio em mortes após os 80 anos</p><p>se deve ao menor número de indivíduos que</p><p>atingem essa idade.</p><p>-A incidência crescente de câncer</p><p>com a idade pode ser explicada pelo acúmulo</p><p>de mutações somáticas associadas ao</p><p>surgimento das neoplasias malignas.</p><p>-O declínio na imunocompetência, que</p><p>acompanha o envelhecimento, também pode</p><p>ser um fator.</p><p>-Tragicamente, as crianças não são poupadas;</p><p>o câncer é responsável por um pouco mais</p><p>de 10% de todas as mortes em crianças</p><p>menores do que 15 anos nos Estados Unidos,</p><p>perdendo somente para os acidentes.</p><p>-Entretanto, os tipos de câncer que</p><p>predominam em crianças (leucemias) são</p><p>significativamente diferentes daqueles vistos</p><p>em adultos (carcinomas)</p><p>Condições Predisponentes</p><p>Adquiridas</p><p>-Condições adquiridas que predispõem ao</p><p>câncer podem ser divididas em inflamações</p><p>crônicas, lesões precursoras e estados de</p><p>imunodeficiência.</p><p>-Distúrbios inflamatórios crônicos e lesões</p><p>precursoras: aumento da replicação celular,</p><p>que parece criar um solo “fértil” para o</p><p>desenvolvimento de tumores malignos.</p><p>-De fato, repetidos ciclos de divisão celular</p><p>podem ser necessários para a transformação</p><p>neoplásica, na qual as células em proliferação</p><p>são a que apresentam maior risco para</p><p>acumular as lesões genéticas que levam à</p><p>carcinogênese.</p><p>-Os tumores que surgem no contexto de</p><p>inflamação crônica são principalmente</p><p>carcinomas, mas também incluem</p><p>mesotelioma e vários tipos de linfoma.</p><p>-Estados de imunodeficiência predispõem a</p><p>cânceres induzidos por vírus.</p><p>-As lesões precursoras podem ser definidas</p><p>como as alterações morfológicas localizadas</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>que estão associadas a um alto risco de</p><p>câncer.</p><p>-Praticamente todas as lesões precursoras</p><p>surgem em superfícies epiteliais e estão</p><p>associadas a um risco aumentado de várias</p><p>formas de carcinoma.</p><p>• Ã</p><p>-Assim como acontece com qualquer causa</p><p>de lesão tecidual, cada um destes distúrbios é</p><p>acompanhado por uma proliferação</p><p>compensatória de células que servem para</p><p>reparar os danos.</p><p>-Em alguns casos, a inflamação crônica pode</p><p>aumentar o grupo de células-tronco teciduais,</p><p>que podem ser particularmente susceptíveis à</p><p>transformação.</p><p>- Além disso, as células imunes ativadas</p><p>produzem espécies reativas de oxigênio que</p><p>são diretamente genotóxicas, bem como</p><p>mediadores inflamatórios que podem</p><p>promover localmente a sobrevida de células</p><p>mesmo mediante danos genômicos.</p><p>-Lesões epiteliais crônicas muitas vezes levam</p><p>à metaplasia. Em curto prazo, essas alterações</p><p>podem ser adaptativas; provavelmente o</p><p>organismo sobreviverá e as células danificadas</p><p>poderão ser reparadas ou eliminadas mais</p><p>tarde.</p><p>-No entanto, ao longo de períodos mais longos</p><p>de tempo (anos a décadas), tais alterações</p><p>podem permitir que as células com mutações</p><p>potencialmente oncogênicas sobrevivam,</p><p>levando ao câncer.</p><p>-Por exemplo, o diagnóstico e o tratamento</p><p>eficaz da gastrite por Helicobacter pylori com</p><p>antibióticos pode acabar com uma condição</p><p>inflamatória crônica que poderia levar ao</p><p>desenvolvimento de um câncer gástrico.</p><p>•</p><p>-Lesões precursoras não evoluem</p><p>inevitavelmente para o câncer; no</p><p>entanto, elas são importantes, pois, algumas</p><p>lesões precursoras podem ser detectadas por</p><p>procedimentos de triagem e tratadas,</p><p>reduzindo assim o risco de desenvolvimento</p><p>de câncer.</p><p>-Muitas lesões precursoras surgem no</p><p>contexto da inflamação crônica e podem ser</p><p>reconhecidas pela presença de metaplasia:</p><p>exemplos incluem o esôfago de Barrett</p><p>(metaplasia gástrica e colônica da mucosa</p><p>esofágica no contexto de refluxo gástrico);</p><p>metaplasia escamosa da mucosa brônquica</p><p>(em resposta ao tabagismo) e da mucosa da</p><p>bexiga (em resposta à infecção</p><p>esquistossomose); e metaplasia colônica do</p><p>estômago (no contexto de anemia perniciosa</p><p>e gastrite atrófica crônica). Outras lesões</p><p>precursoras são as hiperplasias não-</p><p>inflamatórias.</p><p>-Uma das lesões precursoras mais comuns</p><p>desse tipo é a hiperplasia do endométrio, que</p><p>é causada pela estimulação estrogênica</p><p>sustentada do endométrio.</p><p>-Outra lesão precursora relativamente</p><p>frequente é a leucoplasia, um espessamento</p><p>do epitélio escamoso que pode ocorrer na</p><p>cavidade oral ou no pênis ou vulva e originar</p><p>um carcinoma escamoso.</p><p>-O último grupo de lesões precursoras são as</p><p>neoplasias benignas que apresentam risco de</p><p>transformação maligna.</p><p>-O exemplo clássico de uma lesão precursora</p><p>neoplásica é o adenoma viloso do cólon que,</p><p>se não for tratado, leva ao câncer em cerca</p><p>de 50% dos casos.</p><p>-Deve-se ressaltar, no entanto, que a maioria</p><p>dos tumores benignos se transformam</p><p>raramente (p. ex., leiomioma uterino, adenoma</p><p>pleomórfico) e outros nem se transformam (p.</p><p>ex., lipomas).</p><p>-A razão pela qual muitos tumores benignos</p><p>apresentam um risco insignificante de</p><p>transformação maligna é uma questão não</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>resolvida; uma possibilidade é que os tumores</p><p>benignos de alto risco para a transformação</p><p>maligna possuem como propriedade uma</p><p>instabilidade genômica que pode levar ao</p><p>câncer, enquanto que os tumores</p><p>verdadeiramente benignos não a possuem.</p><p>•</p><p>-Os pacientes que são imunodeficientes, e em</p><p>particular aqueles que têm déficits de</p><p>imunidade de células T, apresentam um risco</p><p>aumentado para cânceres, especialmente</p><p>aqueles causados por vírus oncogênicos.</p><p>-Estes tumores associados a vírus incluem</p><p>principalmente linfomas, mas também certos</p><p>carcinomas e mesmo alguns sarcomas e</p><p>proliferações semelhantes ao sarcoma.</p><p>Predisposição Genética e</p><p>Interações Entre Fatores</p><p>Ambientais e Hereditários</p><p>-Em algumas famílias o câncer é uma</p><p>característica hereditária, geralmente devido a</p><p>mutações germinativas em</p><p>um gene supressor de tumor.</p><p>-A falta do histórico familiar não exclui um</p><p>componente hereditário.</p><p>-Geralmente é difícil descartar as contribuições</p><p>hereditárias e não hereditárias, pois esses</p><p>fatores frequentemente interagem entre si.</p><p>-A interação entre os fatores genéticos e não</p><p>genéticos é particularmente complexa quando</p><p>o desenvolvimento do tumor depende da</p><p>ação de múltiplos genes contribuintes.</p><p>-Mesmo em tumores com um componente</p><p>hereditário bem definido, o risco de</p><p>desenvolvê-lo pode ser fortemente</p><p>influenciado por fatores não genéticos.</p><p>-Por exemplo, o risco de câncer de mama em</p><p>mulheres que herdam cópias mutadas de</p><p>genes supressores de tumor BRCA1 ou</p><p>BRCA2 é quase três vezes maior para as</p><p>mulheres nascidas depois de 1940 do que para</p><p>as mulheres nascidas antes daquele ano, talvez</p><p>por causa das mudanças na história</p><p>reprodutiva.</p><p>-Além disso, fatores genéticos podem</p><p>influenciar significativamente a probabilidade de</p><p>desenvolver cânceres induzidos pelo meio</p><p>ambiente.</p><p>-Variações hereditárias (polimorfismos) de</p><p>enzimas que metabolizam pró carcinógenos</p><p>para suas formas carcinogênicas podem</p><p>influenciar a suscetibilidade do câncer.</p><p>-De interesse, nesse aspecto, são os genes</p><p>que codificam as enzimas do citocromo P-450.</p><p>Um polimorfismo em um dos loci da P-450</p><p>confere uma susceptibilidade hereditária ao</p><p>câncer de pulmão em fumantes de cigarro.</p><p>Bases moleculares do</p><p>câncer</p><p>-Princípios fundamentais:</p><p>→ Lesão genética não-letal: − Encontra-se no</p><p>centro da carcinogênese; Pode ser induzida</p><p>por fatores ambientais; herdada da linhagem</p><p>germinativa ou induzida por mutações</p><p>espontâneas.</p><p>→ Um tumor é formado pela expansão clonal</p><p>de uma única célula precursora que incorreu</p><p>em lesão genética (ou seja, tumores são</p><p>monoclonais).</p><p>Classes principais de genes reguladores</p><p>mutados:</p><p>− Protooncogenes promotores do</p><p>crescimento;</p><p>− Inibidores de crescimento ou supressores</p><p>de tumor ou anti-oncogenes;</p><p>− Genes reguladores da apoptose;</p><p>− Genes envolvidos no reparo do DNA.</p><p>Características das mutações:</p><p>− Protooncogenes → um único alelo</p><p>mutante;</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>− Supressores de tumor → ambos os alelos</p><p>mutantes (oncogenes recessivos);</p><p>− Reguladores da apoptose → dominantes ou</p><p>recessivos;</p><p>− Reparo do DNA → recessivos.</p><p>-A carcinogênese é um processo que ocorre</p><p>em diversas etapas tanto no nível fenotípico</p><p>como no nível genético.</p><p>-Um tumor maligno apresenta diversas</p><p>características fenotípicas (crescimento</p><p>excessivo, invasividade e capacidade de</p><p>metastatizar) que são adquiridas de maneira</p><p>gradativa (progressão do tumor).</p><p>-No nível molecular, a progressão resulta do</p><p>acúmulo de lesões genéticas que em alguns</p><p>casos são favorecidas por defeitos no reparo</p><p>do DNA.</p><p>• Autossuficiência nos sinais de crescimento:</p><p>Os tumores apresentam a capacidade de</p><p>proliferação sem estímulos externos, em geral</p><p>como consequência da ativação de</p><p>oncogenes.</p><p>• lnsensibilidade aos sinais inibidores do</p><p>crescimento: Os tumores podem não</p><p>responder a moléculas que inibem a</p><p>proliferação de células normais, devido à</p><p>inativação de genes supressores de tumores</p><p>que codificam componentes dessas vias</p><p>inibitórias de crescimento.</p><p>• Metabolismo celular alterado. As células</p><p>tumorais são submetidas a uma mudança</p><p>metabólica para a glicólise aeróbica (chamada</p><p>de efeito Warburg), que permite a síntese de</p><p>macromoléculas e organelas que são</p><p>necessárias para o crescimento celular rápido.</p><p>• Evasão da apoptose: Os tumores são</p><p>resistentes à morte celular programada.</p><p>• Potencial de replicação ilimitado</p><p>(imortalidade): Os tumores possuem</p><p>capacidade proliferativa irrestrita, uma</p><p>propriedade</p><p>similar às células-tronco que</p><p>permite que as células tumorais evitem a</p><p>senescência celular e a catástrofe mitótica.</p><p>• Angiogênese mantida: As células tumorais,</p><p>assim como as células normais, não são</p><p>capazes de crescer sem um suprimento</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>vascular para trazer nutrientes e oxigênio e</p><p>remover os produtos do catabolismo. Portanto,</p><p>os tumores devem induzir a angiogênese.</p><p>• Capacidade de invadir e metastatizar: As</p><p>metástases tumorais são a causa da grande</p><p>maioria das mortes por câncer e surgem da</p><p>inter-relação de processos que são intrínsecos</p><p>às células tumorais e sinais que são iniciados</p><p>pelo ambiente tecidual.</p><p>• Capacidade de evadir da resposta imune do</p><p>hospedeiro. Você deve se lembrar que as</p><p>células do sistema imune inato e adaptativo</p><p>podem reconhecer e eliminar células que</p><p>apresentam antígenos anormais (p. ex., uma</p><p>oncoproteína com mutação). As células</p><p>cancerígenas exibem inúmeras alterações que</p><p>lhes permitem evadir a resposta imune do</p><p>hospedeiro.</p><p>-A aquisição das alterações genéticas e</p><p>epigenéticas que conferem essas marcas</p><p>pode ser acelerada pela instabilidade genômica</p><p>e pela inflamação promotora do câncer. Essas</p><p>são características consideradas capacitoras</p><p>pois promovem a transformação celular e a</p><p>progressão subsequente do tumor.</p><p>-A autonomia do crescimento tumoral ocorre</p><p>quando etapas normais da proliferação celular</p><p>ocorrem na ausência de sinais de promoção</p><p>do crescimento.</p><p>-Os oncogenes promovem o crescimento</p><p>celular autônomo em células cancerosas.</p><p>-Seus equivalentes celulares normais são os</p><p>protooncogenes, que são reguladores da</p><p>proliferação celular e da diferenciação.</p><p>-Os oncogenes se caracterizam pela</p><p>capacidade de promover crescimento celular</p><p>na ausência de sinais mitogênicos normais.</p><p>-Seus produtos são as oncoproteínas, que</p><p>lembram produtos normais dos</p><p>protooncogenes, mas destituídas de</p><p>elementos reguladores levando a alterações</p><p>em uma das fases do ciclo celular normal.</p><p>-Sua produção nas células transformadas é</p><p>constitucional, ou seja, não depende de</p><p>fatores de crescimento ou outros estímulos</p><p>externos.</p><p>Protooncogenes, oncogenes e</p><p>oncoproteínas</p><p>Os protooncogenes podem ser convertidos</p><p>em oncogenes por:</p><p>a) transdução em retrovírus (oncogenes virais</p><p>[v-onc]);</p><p>b) mudanças in situ que afetam a expressão</p><p>e/ou função do protooncogene, convertendo-</p><p>o num oncogene celular (c-onc).</p><p>-Os protooncogenes podem ser convertidos</p><p>em oncogenes por um dos três mecanismos:</p><p>1) Pontos de mutação; − Ex. Protooncogene</p><p>RET → carcinoma medular familial de tireóide.</p><p>− Oncogene RAS.</p><p>2) Rearranjo cromossômico; − Oncogenes</p><p>myc e abl ◦ Linfoma de Burkitt- cromossomas</p><p>8 e 14 ◦ Leucemia mielóide crônica –</p><p>cromossomas 9 e 22</p><p>3) Amplificação do gene. − Oncogene N-myc</p><p>e C-erB2 ◦ Neuroblastomas – N-Myc ◦</p><p>Cânceres de mama – C- ERRB2</p><p>Fatores de crescimento.</p><p>-Alguns protooncogenes codificam fatores do</p><p>crescimento, como o fator de crescimento</p><p>derivados das plaquetas (PDGF) – pelo</p><p>protooncogene SIS.</p><p>-Além disso, alguns tumores expressam</p><p>também receptores para PDGF e são,</p><p>portanto, responsivos ao estímulo autócrino.</p><p>-Produtos de outros oncogenes, como o RAS,</p><p>causam expressão excessiva de genes do</p><p>fator de crescimento.</p><p>Receptores do fator de crescimento.</p><p>-Diversos oncogenes codificam receptores do</p><p>fator do crescimento.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-As versões oncogênicas destes fatores de</p><p>crescimento estão associadas com a</p><p>dimerização constitucional e ativação sem</p><p>ligação com o fator de crescimento.</p><p>-Aí os receptores mutantes liberam sinais</p><p>mitogênicos contínuos para a célula.</p><p>-As mutações em vários tipos de tirosina</p><p>quinase dos receptores de fator de</p><p>crescimento levam à sua ativação constitutiva</p><p>sem ligação com seus ligantes.</p><p>-Exemplos: mutações e rearranjos no gene</p><p>RET ocorrem nas MEN2A e MEN2B e no</p><p>carcinoma papilar da tireóide.</p><p>Proteínas transdutoras de sinal.</p><p>-Oncoproteínas simulam a função das</p><p>proteínas citoplasmáticas normais que realizam</p><p>transdução de sinal.</p><p>-São heterogêneas. Ex.: proteínas RAS.</p><p>Oncogenes RAS. O ponto de mutação da</p><p>família de genes RAS é a anormalidade isolada</p><p>mais comum dos oncogenes dominantes nos</p><p>tumores humanos. Corresponde a: − 15% a</p><p>20% de todos os tumores humano têm</p><p>proteínas RAS mutantes. − 90% dos</p><p>adenocarcinomas pancreáticos e</p><p>colangiocarcinomas; − 50% dos cânceres de</p><p>colon, endométrio e tireóide; − 30% dos</p><p>adenocarcinomas de pulmão e leucemias</p><p>mielóides.</p><p>-Modelo de ação dos genes RAS: quando uma</p><p>célula normal é estimulada pelo fator de</p><p>crescimento ou por outras interações</p><p>receptor-ligante, o RAS inativo (ligado ao GDP)</p><p>é ativado (se liga ao GTP) que recruta RAF e</p><p>estimula a via da MAP quinase para transmitir</p><p>os sinais promotores ao núcleo (ativação de</p><p>fatores de transcrição) e assim promover a</p><p>mitogênese.</p><p>-Nas células normais, o estágio ativado com</p><p>transmissão de sinal da proteína RAS é</p><p>transitório porque sua atividade GTPase</p><p>intrínseca hidrolisa GTP em GDP, inativando o</p><p>RAS novamente.</p><p>-A conversão de RAS ativo em inativo é</p><p>aumentada por uma família de proteínas</p><p>ativadoras de GTPAse (GAPs), ou seja, as</p><p>GAPs impedem a atividade descontrolada da</p><p>RAS.</p><p>-As proteínas RAS mutantes ligam GAPs, mais</p><p>ainda não possuem atividade de GTPase,</p><p>ficando permanentemente ativadas (estímulo</p><p>contínuo das células sem qualquer disparo</p><p>externo) e causando ativação patológica da via</p><p>de sinalização mitogênica.</p><p>-Além de seu papel na transdução dos sinais</p><p>do fator de crescimento, o RAS também está</p><p>envolvido na regulação do ciclo celular, através</p><p>da regulação indireta dos níveis de ciclina</p><p>(regula a passagem G1/S junto com as CDKs).</p><p>Alterações nas tirosina quinases não-</p><p>receptoras.</p><p>-Ex.: gene c-ABL que na sua forma normal</p><p>apresenta atividade tirosina quinase; enquanto</p><p>que na leucemia mielóide crônica, a</p><p>translocação (do cromossomo 9 p/ o 22) do</p><p>gene c-ABL e a fusão com BCR produzem</p><p>uma proteína híbrida com atividade potente e</p><p>não-regulada da tirosina quinase.</p><p>-Tirosina quinases atuam na via de transdução</p><p>de sinal que regula o ciclo celular. Com</p><p>exceção de c-ABL, raramente estão ativadas</p><p>nos tumores.</p><p>Fatores de transcrição.</p><p>-Os produtos dos oncogenes MYC, MYB, FOS</p><p>e JUN são proteínas nucleares.</p><p>-Muitas dessas proteínas se ligam ao DNA em</p><p>sítios específicos, afetando genes que</p><p>codificam os fatores de transcrição nuclear, e</p><p>estão associadas com a transformação</p><p>maligna.</p><p>O oncogene MYC.</p><p>-Seu protooncogene é expresso de forma</p><p>regulada durante a proliferação celular normal.</p><p>-Suas versões oncogênicas estão associadas à</p><p>hiperexpressão.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-A desregulação da expressão do MYC</p><p>resultante de translocação do gene ocorre no</p><p>linfoma de Burkitt (tumor de cels B). Está</p><p>amplificado em alguns casos de câncer de</p><p>mama, pulmão e outros. N-MYC e L-MYC →</p><p>amplificados no neuroblastoma.</p><p>Ciclinas e quinases ciclina-dependentes.</p><p>-Ciclinas e CDKs atuam no controle do ciclo</p><p>celular, logo a desregulação destas proteínas</p><p>pode favorecer a proliferação celular.</p><p>-Ex.: hiperexpressão de ciclina D e CDK4 são</p><p>comuns em diversos tumores, com perda do</p><p>ponto de verificação na transição G1/S.</p><p>-A falta de inibição de crescimento é uma das</p><p>alterações fundamentais no processo de</p><p>carcinogênese.</p><p>-As proteínas que freiam a proliferação celular</p><p>são os produtos dos genes supressores de</p><p>tumor, os quais foram descobertos no estudo</p><p>de retinoblastoma.</p><p>-O gene RB é o protótipo de gene supressor</p><p>de tumor.</p><p>-Ele é relevante para a patogenia do tumor</p><p>infantil retinoblastoma. Cerca de 40% dos</p><p>retinoblastomas são familiares e 60% são</p><p>esporádicos.</p><p>-Para explicar a ocorrência de ambos, foi</p><p>proposta a hipótese da oncogênese em “duas</p><p>etapas”, a qual sugere que:</p><p>a) Nos casos hereditários, uma cópia</p><p>defeituosa do gene RB (“primeira etapa - uma</p><p>alteração genética”) é herdada de um dos pais</p><p>afetados e consequentemente está em todas</p><p>as células somáticas do corpo; enquanto que a</p><p>segunda mutação (“segunda etapa”) ocorre</p><p>em uma das muitas células da retina (que já</p><p>são portadoras da 1ª mutação).</p><p>b) Em casos esporádicos, no entanto, ambos</p><p>os alelos RB normais são perdidos por</p><p>mutações que ocorrem somaticamente</p><p>dentro de um único retinoblastoma, cuja</p><p>progênie então forma o tumor.</p><p>-OBS.: ambos os alelos do lócus Rb devem ser</p><p>inativados (duas etapas) para o</p><p>desenvolvimento do retinoblastoma, ou seja,</p><p>deve haver uma perda da heterozigosidade</p><p>(LOH) para que o câncer se desenvolva.</p><p>Genes supressores do tumor</p><p>→ Gene RB: O produto do gene RB regula o</p><p>avanço das células de G1 para a fase S no ciclo</p><p>celular. Logo, quando ocorrem mutações RB,</p><p>as células continuam a ciclar na ausência de</p><p>um estímulo para crescimento.</p><p>→ Gene p53: O gene p53 é o alvo isolado</p><p>mais comum para alterações genéticas no</p><p>câncer humano. Está mutado em 50% de</p><p>todos os cânceres humanos, 70% dos</p><p>cânceres de cólon, 30% a 50% dos cânceres</p><p>de mama, 50% dos cânceres de pulmão.</p><p>→Via da APC/β-Catenina.: APC e β-catenina</p><p>são componentes da via WNT de sinalização,</p><p>que tem papel importante no controle do</p><p>destino celular, na adesão e na polaridade</p><p>celular durante o desenvolvimento</p><p>embrionário. A sinalização WNT é necessária</p><p>para a autorenovação das células-tronco</p><p>hematopoéticas. Essa sinalização estimula</p><p>diversas vias, e a central envolve a βcatenina</p><p>e a APC. Nas células em repouso (ñ expostas</p><p>a WNT), a APC se liga e degrada a β-catenina,</p><p>impedindo seu acúmulo no citoplasma. Quando</p><p>as células são estimuladas por WNT, o</p><p>complexo de destruição (APC+βcatenina) é</p><p>desativado e aumentam os níveis</p><p>citoplasmáticos de β-catenina (já que ela ñ</p><p>está sendo degradada), que por sua vez sofre</p><p>translocação para o núcleo e promove a</p><p>proliferação celular. Assim, quando ocorre a</p><p>mutação ou a ausência de APC, a célula se</p><p>comporta como se estivesse sob sinalização</p><p>contínua do WNT e há um excesso de β-</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>catenina livre. A β-catenina se transloca para o</p><p>núcleo, forma um complexo com TCF e</p><p>coativa os genes que promovem o ciclo</p><p>celular (ela eleva a transcrição de c-MYC,</p><p>ciclina D1 e outros genes e assim hiper-regula</p><p>a proliferação celular). Indivíduos com alelos</p><p>mutante do gene APC desenvolvem milhares</p><p>de pólipos adenomatosos no cólon (polipose</p><p>adenomatosa do cólon - tumores hereditários),</p><p>dos quais um ou mais sofrem transformação</p><p>maligna e dão origem ao câncer de cólon. As</p><p>mutações do gene APC com perda</p><p>homozigótica são encontradas em 70 a 80%</p><p>dos carcinomas de cólon esporádicos. Obs.:</p><p>tumores podem apresentar APC normal e β-</p><p>catenina alterada.</p><p>Outros genes que funcionam como</p><p>supressores de tumor:</p><p>→Via do TGF-β. Esta via hiper-regula os</p><p>genes inibidores do crescimento, incluindo</p><p>inibidores de CDK, ao se ligar aos</p><p>recepeptores em pacientes de TGF-β. O</p><p>gene que codifica o receptor da TGF-β tipo II</p><p>está inativados em 70% ou + dos tumores de</p><p>cólon com instabilidade em microssatélite, e</p><p>nos tumores gástricos que se desenvolvem</p><p>em pacientes portadores de HNPCC. Os</p><p>receptores mutantes de TGF-β previnem os</p><p>efeitos de restrição do crescimento do TGF-</p><p>β. Além disso, os mediadores da cascata de</p><p>sinalização do TGF-β (SMAD2 e SMAD4)</p><p>também estão associados a tumores</p><p>colorretais e pancreáticos, quando mutados ou</p><p>inativados..</p><p>→ PTEN. Deletado em vários tumores</p><p>humanos, mas com + freqüência nos</p><p>carcinomas do endométrio e glioblastomas. A</p><p>atividade PTEN causa parada no ciclo celular e</p><p>apoptose, além de inibição da mobilidade</p><p>celular. Portanto, com a perda de PTEN as</p><p>células são liberadas para o ciclo celular.</p><p>→Caderinas. Família de glicoproteínas que age</p><p>como uma cola entre as células epiteliais. A</p><p>sua perda pode favorecer o fenótipo maligno</p><p>ao permitir fácil desagregação das células que</p><p>podem então invadir localmente ou</p><p>metastatizar. Alterações nessas proteínas</p><p>estão presentes em vários tumores (esôfago,</p><p>cólon, mama...).</p><p>Ã</p><p>-A sobrevida celular é condiciona por genes</p><p>que promovem e inibem a apoptose.</p><p>-Consequentemente, o acúmulo de células</p><p>neoplásicas pode ocorrer não só pela ativação</p><p>dos oncogenes ou pela inativação dos genes</p><p>supressores de tumor, mas também pela</p><p>mutação dos genes que regulam a apoptose.</p><p>-Foi identificada uma grande família de genes</p><p>que regula a apoptose tanto nas células</p><p>normais quanto nas tumorais.</p><p>-O protótipo de gene desse grupo é o BCL2.</p><p>A BCL2 protege a célula da apoptose pela via</p><p>mitocondrial (produtos da proteína BCL2 e</p><p>genes relacionados controlam a apoptose pela</p><p>regulação da saída do citocromo c da</p><p>mitocôndria; o citocromo c ativa a enzima</p><p>proteolítica caspase 9).</p><p>-A remoção de BCL2 de seus controles</p><p>normais leva ao aumento da transcrição e a</p><p>superexpressão da proteína BCL2, resultando</p><p>em prolongamento da sobrevida da célula.</p><p>-Assim, existe acúmulo de linfócitos B (onde</p><p>tipicamente ocorre a mutação), resultando em</p><p>linfoadenopatia e infiltração da medula óssea.</p><p>-Como os linfomas que apresentam</p><p>superexpressão de BCL2 surgem em grande</p><p>parte a partir da redução na mortalidade</p><p>celular em vez de numa proliferação</p><p>explosiva, costumas ser indolentes e de</p><p>crescimento lento.</p><p>-Os genes p53 e MYC também estão</p><p>relacionados com a apoptose.</p><p>-Os mecanismos moleculares da apoptose</p><p>induzida por esses genes se cruzam com a</p><p>via de BCL2.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-A p53 aumenta a transcrição de genes pró-</p><p>apoptóticos, como o BAX. A falta de atividade</p><p>da p53 (causada por mutações em p53 ou</p><p>por alterações em INK4a e MDM2), diminui a</p><p>transcrição do gene BAX, reduz atividade</p><p>apoptótica e reduz a resposta à quimioterapia.</p><p>BID, outro membro pró-apoptótico da família</p><p>BCL2, também é regulado pela p53 e poderia</p><p>aumentar a morte celular em resposta à</p><p>quimioterapia.</p><p>-MYC e BCL2 podem colaborar para a</p><p>tumorigênese: MYC desencadeia a</p><p>proliferação e BCL2 impede a morte celular,</p><p>mesmo se os fatores de crescimento se</p><p>tornarem limitantes. Este é o exemplo de que</p><p>dois ou mais genes cooperam para gerar o</p><p>câncer.</p><p>-As pessoas nascidas com mutações</p><p>hereditárias das proteínas de reparo do DNA</p><p>estão em muito maior risco de desenvolver</p><p>câncer.</p><p>-Estas condições são conhecidas como</p><p>síndrome de instabilidade genômica.</p><p>-Os defeitos de reparo também ocorrem em</p><p>tumores esporádicos.</p><p>-Os genes de reparo do DNA não são</p><p>oncogênicos, mas suas anormalidades</p><p>permitem mutações noutros genes durante a</p><p>divisão celular normal.</p><p>-Tipicamente, ocorre instabilidade genômica</p><p>quando as duas cópias desse gene se perdem.</p><p>-Os defeitos podem ocorrer em um dos três</p><p>tipos de sistemas de reparo do DNA:</p><p>1) Correção do pareamento errôneo;</p><p>2) Excisão de nucleotídeos;</p><p>3) Reparo por recombinação.</p><p>→ Síndrome do câncer sem polipose</p><p>hereditário: Os pacientes nascem com uma</p><p>cópia defeituosa de um dos vários genes de</p><p>reparação do DNA envolvido na reparação de</p><p>recombinação (ex.MSH2 e MLH1) e atinge a</p><p>“segunda etapa” nas células epiteliais colônicas.</p><p>Eles desenvolvem carcinoma do ceco ou</p><p>cólon proximal sem um estágio préneoplásico</p><p>de pólipo adenomatoso.</p><p>-A perda da função normal de “verificador”</p><p>das enzimas de reparação leva ao acúmulo</p><p>gradual de erros em múltiplos genes, incluindo</p><p>protooncogenes e genes supressores de</p><p>tumor.</p><p>-As células com tais defeitos no reparo do</p><p>DNA são ditas como apresentando fenótipo</p><p>de erro de replicação..</p><p>→Xeroderma pigmentosum.: Os pacientes</p><p>com essa doença desenvolvem tumores de</p><p>pele quando expostos aos raios UV na luz</p><p>solar, pois apresentam genes de reparo pela</p><p>excisão de nucleotídeos mutados, os quais são</p><p>necessários para corrigir a formação de</p><p>dímeros pirimidina induzidos pelo UV.</p><p>→ Doenças hereditárias com defeitos no</p><p>reparo do DNA por recombinação homóloga:</p><p>Um grupo de distúrbios recessivos se</p><p>caracteriza por hipersensibilidade a outros</p><p>agentes que lesionam o DNA (como radiação</p><p>ionizante</p><p>p15, p16, p18 e p19. Ligam-</p><p>se sobre a quinase protéica, evitando a sua</p><p>interação com a ciclina D, inibindo assim a</p><p>ativação da quinase.</p><p>B) Sistema ubiquitina de degradação de</p><p>proteína: atua na degradação das ciclinas,</p><p>permitindo a transição de fases do ciclo.</p><p>Normalmente, promove a proteólise por meio</p><p>da adição de cadeias de ubiquitina às</p><p>moléculas de ciclina, que são então degradas</p><p>pelo proteossomo. Eventos mutacionais</p><p>provocam a perda do sinal para degradação,</p><p>levando à estabilização e expressão contínua</p><p>das ciclinas.</p><p>C) Fosfatases Específicas: Fazem a remoção</p><p>do fosfato essencial para a ativação do</p><p>complexo CDK-ciclina ou a adição de mais um</p><p>fosfato também bloqueando a atividade da</p><p>quinase.</p><p>-Para que o ciclo celular seja iniciado, deve</p><p>ocorrer a ligação de um fator de crescimento</p><p>a um receptor específico na membrana</p><p>-A progressão ordenada do ciclo celular</p><p>depende de fatores positivos, que</p><p>estimulam a continuidade do ciclo, e fatores</p><p>negativos, capazes de parar o ciclo em um</p><p>determinado estágio.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>plasmática, no citoplasma ou no núcleo,</p><p>ativando uma cascata de ativação de proteínas</p><p>transdutoras de sinal, que enviam o sinal até o</p><p>núcleo.</p><p>-Na ausência de fatores mitogênicos, as células</p><p>são incapazes de ultrapassar o ponto de</p><p>restrição em G1 e tornam-se quiescentes.</p><p>-Qualquer mutação nos genes que codificam</p><p>esses fatores de crescimento pode resultar</p><p>em proteínas alteradas e no desenvolvimento</p><p>de algumas neoplasias humanas bem</p><p>relacionadas a mutações em genes</p><p>específicos.</p><p>-Dentre os principais fatores de crescimento</p><p>celular estão os fatores de crescimento</p><p>derivados de plaquetas (PDGF), fatores de</p><p>crescimento epidérmico (EGF), fator de</p><p>crescimento vascular endotelial (VEGF), fator</p><p>de crescimento fibroblástico (FGF) e insulina.</p><p>A Intérfase</p><p>-período de alto metabolismo</p><p>-A síntese de DNA é periódica na intérfase,</p><p>período S.</p><p>-As sínteses de RNA e de proteínas ocorrem</p><p>continuamente na intérfase, principalmente em</p><p>G1 e no começo de S, quando 80% do RNA é</p><p>sintetizado em rRNA(ribossômico).</p><p>-Já os RNA extranucleolares são sintetizados</p><p>em picos durante G1 e G2.</p><p>-PTNs sintetizadas durante toda a intérfase:</p><p>algumas enzimas, ciclinas e as tubulinas, que</p><p>são recicladas entre o citoesqueleto e as fibras</p><p>do fuso durante a divisão celular.</p><p>-Na fase G1, que se inicia após a citocinese de</p><p>uma divisão anterior, a célula começa a</p><p>aumentar de tamanho e a duplicar os</p><p>componentes dispostos no citoplasma. Em G1,</p><p>também são produzidas moléculas de RNA, que</p><p>atuarão na síntese de proteínas.</p><p>-Após o estímulo de fatores mitogênicos,</p><p>ocorre elevação dos níveis de ciclina D com</p><p>formação do complexo envolvendo as</p><p>quinases CDK4 e CDK6.</p><p>-A proteína pRb (proteína do retinoblastoma)</p><p>controla negativamente o ciclo nesta etapa. Ela</p><p>ocorre em uma forma desfosforilada durante</p><p>os dois primeiros terços da fase G1, antes que</p><p>o ponto de restrição seja atingido.</p><p>-Enquanto pRB permanecer desfosforilada, ela</p><p>restringe o crescimento celular bloqueando a</p><p>progressão da célula e evitando que ela</p><p>ultrapasse o ponto de restrição da fase G1</p><p>para a fase S.</p><p>-No início do ciclo, a pRB está ligada a um</p><p>fator, o E2F, o que permite que ela não seja</p><p>fosforilada, evitando assim a continuação do</p><p>ciclo.</p><p>-Conforme o ciclo avança e a célula progride</p><p>rumo à transição G1/S, a pRb é fosforilada pela</p><p>CDK4 e 6, liberando o fator E2F.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-O E2F atua como fator de transcrição,</p><p>estimulando a transcrição de genes envolvidos</p><p>na progressão do ciclo celular, entre eles o da</p><p>ciclina E, além de genes requeridos para a</p><p>síntese de nucleotídeos e de DNA polimerase.</p><p>-Além disso, estimula o próprio E2F, em um</p><p>sistema de retroalimentação positiva.</p><p>-A pRb é mantida fosforilada nas fases S, G2 e</p><p>durante a mitose.</p><p>-Apenas após a mitose, quando os níveis de</p><p>CDKciclina ficam muito reduzidos, ela volta ao</p><p>seu estado ativo desfosforilada.</p><p>-A proteína p53 é parte dos mecanismos de</p><p>checkpoint da célula.</p><p>-Quando ocorrem mutações no DNA, ela</p><p>interage com o ciclo celular na tentativa de</p><p>identificar eventuais erros e permitir que estes</p><p>sejam reparados.</p><p>-É um fator de transcrição que bloqueia o</p><p>ciclo celular e impede a progressão para a</p><p>fase S ou promove a morte celular.</p><p>-Entre seus efetores está a p21, capaz de inibir</p><p>as CDKs responsáveis pela entrada na fase S.</p><p>-A produção aumentada de p21 vai bloquear a</p><p>atividade de quinase do complexo ciclina/Cdk;</p><p>este, por sua vez, não vai fosforilar pRb, que</p><p>não vai liberar o fator E2F e o ciclo vai parar.</p><p>-Esta interrupção no ciclo tem por finalidade</p><p>permitir que o dano no DNA seja corrigido</p><p>para que a célula continue sua divisão, ou</p><p>então que a célula seja encaminhada à</p><p>apoptose, caso o dano seja deletério e não</p><p>sujeito a correções.</p><p>- Um outro controlador que atua ao término</p><p>de G1 é a CKI p27, que vai bloquear a</p><p>atividade de quinase do complexo</p><p>ciclinaE/Cdk2, causando também uma parada</p><p>no ciclo celular.</p><p>-Na fase S, como dito anteriormente, inicia-se</p><p>a duplicação do material genético da célula. Ao</p><p>final do processo, a célula terá o dobro de</p><p>DNA, o que permitirá que, no final da divisão,</p><p>sejam formadas duas células idênticas com o</p><p>mesmo número de cromossomos.</p><p>-A entrada na fase S, vindo de G1, e a</p><p>progressão de S para G2 dependem também</p><p>do funcionamento dos complexos CDK-ciclina.</p><p>-Em G1 tardio, enquanto a expressão da ciclina</p><p>E aumenta, estimulada pelo fator de</p><p>transcrição E2F, os níveis de ciclina D são</p><p>reduzidos por causa da diminuição da oferta</p><p>de fatores de crescimento.</p><p>-Consequentemente, é reduzida a</p><p>concentração dos complexos CDK4,6-ciclina D</p><p>e aumentam os níveis de CDK2-ciclina E, cuja</p><p>ativação promove a entrada da célula na fase</p><p>S.</p><p>-Os mecanismos exatos envolvidos nesta</p><p>etapa, entretanto, não são ainda</p><p>compreendidos.</p><p>-Na transição G1/S, a ciclina A começa a ser</p><p>sintetizada, e os complexos CDK2- ciclina A</p><p>mostram importante função imediatamente</p><p>antes da síntese de DNA, fosforilando</p><p>proteínas específicas envolvidas com as</p><p>origens de replicação do DNA.</p><p>-As origens de replicação são regiões na fita</p><p>de DNA que possuem características</p><p>incomuns, como sequências consenso de</p><p>nucleotídeos repetidos, que são reconhecidas</p><p>por um complexo enzimático e atuam como</p><p>sítio de ligação para essas enzimas, iniciando o</p><p>processo de replicação do DNA.</p><p>-Estas proteínas específicas são conhecidas</p><p>como fatores licenciadores, os quais ligam-se a</p><p>determinados pontos da molécula de DNA,</p><p>permitindo a deselicoidização da estrutura</p><p>dupla-fita, a fim de que seja replicada.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Os fatores licenciadores acumulam-se durante</p><p>G1, atuam em S, e são destruídos em G2 para</p><p>impedir nova replicação antes da mitose.</p><p>-Como são várias as origens de replicação (ou</p><p>seja, a duplicação do material genético ocorre</p><p>em vários locais simultaneamente), são</p><p>igualmente importantes nesta fase os pontos</p><p>de 6 metilação.</p><p>- Eles sinalizam que determinada sequência da</p><p>molécula já replicou, impedindo excesso de</p><p>material duplicado.</p><p>-Um outro componente é o complexo</p><p>mitótico CDK2-ciclina B ou Fator Promotor da</p><p>Mitose (MPF). Ele permanece inativo durante</p><p>toda a fase S e protege a célula de uma</p><p>divisão antes que ela esteja totalmente pronta</p><p>para isto.</p><p>Ã</p><p>-o DNA sofre 2 processos: transcrição e</p><p>duplicação.</p><p>-Toda a célula eucarionte diploide inicia seu</p><p>ciclo em G1, com o nº de DNA= 2C.</p><p>-Durante S, 2C vira 4C, até a fase em que se</p><p>divide em 2 células filhas, as quais em G1</p><p>voltam a ter 2C.</p><p>-O genoma deve ser replicado apenas uma</p><p>vez no ciclo, no período S.</p><p>- O DNA nuclear apresenta-se na forma de</p><p>fibras de cromatina, formando um complexo</p><p>com ptns histonas.</p><p>-Portanto, é a cromatina que deve sofrer</p><p>duplicação no período S, duplicando não só o</p><p>DNA mas as também as histonas, cuja síntese</p><p>ocorre na fase S simultaneamente com</p><p>ou agentes que se ligam ao DNA).</p><p>→Genes BRCA-1 e BRCA-2: Esses genes</p><p>estão associados com a ocorrência de</p><p>tumores de mama e diversos outros tumores.</p><p>Mutações em qualquer um dos genes estão</p><p>associadas, durante toda a vida, a um risco de</p><p>60 a 85% de câncer de mama e risco de 15 a</p><p>40% de câncer de ovário. Ambos os genes</p><p>participam do processo de reparo de rupturas</p><p>na dupla hélice do DNA por recombinação</p><p>homóloga. ATM e CHEK2 (proteína quinase</p><p>ativada pela lesão do DNA) fosforilam BRCA-1 e</p><p>RAD-51, que localizam ao mesmo tempo os</p><p>pontos de lesão do DNA. BRCA-1, BRCA-2 e</p><p>RAD-51 reparam a ruptura do DNA por meio</p><p>de um mecanismo de recombinação sem</p><p>erro</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Ã</p><p>-A cada divisão celular há o encurtamento dos</p><p>telômeros (que ficam nas extremidades dos</p><p>cromossomas).</p><p>-Depois que os telômeros estão encurtados</p><p>além de um certo ponto, a perda da função</p><p>do telômero leva à ativação dos pontos de</p><p>verificação do ciclo celular dependente da</p><p>p53, causando uma parada proliferativa ou</p><p>apoptose, ou seja, há encurtamento do</p><p>telômero até que a célula não possa mais</p><p>replicar o seu DNA e ocorra a parada em um</p><p>estado não-proliferativo terminal (chamado de</p><p>senescência replicativa) ou a apoptose.</p><p>-Nas células germinativas, o encurtamento do</p><p>telômero é impedido pela ação da enzima</p><p>telomerase, o que explica a capacidade destas</p><p>células de se automultiplicarem extensamente.</p><p>-Esta enzima está ausente na maioria das</p><p>células somáticas, daí sofrerem perda</p><p>progressiva dos telômeros.</p><p>-As células tumorais impedem o encurtamento</p><p>do telômero ao reativarem a telomerase.</p><p>-Mais de 90% dos tumores humanos</p><p>apresentam atividade de telomerase.</p><p>-O tumor estimula o crescimento dos vãos</p><p>sanguíneos do hospedeiro, processo chamado</p><p>de angiogênese, essencial para fornecer</p><p>nutrientes ao tumor.</p><p>-O tumor não vascularizado deixa de</p><p>aumentar devido à morte celular induzida por</p><p>hipóxia.</p><p>-Além de fornecer nutrientes e O2 para as</p><p>células tumorais, a neovascularização também</p><p>estimula o crescimento dessas células através</p><p>da produção e secreção endotelial de</p><p>proteínas como o fator de crescimento</p><p>semelhante à insulina e PDGF.</p><p>-A angiogênese também é importante para</p><p>formação de metástases.</p><p>-Os tumores induzem angiogênese ao</p><p>elaborarem proteínas de crescimento</p><p>endotelial como fator de crescimento do</p><p>endotélio vascular (VEGF) e fator de</p><p>crescimento básico para fibroblastos (bFGF).</p><p>-Entretanto, os vasos tumorais diferem dos</p><p>vasos normais por serem tortuosos, de</p><p>formas irregulares e altamente permeáveis.</p><p>-No início, a maioria dos tumores não leva à</p><p>angiogênese, mas depois de algum tempo,</p><p>algumas células mudam para um fenótipo</p><p>angiogênico (mudança angiogênica).</p><p>- Isso pode estar associado a uma produção</p><p>aumentada dos fatores angiogênicos (VEGF,</p><p>HIF-1) ou perda dos inibidores da angiogênese</p><p>(trombospodina-1).</p><p>Ã</p><p>-A invasão e a metástase são características</p><p>biológicas dos tumores malignos e envolvem</p><p>várias etapas..</p><p>-Cada etapa está sujeita a diversas influências;</p><p>portanto, em qualquer ponto na sequência, a</p><p>célula separada pode não sobreviver.</p><p>-Estudos mostram que as células dentro de</p><p>um tumor primário são heterogêneas quanto</p><p>à capacidade metastática.</p><p>-Apenas certos subclones podem completar</p><p>toda a sequência e ser capazes de formar</p><p>tumores secundários em locais distantes.</p><p>Ã</p><p>As principais classes de antígenos tumorais</p><p>são:</p><p>1) Produtos de oncogenes modificados e de</p><p>genes supressores de tumor: São sintetizados</p><p>no citoplasma de células tumorais e podem</p><p>entrar na classe I MHC de processamento e</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>ser reconhecidos pelas células T CD8+.</p><p>Também podem estar na via de</p><p>processamento de antígeno classe II, nas</p><p>células que apresentam antígenos com células</p><p>tumorais mortas, fagocitadas, fagocitadas e</p><p>assim podem ser reconhecidas pelas células T</p><p>CD4+. Devido estas proteínas alteradas não</p><p>estarem presentes nas células normais, não</p><p>induzem a autotolerância. Ex.: proteínas RAS</p><p>mutadas, p53 e BCR-ABL.</p><p>2) Produtos de outros genes modificados:</p><p>Devido à instabilidade genética das células</p><p>tumorais, diversos genes podem ser</p><p>modificados nestas células., inclusive genes</p><p>cujos produtos não estão relacionados com o</p><p>fenótipo transformado e não apresentam</p><p>função conhecida.</p><p>3) Proteínas celulares superexpressas ou com</p><p>expressão aberrante: Os antígenos tumorais</p><p>podem ser proteínas normais com expressão</p><p>anormal nas células tumorais e dão origem a</p><p>respostas imunes. Ex.: tirosinase, expressada</p><p>nos melanócitos normais, mas hiperexpressada</p><p>nos melanomas, onde provoca resposta imune.</p><p>4) Antígenos tumorais produzidos por vírus</p><p>oncogênicos. Os vírus produzem proteínas</p><p>reconhecidas como estranhas pelo sistema</p><p>imune. Os mais potentes destes antígenos são</p><p>produzidos por vírus DNA latente (HPV, EBV).</p><p>5) Antígenos oncofetais.: São proteínas</p><p>expressas em altos níveis nos tecidos normais</p><p>em desenvolvimento e nas células tumorais,</p><p>mas não nos tecidos adultos. Ex.:</p><p>alfafetoproteína e antígeno carcinoembrionário.</p><p>6) Glicolipídeos e glicoproteínas de superfície</p><p>celular alterados: A maioria dos tumores tem</p><p>expressão desregulada de enzimas</p><p>responsáveis pela glicosilação de lipídeos e</p><p>proteínas, e pode levar à aparência de</p><p>epítopos específicos de tumor nas cadeias</p><p>laterais de carboidrato ou em um grupo de</p><p>polipeptídeos expostos aberrantemente. Ex.</p><p>gangliosídeos, antígenos sanguíneos e mucinas</p><p>alterados.</p><p>7) Diferenciação de antígenos do tipo-</p><p>específico celular: Os tumores expressam</p><p>moléculas que estão normalmente presentes</p><p>nas células de origem. Estes antígenos são</p><p>chamados de antígenos de diferenciação por</p><p>que são específicos para linhagens particulares</p><p>ou estágios de diferenciação dos diversos</p><p>tipos celulares. Ex.: linfomas podem ser</p><p>identificados como derivados de células B pela</p><p>detecção de marcadores característicos dessa</p><p>linhagem, como CD10. 8.2.</p><p>-A maioria dos cânceres ocorre nas pessoas</p><p>que não apresentam nenhuma</p><p>imunodeficiência franca.</p><p>-Logo, é evidente então que as células</p><p>tumorais devem desenvolver mecanismos</p><p>para escapar ou iludir o sistema imune nos</p><p>hospedeiros imunocompetentes.</p><p>-Os tumores podem escapar da vigilância</p><p>imune por:</p><p>→Crescimento seletivo de variantes antígeno-</p><p>negativas. Durante a progressão do tumor é</p><p>possível que subclones fortemente</p><p>imunogênicos sejam eliminados.</p><p>→Perda ou expressão reduzida de moléculas</p><p>de MHC. Células tumorais podem não</p><p>expressar níveis normais de MHC I, escapando</p><p>assim do ataque de células T citotóxicas</p><p>(embora se espere aumento da atividade de</p><p>células NK nesta condição).</p><p>→Ausência de co-estímulo. Apesar de a</p><p>células tumorais serem capazes de expressar</p><p>antígenos peptídeos com MHC I,</p><p>frequentemente não expressam moléculas co-</p><p>estimulatórias. Isto impede a sensibilização das</p><p>células T, podendo torná-las anérgicas ou, pior,</p><p>levá-las à apoptose.</p><p>→ Imunossupressão. Os tumores ou produtos</p><p>tumorais também podem ser</p><p>imunossupressores. Por exemplo, TGF-β</p><p>secretada por diversos tumores é um</p><p>imunossupressor potente.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>→Mascaramento de antígenos. Os antígenos</p><p>de superfície celular tumoral podem ser</p><p>ocultos ou mascarados do sistema imune por</p><p>meio de moléculas glicocálix, tais como os</p><p>mucopolissacarídeos contendo ácido siálico.</p><p>→Apoptose das células T citotóxicas. Pois as</p><p>células tumorais expressam Fas; as células que</p><p>expressam FasL morrem quando entram em</p><p>contato com Fas associado a tumor. Um aviso</p><p>potencial à hipótese de que a falha na</p><p>vigilância imune contribui para a malignidade:</p><p>os tumores que se desenvolvem em</p><p>pacientes imunodeficientes são sobretudo</p><p>linfomas; eles podem ser conseqüência de um</p><p>sistema imune anormal e não da falha da</p><p>vigilância imune.</p><p>-Alterações epigenéticas possuem um papel</p><p>importante em muitos aspectos do fenótipo</p><p>maligno, incluindo a expressão de genes do</p><p>câncer, o controle da diferenciação</p><p>e da auto-</p><p>renovação, e até mesmo a sensibilidade e</p><p>resistência a medicamentos.</p><p>-Epigenética refere-se a outros fatores além</p><p>da sequência de DNA, os quais regulam a</p><p>expressão gênica (e, portanto, o fenótipo</p><p>celular).</p><p>-Lembre-se de que estes fatores incluem</p><p>modificações de histonas catalisadas por</p><p>enzimas associadas com complexos</p><p>reguladores de cromatina; a metilação do</p><p>DNA, uma modificação criada através de</p><p>metiltransferases de DNA, e outras proteínas</p><p>menos caracterizadas que regulam a</p><p>organização da ordem superior do DNA</p><p>-Foi reconhecido, há mais de cem anos, que</p><p>os núcleos de células cancerígenas exibem</p><p>morfologias anormais, as quais podem assumir</p><p>a forma de hipercromasia, aglutinação ou</p><p>condensação da cromatina (a chamada</p><p>cromatina nuclear vesicular).</p><p>-Estas aparências alteradas são oriundas de</p><p>perturbações de organização da cromatina,</p><p>sendo que a sua base continua desconhecida.</p><p>-Uma das descobertas mais notáveis a</p><p>partir do sequenciamento de genomas do</p><p>câncer foi a identificação de inúmeras</p><p>mutações envolvendo genes codificadores de</p><p>proteínas reguladoras epigenéticas.</p><p>-Como resultado, agora suspeita-se de que a</p><p>aparência morfológica alterada das células</p><p>cancerígenas reflete defeitos genéticos</p><p>adquiridos nos fatores que mantêm o</p><p>epigenoma.</p><p>-De fato, os métodos que permitem a</p><p>avaliação epigenômica ampla do genoma da</p><p>célula estão agora disponíveis e começaram a</p><p>revelar alterações epigenéticas difundidas em</p><p>cânceres, as quais podem</p><p>ser amplamente divididas nas seguintes</p><p>categorias:</p><p>• Silenciamento dos genes supressores</p><p>de tumores através da hipermetilação</p><p>local do DNA.</p><p>-Algumas células cancerígenas exibem</p><p>hipermetilação seletiva dos promotores de</p><p>genes supressores de tumores, a qual</p><p>resulta no seu silenciamento transcricional.</p><p>-Geralmente a hipermetilação ocorre em</p><p>apenas um alelo e a função da outra cópia do</p><p>gene de supressão do tumor afetado é</p><p>perdida através de outro mecanismo, como</p><p>uma mutação pontual ou uma deleção</p><p>incapacitante.</p><p>-Um dos vários exemplos de um gene</p><p>supressor de tumor que está hipermetilado</p><p>em vários tipos de câncer é CDKN2A, que</p><p>você vai se lembrar é um locus complexo que</p><p>codifica dois supressores de tumor, p14 / ARF</p><p>e p16 / INK4a, que potencializam a atividade da</p><p>p53 e RB, respectivamente.</p><p>• Alterações globais na metilação do</p><p>DNA.</p><p>-Além da hipermetilação local dos genes</p><p>supressores de tumores, muitos tumores</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>apresentam padrões anormais de metilação do</p><p>DNA ao longo de seus genomas, às vezes na</p><p>forma de hipermetilação e outras como</p><p>hipometilação.</p><p>-Os tumores que comumente exibem a</p><p>metilação anormal do DNA, tais como</p><p>leucemia mieloide aguda, às vezes possuem</p><p>mutações em genes que codificam as</p><p>metiltransferases do DNA ou outros fatores</p><p>que influenciam a metilação do DNA,</p><p>sugerindo que as</p><p>alterações observadas possuem uma base</p><p>genética.</p><p>-A consequência potencial mais óbvia das</p><p>alterações globais na metilação é a expressão</p><p>alterada de múltiplos genes, os quais podem</p><p>ser superexpressos ou insuficientemente</p><p>expressos quando comparados com a</p><p>situação normal, dependendo da natureza das</p><p>alterações locais.</p><p>• Alterações nas histonas.</p><p>-As células cancerígenas frequentemente</p><p>demonstram alterações nas histonas</p><p>próximas a genes que influenciam o</p><p>comportamento celular.</p><p>-Da mesma forma como ocorre com as</p><p>alterações na metilação do DNA, em um</p><p>número crescente de casos, aparentemente</p><p>essas alterações possuem uma base</p><p>genética, sendo atribuível a mutações que</p><p>afetam as atividades dos complexos de</p><p>proteínas que “escrevem”,“leem” e “</p><p>apagam” marcas de histonas, ou que</p><p>posicionam os nucleossomos no DNA.</p><p>• A especificidade da linhagem de</p><p>certos oncogenes e genes supressores</p><p>de tumores possui uma base</p><p>epigenética.</p><p>-Os supressores de tumores e as</p><p>oncoproteínas podem ser divididos em duas</p><p>classes: aqueles que são mutantes ou de outra</p><p>forma desregulados em muitos cânceres (p.</p><p>ex., RAS, MYC, p53), e os que sofrem</p><p>mutação em um subconjunto restrito de</p><p>tumores (p. ex., VHL em carcinomas de células</p><p>renais, APC no carcinoma do cólon) e são,</p><p>portanto, restritos à linhagem.</p><p>-Linhagem ou estado de diferenciação de</p><p>uma célula cancerígena, da mesma forma que</p><p>as células normais, é gerado por modificações</p><p>epigenéticas que produzem um padrão de</p><p>expressão do gene que caracteriza aquele</p><p>tipo particular de célula.</p><p>-O que ocorre é que os genes do câncer de</p><p>restrição de linhagem apenas agem dentro de</p><p>contextos epigenéticos nos quais os alvos-</p><p>chave oncogênicos são controlados por eles.</p><p>• O epigenoma é um alvo terapêutico</p><p>atraente.</p><p>-Como o estado epigenético de uma célula</p><p>depende de alterações reversíveis que são</p><p>realizadas por enzimas (que são geralmente</p><p>bons alvos de medicamentos), há um intenso</p><p>interesse no desenvolvimento de</p><p>medicamentos que têm como alvo os</p><p>modificadores epigenômicos no câncer e</p><p>outras doenças.</p><p>• O câncer pode apresentar uma</p><p>considerável heterogeneidade</p><p>epigenética.</p><p>-Da mesma forma que a instabilidade</p><p>genômica dá origem à heterogeneidade</p><p>genética em cânceres, teme-se que o câncer</p><p>também prove que possui extensa</p><p>heterogeneidade epigenética entre células</p><p>dentro de tumores individuais.</p><p>-Uma das consequências desta</p><p>heterogeneidade pode ser a resistência a</p><p>medicamentos.</p><p>-Por exemplo, alterações epigenéticas podem</p><p>resultar na resistência de células cancerígenas</p><p>do pulmão aos inibidores da sinalização do</p><p>receptor de EGF.</p><p>-Quando os inibidores são removidos, as</p><p>células cancerígenas do pulmão revertem</p><p>para o seu estado anterior, o qual é sensível</p><p>ao inibidor.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Se generalizada, a plasticidade epigenética</p><p>pode juntar-se à heterogeneidade genética</p><p>como mais uma barreira para o</p><p>desenvolvimento de terapias curativas contra</p><p>o câncer.</p><p>Carcinogênese química:</p><p>-Etapas de iniciação e progressão</p><p>durante o desenvolvimento do câncer.</p><p>-Conceitos relacionados à sequência iniciação-</p><p>promoção:</p><p>• A iniciação resulta da exposição das células</p><p>a uma dose suficiente de agentes</p><p>carcinogênicos; uma célula iniciada está</p><p>alterada, tornando-a potencialmente capaz de</p><p>dar origem a um tumor. A iniciação</p><p>isoladamente,</p><p>contudo, não é suficiente para a formação do</p><p>tumor.</p><p>• A iniciação provoca dano permanente ao</p><p>DNA (mutações); portanto, ela é rápida e</p><p>irreversível e possui ”memória“. Dessa</p><p>forma, os tumores são produzidos mesmo se</p><p>a aplicação do agente promotor sofrer um</p><p>atraso de diversos meses após uma única</p><p>aplicação do iniciador.</p><p>• Os promotores podem induzir o surgimento</p><p>de tumores nas células iniciadas, mas eles não</p><p>são tumorigênicos por si mesmos. Além disso,</p><p>não há formação de tumores quando o</p><p>agente promotor é aplicado antes, ao invés de</p><p>depois, do agente iniciador.</p><p>-Isso indica que, em contraste com os efeitos</p><p>dos iniciadores, as alterações celulares que</p><p>resultam da aplicação dos promotores não</p><p>afetam o DNA diretamente e são reversíveis.</p><p>-Os promotores aumentam a proliferação das</p><p>células iniciadas, um efeito que pode contribuir</p><p>para a aquisição de mutações adicionais.</p><p>-Todos os carcinógenos químicos iniciadores</p><p>são eletrófilos (possuem átomos deficientes</p><p>em elétrons) altamente reativos que podem</p><p>reagir com sítios nucleofílicos (ricos em</p><p>elétrons) nas células.</p><p>-Os seus alvos são o DNA, o RNA e proteínas,</p><p>e em alguns casos, as interações provocam a</p><p>morte.</p><p>-A iniciação gera danos não letais ao DNA que</p><p>não podem ser reparados.</p><p>-As células mutadas passam as lesões do DNA</p><p>para suas células-filhas.</p><p>-As substâncias químicas que podem causar a</p><p>iniciação da carcinogênese podem ser</p><p>classificadas em duas categorias: agentes de</p><p>ação direta e indireta.</p><p>-Não requerem a conversão metabólica para</p><p>se tornarem carcinogênicos.</p><p>-A maioria deles são carcinógenos fracos, mas</p><p>alguns são importantes por serem drogas</p><p>quimioterápicas para o câncer (p. ex., agentes</p><p>alquilantes).</p><p>-Substâncias químicas que requerem a</p><p>conversão</p><p>metabólica para tornar o</p><p>carcinógeno ativo; o produto carcinogênico do</p><p>metabolismo é o chamado carcinógeno final.</p><p>-Um dos mais potentes carcinógenos químicos</p><p>indiretos – os hidrocarbonetos policíclicos –</p><p>estão presentes em combustíveis fósseis.</p><p>-Outros, por exemplo, o benzopireno (o</p><p>componente ativo da fuligem, a qual Potts</p><p>mostrou ser carcinogênica), são formados</p><p>durante a combustão em altas temperaturas</p><p>em cigarros e estão implicadas na causa do</p><p>câncer de pulmão.</p><p>-Os hidrocarbonetos policíclicos também</p><p>podem ser produzidos a partir da gordura</p><p>animal durante o processo de assar ou grelhar</p><p>as carnes e estão presentes em carnes e</p><p>peixes defumados.</p><p>-A maioria dos carcinógenos requer ativação</p><p>metabólica para a conversão em carcinógenos</p><p>em sua</p><p>forma final.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Certas vias metabólicas podem inativar</p><p>(detoxificar) o pró-carcinógeno ou seus</p><p>derivados.</p><p>-A maioria dos carcinógenos conhecidos é</p><p>metabolizada por mono-oxigenases</p><p>dependentes de citocromo P-450.</p><p>-Os genes que codificam essas enzimas são</p><p>bem polimórficos e a atividade e a capacidade</p><p>de indução dessas enzimas</p><p>variam significativamente entre indivíduos.</p><p>-Como essas enzimas são essenciais para</p><p>ativação de pró- carcinógenos, a</p><p>susceptibilidade aos carcinógenos está</p><p>relacionada, em partes, às variantes</p><p>polimórficas particulares as quais um indivíduo</p><p>herda.</p><p>-Deve ser notado, no entanto, que nem todas</p><p>as variações na ativação ou na destoxificação</p><p>de carcinógenos são geneticamente</p><p>determinadas.</p><p>-Idade, sexo e estado nutricional também</p><p>influenciam na dose interna de toxinas</p><p>produzidas e, dessa forma, o risco de</p><p>desenvolvimento de câncer em um indivíduo</p><p>em particular.</p><p>Proliferação-Problema 5</p><p>NEOPLASIAS malignas e benignas, a célula neoplásica, hpv, O câncer.</p><p>Lesões e condições pré-</p><p>cancerosas</p><p>-Certas lesões morfológicas ou algumas</p><p>condições patológicas associam-se a maior</p><p>risco de aparecimento de um câncer; são,</p><p>por isso, conhecidas como lesões ou</p><p>condições pré-cancerosas.</p><p>-Lesão pré-cancerosa é uma alteração</p><p>morfológica que tem maior risco de evoluir</p><p>para câncer do que o tecido normal em que</p><p>ela se origina. Nem toda lesão pré-cancerosa</p><p>caminha para um tumor maligno.</p><p>-As principais lesões pré-cancerosas são</p><p>displasias, que podem ser de baixo ou de alto</p><p>grau.</p><p>-Quanto mais desenvolvida é a lesão, maior é</p><p>a probabilidade de evoluir para câncer.</p><p>-Certas hiperplasias ou neoplasias benignas são</p><p>também lesões pré-cancerosas, como a</p><p>hiperplasia do endométrio e os pólipos</p><p>adenomatosos do intestino grosso.</p><p>-A regeneração hiperplásica que</p><p>ocorre no fígado cirrótico também é um</p><p>elemento importante na gênese do carcinoma</p><p>hepatocelular.</p><p>-Certas doenças, algumas de natureza</p><p>genética, associam-se a maior risco de câncer.</p><p>-São exemplos a polipose familial do cólon</p><p>(câncer do intestino grosso), o xeroderma</p><p>pigmentoso (câncer cutâneo em regiões</p><p>expostas à luz solar) e o carcinoma colorretal</p><p>hereditário sem polipose.</p><p>- Essas são exemplos de condições pré-</p><p>cancerosas: Inflamações crônicas, infecciosas</p><p>ou não, também aumentam o risco de câncer,</p><p>seja por aumentar a taxa de regeneração</p><p>celular por causa da destruição celular, seja</p><p>pela ação de radicais livres liberados pelas</p><p>células inflamatórias.</p><p>Neoplasias</p><p>-Como na maioria dos tecidos há divisão</p><p>celular contínua para restaurar as perdas</p><p>naturais, a replicação celular é essencial para o</p><p>organismo.</p><p>-No entanto, ela deve seguir o controle rígido</p><p>imposto ao sistema, pois, se for feita para mais</p><p>ou para menos, o equilíbrio se quebra.</p><p>-Uma das características principais das</p><p>neoplasias é justamente proliferação celular</p><p>descontrolada.</p><p>-Reprodução é atividade fundamental das</p><p>células. Em geral, existe correlação inversa</p><p>entre diferenciação e multiplicação</p><p>celulares.</p><p>-Quanto mais avançada é a diferenciação,</p><p>menor é a taxa de reprodução.</p><p>-Em neoplasias, em geral ocorre, junto com o</p><p>aumento da proliferação, perda da</p><p>diferenciação celular.</p><p>-Como resultado de tudo isso, as células</p><p>neoplásicas progressivamente sofrem perda</p><p>de diferenciação e tornam-se atípicas.</p><p>-A célula neoplásica sofre alteração nos seus</p><p>mecanismos regulatórios de multiplicação,</p><p>adquire autonomia de crescimento e torna-se</p><p>independente de estímulos fisiológicos.</p><p>-As atividades celulares que se manifestam</p><p>continuamente, sem regulação, são chamadas</p><p>constitutivas; para a célula tumoral, proliferação</p><p>é atividade constitutiva.</p><p>-Feitas essas considerações, neoplasia pode</p><p>ser entendida como a lesão constituída por</p><p>proliferação celular anormal, descontrolada e</p><p>autônoma, em geral com perda ou redução</p><p>da diferenciação, em consequência de</p><p>alterações em genes ou proteínas que</p><p>regulam a multiplicação e a diferenciação das</p><p>células.</p><p>-O que diferencia uma neoplasia de uma</p><p>hiperplasia é exatamente a autonomia de</p><p>proliferação.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Quando ocorre em um órgão sólido, o maior</p><p>número de células de uma neoplasia forma</p><p>um tumor.</p><p>-Dos pontos de vista clínico, evolutivo e de</p><p>comportamento, as neoplasias são divididas</p><p>em duas grandes categorias benignas e</p><p>malignas.</p><p>-As benignas geralmente não são letais nem</p><p>causam sérios transtornos para o hospedeiro;</p><p>por isso mesmo, podem evoluir durante muito</p><p>tempo e não colocam em risco a vida do seu</p><p>portador.</p><p>-As malignas em geral têm crescimento</p><p>rápido, muitas vezes disseminam-se no</p><p>organismo (formam metástases) e muitas</p><p>provocam perturbações homeostáticas graves</p><p>que acabam levando o indivíduo à morte.</p><p>-Na maioria dos casos, as características macro</p><p>e microscópicas das neoplasias permitem que</p><p>elas sejam separadas em benignas e malignas.</p><p>Aspectos macroscópicos:</p><p>-Os tumores podem ser císticos ou sólidos.</p><p>Os tumores sólidos apresentam-se</p><p>macroscopicamente sob quatro tipos.</p><p>→No tipo nodular, forma-se uma massa</p><p>expansiva que tende a ser esférica; é visto</p><p>em tumores benignos e em malignos</p><p>originados em órgãos compactos (fígado,</p><p>pulmões e rins)</p><p>→O tipo vegetante, encontrado em tumores</p><p>benignos ou malignos que crescem em</p><p>superfície (pele ou mucosas), forma massa</p><p>exofítica que pode ser poliposa, papilomatosa</p><p>ou em couve-flor.</p><p>→O tipo infiltrativo é próprio de tumores</p><p>malignos e infiltra maciçamente o órgão, mas</p><p>sem formar nódulos.</p><p>→O tumor ulcerado é quase exclusivo de</p><p>neoplasias malignas. A lesão infiltra-se nos</p><p>tecidos adjacentes e ulcera-se no centro,</p><p>formando uma cratera com bordas</p><p>endurecidas, elevadas e irregulares</p><p>-Com o aumento da sensibilidade dos métodos</p><p>de diagnóstico por imagens, os tumores estão</p><p>sendo reconhecidos em fases cada vez</p><p>mais precoces, quando esses padrões</p><p>macroscópicos clássicos podem não ser tão</p><p>evidentes.</p><p>Aspectos microscópicos.:</p><p>-Todo tumor é formado por células</p><p>neoplásicas (parênquima tumoral) e estroma</p><p>conjuntivovascular.</p><p>-No início, só existem células neoplásicas.</p><p>-Tumores com até 1 a 2 mm não possuem</p><p>vasos; a partir daí, formam-se vasos</p><p>sanguíneos na neoplasia (angiogênese).</p><p>-As neoplasias não têm inervação. A dor</p><p>sentida pelos pacientes cancerosos é devida a</p><p>infiltração ou compressão de nervos nos</p><p>tecidos vizinhos.</p><p>-As células das neoplasias benignas em geral</p><p>são bem diferenciadas e podem até ser</p><p>indistinguíveis das células normais.</p><p>-As atipias celulares e arquiteturais são</p><p>discretas, ou seja, o tumor reproduz bem o</p><p>tecido que lhe deu origem.</p><p>-Como a taxa de divisão celular é pequena</p><p>(baixo índice mitótico), em geral o tumor tem</p><p>crescimento lento.</p><p>-Em tumores benignos, as células crescem</p><p>unidas entre si, não se infiltram nos tecidos</p><p>vizinhos e formam uma massa geralmente</p><p>esférica..</p><p>-Esse crescimento é do tipo expansivo e</p><p>provoca compressão de estruturas</p><p>adjacentes, que podem sofrer hipotrofia.</p><p>-Muitas vezes, forma-se uma cápsula fibrosa</p><p>em torno do tumor; com isso, a neoplasia fica</p><p>mais ou menos bem delimitada e pode ser</p><p>completamente removida por cirurgia.</p><p>-Em geral, tumores benignos não recidivam</p><p>após ressecção cirúrgica.</p><p>-O crescimento lento do tumor permite o</p><p>desenvolvimento adequado de vasos</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>sanguíneos, assegurando boa nutrição das</p><p>células; por isso, degenerações, necrose e</p><p>hemorragia são pouco comuns.</p><p>-Por essa razão e pelo fato de não se infiltrar</p><p>nem destruir tecidos vizinhos, o tumor</p><p>benigno não leva a ulceração.</p><p>-Além disso, não compromete a nutrição do</p><p>hospedeiro e nem produz substâncias que</p><p>podem causar anemia ou caquexia.</p><p>-Há várias exceções. Apesar de bem</p><p>delimitado, adenoma pleomórfico de glândulas</p><p>salivares com frequência recidiva após cirurgia.</p><p>-Células de tumores benignos não se</p><p>disseminam espontaneamente, mas podem</p><p>ser levadas a distância.</p><p>-Por traumatismos ou por grande aumento da</p><p>pressão intracavitária, cistadenomas papilíferos</p><p>do ovário podem romper-se e liberar células</p><p>ou papilas na cavidade peritoneal, que podem</p><p>espalhar-se e implantar-se no peritônio, onde</p><p>formam colônias tumorais secundárias.</p><p>-Além disso, certos tumores histologicamente</p><p>benignos podem ser letais. É o caso de</p><p>adenomas secretores de substâncias que, em</p><p>excesso, podem causar morte (tumores</p><p>pancreáticos secretores de insulina podem</p><p>levar a hipoglicemia fatal).</p><p>-Outro exemplo de tumor biologicamente</p><p>maligno é o de neoplasias localizadas em</p><p>sedes vitais, como a cavidade craniana.</p><p>-Mesmo com crescimento lento e sendo</p><p>circunscritos e desprovidos de capacidade</p><p>invasora, certos gliomas situados</p><p>profundamente no encéfalo são de difícil</p><p>acesso cirúrgico e não podem ser totalmente</p><p>ressecados; quando atingem certo</p><p>volume, podem interromper a circulação do</p><p>liquor, comprimir e deslocar estruturas</p><p>nervosas vitais e levar o paciente à morte.</p><p>-Por tudo isso, essas neoplasias não podem</p><p>ser classificadas como benignas ou malignas</p><p>apenas por seus aspectos morfológicos;</p><p>componentes da biologia da lesão, seu</p><p>componente clínico e suas formas de</p><p>evolução são muitas vezes indispensáveis para</p><p>se rotular um tumor como benigno ou</p><p>maligno.</p><p>-Os tumores malignos, em geral, são pouco</p><p>delimitados, não possuem cápsula e</p><p>comumente invadem os tecidos e estruturas</p><p>vizinhos.</p><p>-Nas neoplasias malignas, as células em geral</p><p>têm alta taxa de multiplicação (alto índice</p><p>mitótico) e seu crescimento em geral é</p><p>rápido; o estroma e os vasos sanguíneos</p><p>desenvolvem-se mais lentamente, resultando</p><p>em degenerações, necrose, hemorragia e</p><p>ulceração</p><p>-As neoplasias malignas têm estroma com</p><p>vários tipos celulares: células endoteliais,</p><p>pericitos, fibroblastos, mastócitos e leucócitos.</p><p>-As células cancerosas são em geral mais</p><p>volumosas do que as normais, sobretudo por</p><p>aumento do núcleo (aumento da relação</p><p>núcleo/citoplasma).</p><p>-A cromatina é irregular e mais compacta</p><p>(hipercromasia nuclear), podendo haver células</p><p>bi- ou multinucleadas.</p><p>-Figuras de mitose são frequentes, tanto</p><p>típicas como atípicas (mitoses tri ou</p><p>multipolares); anomalias cromossômicas</p><p>também são comuns, sobretudo aumento do</p><p>número de cromossomos (tri e tetraploidia,</p><p>sendo aneuploidia mais frequente em</p><p>neoplasias mais agressivas).</p><p>-Também existe maior quantidade de células</p><p>por unidade de área (hipercelularidade).</p><p>-O citoplasma também se altera, havendo</p><p>muitas vezes variações pronunciadas no</p><p>volume e na forma das células (pleomorfismo</p><p>celular).</p><p>-Pela perda de diferenciação celular, as células</p><p>malignas apresentam atipias variadas; algumas</p><p>vezes, as células tornam-se monstruosas e</p><p>perdem seus aspectos morfológicos, a ponto</p><p>de não se saber se são epiteliais ou</p><p>mesenquimais.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Atipia acentuada e perda completa das</p><p>características morfológicas de uma célula</p><p>caracterizam a anaplasia.</p><p>-As células não se organizam segundo a</p><p>orientação própria do tecido normal.</p><p>-Em muitos casos, em torno da lesão</p><p>principal existem ilhotas ou cordões de células</p><p>neoplásicas que proliferam e podem originar</p><p>novos tumores.</p><p>-Estudos posteriores mostraram que maior</p><p>número de leucócitos no tumor não se</p><p>correlaciona sempre com melhor prognóstico,</p><p>podendo inclusive indicar o oposto – ou seja,</p><p>pior evolução.</p><p>-Quando predominam linfócitos T CD4+</p><p>produtores de IFN-γ (Th1), macrófagos</p><p>ativados do tipo M1 e linfócitos citotóxicos T</p><p>CD8+, há nítida correlação com melhor</p><p>prognóstico.</p><p>-Se há predomínio de linfócitos Th2, de</p><p>macrófagos alternativamente ativados (M2) ou</p><p>de células mieloides supressoras, o número</p><p>dessas células associa-se a pior evolução.</p><p>Ã Anaplasia Bem diferencidas</p><p>Núcleo aumentado, cromatina</p><p>irregular e mais compactada,</p><p>mais células no local</p><p>Discretas</p><p>Alto índice mitótico Baixo índice mitótico</p><p>Rápido Lento</p><p>Ã Sim Não</p><p>Pouco delimitados,</p><p>pleomorfismo</p><p>Geralmente esférico</p><p>Não Sim</p><p>Sim Não</p><p>Sim Pouco comum</p><p>Lenta, ruim e degenerada Normal, boa nutrição</p><p>Ã</p><p>Linfática, implante direto,</p><p>hematológica, metástase,</p><p>iatrogenia.</p><p>Não</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Propriedades das células</p><p>neoplásicas malignas</p><p>-As células cancerosas são imortais, têm</p><p>crescimento autônomo e possuem a</p><p>capacidade de se deslocar, de invadir os</p><p>tecidos vizinhos e de se implantar a distância,</p><p>propriedades essas adquiridas em razão dos</p><p>seguintes fenômenos:</p><p>Ã</p><p>-Resulta de: (1) produção de fatores de</p><p>crescimento ou seus receptores pelas células</p><p>tumorais e do estroma (p. ex., PDGF, EGFR);</p><p>(2) mutação com ganho de função em</p><p>oncogenes que codificam moléculas</p><p>transdutoras do sinal do receptor (p. ex., BRAF</p><p>no carcinoma papilífero da tireoide) ; (3)</p><p>hiperexpressão de genes que acionam o ciclo</p><p>celular por translocação de um gene para</p><p>junto de um promotor potente, como no</p><p>linfoma de Burkitt; (4) quebra cromossômica</p><p>com inversão que gera genes de fusão que</p><p>codificam proteínas ativas (proteína BCR-ABL</p><p>na leucemia mieloide crônica) Insensibilidade</p><p>aos sinais inibidores de mitose.</p><p>-Decorre de: (1) mutação inativadora em genes</p><p>que codificam moléculas reguladoras da via</p><p>MAPK; (2) mutação com perda de função ou</p><p>deleção de genes supressores de tumor,</p><p>como RB ou TP53, cujos produtos bloqueiam</p><p>a progressão do ciclo celular; (3) perda</p><p>da inibição por contato.</p><p>-Células normais em cultura multiplicam-se e</p><p>locomovem-se em uma superfície até</p><p>formarem uma monocamada.</p><p>-Quando as células atingem o estágio de</p><p>confluência, cessam o seu crescimento e a</p><p>sua movimentação.</p><p>-Esse fenômeno é chamado inibição por</p><p>contato ou inibição dependente de densidade.</p><p>-Células malignas continuam se</p><p>multiplicando mesmo após terem atingido o</p><p>estado de confluência e passam a formar</p><p>pilhas de células superpostas.</p><p>Ã</p><p>-Resulta da inibição de genes pró-apoptóticos,</p><p>da hiperexpresão de genes antiapoptóticos</p><p>(p. ex., gene BCL-2) ou da inativação de</p><p>genes envolvidos na checagem de lesões no</p><p>DNA (p. ex., gene TP53)</p><p>-Camundongos com genes indutores de</p><p>autofagia inibidos são mais suscetíveis a</p><p>tumores induzidos.</p><p>-As células cancerosas podem manipular a</p><p>autofagia em seu proveito: na falta de</p><p>nutrientes ou por agressão por radiação ou</p><p>quimioterápicos, elas ativam a autofagia e</p><p>reduzem o volume celular, originando células</p><p>em dormência transitória, que pode</p><p>ser responsável por recidivas do tumor após</p><p>aparente regressão pelo tratamento</p><p>Ã</p><p>-Células normais têm vida limitada, por causa</p><p>da erosão dos telômeros em cada ciclo celular.</p><p>-Telômeros são longas sequências repetitivas</p><p>da subunidade TTAGGG (sintetizadas pela</p><p>telomerase) que se encurtam a cada divisão</p><p>celular.</p><p>-Em células não transformadas, a atividade da</p><p>telomerase é baixa, de modo que o tamanho</p><p>dos telômeros reduz a cada ciclo reprodutivo.</p><p>-Quando os telômeros são muito curtos, as</p><p>células param de se multiplicar (senescência</p><p>replicativa) ou entram em apoptose.</p><p>-Sem telômeros, as pontas do DNA</p><p>cromossômico ligam-se umas às outras,</p><p>de forma</p><p>anômala, levando a caos mitótico e</p><p>morte celular.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Em células cancerosas, a telomerase</p><p>permanece ativa e não ocorre senescência</p><p>replicativa</p><p>-Células normais em cultura têm vida limitada.</p><p>-Células malignas multiplicam-se</p><p>indefinidamente, por causa da autonomia de</p><p>proliferação, insensibilidade a inibidores da</p><p>mitose e evasão da apoptose e da</p><p>senescência replicativa, possibilitando sua</p><p>multiplicação indefinida</p><p>-Em células malignas, o genoma torna-se</p><p>instável e as lesões no DNA não são</p><p>reconhecidas nem reparadas, favorecendo a</p><p>progressão neoplásica. T</p><p>-al instabilidade resulta de defeitos em genes</p><p>de reparo do DNA.</p><p>-A nstabilidade genômica confere às neoplasias</p><p>malignas a capacidade de acumular novas</p><p>mutações e de mudar seu fenótipo, sua</p><p>agressividade e sua resistência ao tratamento.</p><p>-Neoplasias em estágio avançado têm</p><p>considerável heterogeneidade genômica;</p><p>algumas alterações são vistas na maioria dos</p><p>alelos desde o início da transformação</p><p>neoplásica, enquanto outras são detectadas</p><p>apenas em alguns subclones derivados do</p><p>clone original.</p><p>-Os subclones que adquirem novas alterações</p><p>podem ser mais proliferativos e mais</p><p>resistentes à morte celular.</p><p>-Certos clones adquirem alterações que levam</p><p>vantagem para metástases em relação ao</p><p>tumor inicial; por esse motivo, a metástase</p><p>pode ser genomicamente diferente do tumor</p><p>original.</p><p>-A resposta quimioterápica inicial pode reduzir</p><p>a massa neoplásica, por ação nos subclones</p><p>sensíveis aos medicamentos.</p><p>-Com o tempo, subclones resistentes tornam-</p><p>se enriquecidos no tumor, tornando-os</p><p>resistentes ao tratamento.</p><p>-As recidivas podem ser explicadas pela maior</p><p>participação dos subclones resistentes.</p><p>-Para garantir o suprimento sanguíneo, as</p><p>células malignas induzem a formação de</p><p>novos vasos.</p><p>-Células tumorais, células do estroma do tumor</p><p>e leucócitos liberam fatores angiogênicos,</p><p>como VEGF e FGFb, que induzem a</p><p>formação de novos capilares.</p><p>-Em muitos tumores, quanto maior a atividade</p><p>angiogênica, maior é a potência de</p><p>metastatização e mais rápida é a sua</p><p>progressão</p><p>Ã</p><p>-As células cancerosas têm uma propriedade</p><p>muito característica: exacerbação acentuada</p><p>da glicólise anaeróbia (o chamado efeito</p><p>Warburg), mas com pouca modificação na</p><p>fosforilação oxidativa.</p><p>-Com isso, os pacientes com câncer sofrem</p><p>depleção de glicose e acúmulo de ácido lático.</p><p>-Como os tumores malignos são muito ávidos</p><p>por glicose, o seu reconhecimento pode ser</p><p>feito por PET (tomografia por emissão de</p><p>pósitrons): os pacientes recebem</p><p>fluorodesoxiglicose, que é captada</p><p>preferencialmente por células malignas,</p><p>permitindo seu rastreamento no indivíduo</p><p>Ã</p><p>-As células malignas têm menor adesão entre</p><p>si, o que se deve a: (a) modificações e</p><p>irregularidades na membrana citoplasmática;</p><p>(b) diminuição ou ausência de estruturas</p><p>juncionais; (c) redução de moléculas de</p><p>adesão entre as células, como caderinas; (d)</p><p>diminuição de fibronectina, que fixa as células</p><p>ao interstício; (e) diminuição de íons Ca++ nas</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>células; (f) liberação de enzimas proteolíticas</p><p>que alteram o glicocálice; (g) irregularidades</p><p>em microvilosidades, que diminuem o contato</p><p>entre as células.</p><p>-A maior mobilidade das células malignas</p><p>favorece a sua disseminação.</p><p>Ã</p><p>-A capacidade de evasão dos mecanismos</p><p>imunitários deve-se à interação complexa</p><p>entre células transformadas, células do</p><p>estroma e células do sistema imunitário, que</p><p>criam um microambiente supressor da</p><p>resposta imunitária citotóxica.</p><p>-Nesse ambiente, as células do sistema</p><p>imunitário são forçadas a cooperar,</p><p>juntamente com células do estroma, com as</p><p>células transformadas, favorecendo a</p><p>progressão da neoplasia.</p><p>-Por causa da perda da diferenciação celular,</p><p>as células neoplásicas tendem a perder as</p><p>funções específicas.</p><p>-De um lado, estão tumores anaplásicos, que</p><p>perderam totalmente as propriedades</p><p>morfofuncionais das células de origem.</p><p>-De outro, há tumores bem diferenciados, que</p><p>produzem as mesmas substâncias sintetizadas</p><p>pelas células normais.</p><p>-No meio existem neoplasias com desvios</p><p>variados.</p><p>-Adenomas ou carcinomas da cortical da</p><p>suprarrenal podem produzir hormônios.</p><p>-No entanto, as células neoplásicas são</p><p>insensíveis aos mecanismos de controle da</p><p>secreção e acabam liberando na circulação</p><p>quantidade excessiva desses hormônios, o que</p><p>resulta em síndromes clínicas de</p><p>hipercorticalismo.</p><p>-Por outro lado, células neoplásicas podem</p><p>adquirir funções novas não existentes nas</p><p>células normais.</p><p>-Quando neoplasias de células não endócrinas</p><p>passam a produzir certos hormônios (ACTH,</p><p>paratormônio etc.), surgem as chamadas</p><p>síndromes paraneoplásicas.</p><p>Critérios citológicos de</p><p>malignidade</p><p>Ã</p><p>1-Espaços vazios: consequência do aumento do</p><p>conteúdo de cromatina e seu desarranjo;</p><p>espaços irregulares e sem cromatina ou suco</p><p>nuclear aparecem muito precocemente.</p><p>Membrana nuclear intacta, cromatina</p><p>aumentada de arranjo irregular com grânulos</p><p>grosseiros e cordões densos e tortuosos.</p><p>PRINCIPAL CRITÉRIO.</p><p>2- Hipercromasia: cromatina muito aumentada</p><p>gera coloração muito escura. Em displasias,</p><p>esse critério está comumente junto da</p><p>eosinofilia citoplasmática.</p><p>3- Formações aberrantes da estrutura da</p><p>cromatina: com leve hipercromasia e</p><p>cromatina irregular, mas sem os espaços</p><p>vazios</p><p>4- Nucléolo grande e ou aumento do número</p><p>de nucléolos: Muda a forma (adenocarcinoma</p><p>de endocérvix- triangular, não arrendondado</p><p>ou oval), aumenta de tamanho.</p><p>5- Irregularidade do contorno nuclear: O</p><p>contorno nuclear apresenta lobulações,</p><p>protrusões, enrugamentos, ondulações,</p><p>invaginações…</p><p>6- Cariomegalia: aumento exagerado do</p><p>núcleo</p><p>7- Espessamento irregular e acentuado da</p><p>membrana nuclear: elemento auxiliar do</p><p>diagnóstico; é o primeiro estágio da</p><p>cariopicnose</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>8- Multinucleação: Adição aos outros fatores;</p><p>indica divisão nuclear sem a divisão</p><p>citoplasmática.</p><p>9-Amoldamento de núcleos: Quando há</p><p>multinucleação e a célula é indubitavelmente</p><p>maligna, sugere invasão.</p><p>10- Figuras aberrantes ou bizarras de mitose:</p><p>mais frequentes na anáfase, menos</p><p>frequentes em telófase. POLOS</p><p>LOCALIZADOS EM POSIÇÃO ANORMAL;</p><p>DISTRIBUIÇÃO IRREGULAR DO NÚMERO DE</p><p>CROMOSSOMOS E NA VARIAÇÃO EM SUAS</p><p>FORMAS; NÚCLEO IRREGULAR DOS</p><p>NÚCLEOS DAS CÉLULAS FILHAS;</p><p>TRIPLOIDIA/ MULTIPLOIDIA CROMOSSOMAL</p><p>11- Números anormais de corpúsculo de Barr:</p><p>Algumas vezes podemos observar cromatina</p><p>sexuais grandes e múltiplas em núcleos</p><p>malignos invasivos. Corpúsculos de barr</p><p>grandes e irregularmente delineados são</p><p>critérios de malignidade. em último caso vc</p><p>investiga isso</p><p>12-Modificações degenerativas: nos núcleos de</p><p>aparência degenerativa, a membrana nuclear</p><p>esta rota em algum ponto e nos núcleos</p><p>malignos com espaços vazios não ocorre isso.</p><p>Outro tipo de modificação é a reabsorção</p><p>parcial parcial ou total do núcleo, indicando a</p><p>manifestação da cariopicnose.</p><p>Ã</p><p>1- Coloração do citoplasma: cianofilia no início</p><p>do processo e depois eosinofilia.</p><p>2- Presença de vacúolos anormais: vacúolos</p><p>empurrando o núcleo para a periferia do</p><p>citoplasma. Célula em anel de sinete.</p><p>3- Inclusões citoplasmáticas: presença de</p><p>corpos estranhos—> outra célula maligna</p><p>bem conservada(canibalismo)grânulos;</p><p>leucócitos; debris de células; grânulos de</p><p>pigmento(eg. melanina).</p><p>4- Hialinização do citoplasma: Aparência vítrea</p><p>em tumores invasivos.</p><p>5- Queratinização em placas: Em cânceres</p><p>invasivos do epitélio escamoso, pequenas</p><p>placas amorfas de queratina estarão no</p><p>citoplasma internamente. Externamente está</p><p>em aspecto hialino.</p><p>6- Cordões fibrilares e/ou espirais no</p><p>citoplasma: Espirais de Herxheimer(tumores</p><p>invasivos, formação bem nítida no</p><p>endoplasma)</p><p>Ã</p><p>1-Formas celulares aberrantes ou</p><p>pleomorfismo celular</p><p>2-Aumento de tamanho da célula: nos</p><p>benignos, é sinal de boa resposta ao</p><p>tratamento com radioterapia.</p><p>Ã</p><p>1-Anisocariose</p><p>e/ou anisocitose: tamanhos de</p><p>células variáveis</p><p>2-Grupamentos densos de células e de</p><p>núcleos desnudos: núcleos com hipererosia e</p><p>contorno irregular</p><p>3-Irregularidade do padrão celular: displasias,</p><p>ausência de uniformidade nas células ou seus</p><p>núcleos.</p><p>4-Agrupamentos celulares típicos: Pode ser</p><p>que as células malignas tenham formações</p><p>regulares (pérola maligna ou rosácea)</p><p>5- Estratificação acentuada de grupos</p><p>celulares ou paraceratose: estágios avançados</p><p>de carcinoma escamoso do cérvix.</p><p>6-Pontes intercelulares: raramente, e sugerem</p><p>tumor invasivo não queratinizante.</p><p>7-Perda ou decréscimo da adesão ou coesão</p><p>do citoplasma: devido a queritinização irregular</p><p>mais alta do citoplasma; por conta dessa perda</p><p>de coesão, descamam mais facilmente que o</p><p>epitélio benigno(sinal de Hu)</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Leucócitos numerosos</p><p>-Linfócitos numerosos</p><p>-Histócitos gigantes e multinucleados</p><p>-Eritrócitos degenerados e sangue hemolisado</p><p>-Coloração dupla do muco, denso, corado em</p><p>eosinofilia e cianofilia em várias áreas</p><p>-Necrose</p><p>1- Esfregaço +: no mínimo 3 células</p><p>malignas bem identificadas; em todo o</p><p>esfregaço. Com isso, classifica-se em</p><p>um carcinoma in situ ou uma</p><p>microinvasão.</p><p>2- Esfregaço --:</p><p>→ --, normal: negativo para câncer</p><p>→ --, inflamatório: sem células malignas porém</p><p>com inflamação.</p><p>→ --, não inflamatório: células anormais mas</p><p>ainda benignas e sem inflamação.</p><p>3- Suspeito: menos de 3 células malignas</p><p>observadas ou quando há qualquer tipo de</p><p>displasia.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Neoplasias Pré-malignas e</p><p>Malignas do Colo Uterino</p><p>-Nenhum outro tipo de câncer mostra de</p><p>forma tão marcante os notáveis efeitos da</p><p>triagem, o diagnóstico precoce e a terapia</p><p>curativa do que o câncer do colo uterino.</p><p>-Muito do crédito por esses ganhos</p><p>acentuados pertence à eficiência do exame</p><p>de Papanicolaou em detectar lesões</p><p>precursoras, algumas das quais teriam evoluído</p><p>se não tivessem sido tratadas; além disso, o</p><p>exame de Papanicolaou também pode</p><p>detectar cânceres em estágios iniciais,</p><p>altamente curáveis.</p><p>-A acessibilidade do colo uterino ao exame de</p><p>Papanicolaou e ao exame visual (colposcopia),</p><p>além da lenta progressão a partir de lesões</p><p>precursoras até o carcinoma invasor</p><p>(tipicamente ao longo dos anos), fornece</p><p>tempo amplo para triagem, detecção e</p><p>tratamento preventivo.</p><p>Patogenia</p><p>-As HPVs de alto risco são de longe o fator</p><p>mais importante no desenvolvimento do</p><p>câncer de colo uterino.</p><p>-Os HPVs são vírus DNA cujos tipos são</p><p>determinados com base nas sequências de</p><p>DNA, e agrupados conforme possuam alto ou</p><p>baixo risco oncogênico.</p><p>-Há 15 HPVs de alto risco atualmente</p><p>identificados, mas o HPV-16 sozinho representa</p><p>quase 60% dos casos de câncer cervical, e o</p><p>HPV-18, outros 10% dos casos; outros tipos de</p><p>HPV contribuem individualmente para menos</p><p>do que 5% dos casos.</p><p>-Os HPVs de alto risco também estão</p><p>associados nos carcinomas de células</p><p>escamosas que surgem em muitos outros</p><p>locais, incluindo a vagina, a vulva, o pênis, ânus,</p><p>tonsilas palatinas e outros locais da orofaringe.</p><p>-Conforme mostrado anteriormente, as HPVs</p><p>de baixo riso oncogênico são a causa das</p><p>verrugas vulvares, perineais e perianais</p><p>transmitidas sexualmente (condiloma</p><p>acuminado).</p><p>-As infecções genitais por HPV são</p><p>extremamente comuns; a maioria é</p><p>assintomática e não causa qualquer</p><p>alteração do tecido, não sendo,</p><p>consequentemente, detectadas no teste de</p><p>Papanicolaou.</p><p>-A prevalência do HPV nos esfregaços</p><p>cervicais em mulheres com resultados normais</p><p>no exame de Papanicolaou tem seu pico</p><p>entre as idades de 20 e 24 anos, uma relação</p><p>que tem conexão com o início da atividade</p><p>sexual, enquanto a subsequente diminuição na</p><p>prevalência reflete a aquisição de imunidade e</p><p>a preferência por relações monogâmicas com</p><p>a idade.</p><p>-A maioria das infecções por HPV é transitória</p><p>e eliminada pela resposta imunológica no</p><p>decorrer de meses.</p><p>-Em média, 50% das infecções por HPV são</p><p>eliminadas dentro de 8 meses e 90% são</p><p>eliminadas dentro de 2 anos.</p><p>-A duração da infecção é relacionada ao tipo</p><p>de HPV; em média, as infecções com alto</p><p>risco de HPV duram mais que as infecções</p><p>com HPVs de baixo risco oncogênico (13</p><p>meses contra 8 meses, respectivamente).</p><p>-A infecção persistente aumenta o risco de</p><p>desenvolvimento das lesões precursoras do</p><p>colo uterino e do carcinoma subsequente.</p><p>-Os HPVs infectam as células basais imaturas</p><p>do epitélio escamoso em áreas de ruptura</p><p>epitelial ou células escamosas metaplásicas</p><p>imaturas presentes na junção escamocolunar.</p><p>-Os HPVs não infectam as células superficiais</p><p>escamosas maduras que recobrem a</p><p>ectocérvice, a vagina e a vulva.</p><p>-O estabelecimento da infecção por HPV</p><p>nesses locais requer lesão do epitélio</p><p>superficial, permitindo o acesso do vírus às</p><p>células imaturas da camada basal do epitélio.</p><p>-O colo uterino, com suas áreas relativamente</p><p>grandes de epitélio escamoso metaplásico</p><p>imaturo, é particularmente vulnerável à</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>infecção por HPV, quando comparado, por</p><p>exemplo, com a pele e a mucosa da vulva,</p><p>que são recobertas por células escamosas</p><p>maduras.</p><p>-Essa diferença na suscetibilidade epitelial à</p><p>infecção por HPV explica a acentuada</p><p>diferença na incidência de cânceres</p><p>relacionados a HPV originados em diferentes</p><p>locais, e explica a alta frequência de câncer</p><p>cervical em mulheres ou câncer anal em</p><p>homens homossexuais, e a frequência</p><p>relativamente baixa de cânceres vulvar e</p><p>peniano.</p><p>-A capacidade de o HPV agir como</p><p>carcinógeno depende das proteínas virais E6</p><p>e E7, que interferem na atividade das</p><p>proteínas supressoras de tumores, que</p><p>regulam o crescimento e a sobrevivência das</p><p>células.</p><p>-Embora o HPV infecte as células escamosas</p><p>imaturas, a replicação viral ocorre durante a</p><p>maturação das células escamosas.</p><p>-Normalmente, essas células mais maduras são</p><p>detidas na fase G1 do ciclo celular, mas elas</p><p>continuam a progredir ativamente através do</p><p>ciclo celular ao serem infectadas com o HPV,</p><p>que usa maquinaria de síntese de DNA da</p><p>célula hospedeira para replicar seu próprio</p><p>genoma.</p><p>-A proteína viral E7 se liga à forma</p><p>hipofosforilada (ativa) do RB e promove sua</p><p>degradação através da via do proteossomo, e</p><p>também se liga e inibe o p21 e p27, dois</p><p>inibidores de cinase dependentes de ciclina.</p><p>-A remoção desses controles não somente</p><p>aumenta a progressão do ciclo celular, mas</p><p>também atrapalha a capacidade das células de</p><p>reparar o dano ao DNA.</p><p>-Esse defeito na reparação do DNA é</p><p>exacerbado pelas proteínas virais E6 dos</p><p>subtipos de alto risco ao HPV, que se ligam à</p><p>proteína supressora de tumores p53 e</p><p>promovem sua degradação pela proteossomo.</p><p>-Além disso, a E6 aumenta a expressão da</p><p>telomerase, que leva à imortalização celular.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-O efeito prático é o aumento da proliferação</p><p>das células com propensão a adquirir</p><p>mutações que podem resultar no</p><p>desenvolvimento de câncer.</p><p>-Em contraste com os HPVs de alto risco, as</p><p>proteínas E7 com baixo risco de HPV se</p><p>ligam ao RB com baixa afinidade, enquanto as</p><p>proteínas E6 de HPV de baixo risco não</p><p>conseguem se ligar completamente à p53, e</p><p>parecem desregular o crescimento e</p><p>sobrevivência ao interferir com a via de</p><p>sinalização Notch.</p><p>-Outro fator que contribui para a</p><p>transformação maligna pelo HPV é o estado</p><p>físico do vírus.</p><p>-O DNA viral está integrado no genoma da</p><p>célula hospedeira na maioria dos cânceres.</p><p>-Essa configuração aumenta a expressão dos</p><p>genes E6 e E7, e também pode desregular</p><p>os oncogenes próximos aos locais de inserção</p><p>viral, como o MYC.</p><p>-Em contraste, o DNA viral é</p><p>extracromossômico (epissomal) nas lesões</p><p>precursoras associadas com os HPVs de alto</p><p>risco e nos condilomas associados com os</p><p>HPVs de baixo risco.</p><p>-Ainda que o HPV tenha sido estabelecido</p><p>firmemente como uma causa habitual de</p><p>câncer cervical, não é suficiente para causar</p><p>câncer.</p><p>-Essa conclusão é apoiada</p><p>pelo fato de que</p><p>uma alta porcentagem de mulheres jovens é</p><p>infectada por um ou mais tipos de HPV</p><p>durante seus anos reprodutivos, mas apenas</p><p>algumas desenvolvem câncer.</p><p>-Dessa forma, outros fatores como a</p><p>exposição a cocarcinógenos e o estado imune</p><p>do hospedeiro influenciam se uma infecção</p><p>por HPV regride ou persiste, e, enfim, evolui</p><p>para um câncer.</p><p>-O sistema de classificação mais antigo</p><p>classificava as lesões como apresentando</p><p>displasia leve em uma extremidade e</p><p>displasia/carcinoma grave na outra.</p><p>-Isto foi seguido pela classificação de neoplasia</p><p>intraepitelial cervical (NIC), com a displasia leve</p><p>chamada de NIC I, a displasia moderada de NIC</p><p>II, e a displasia grave chamada de NIC III.</p><p>-Já que a decisão relativa à conduta para a</p><p>paciente tem dois níveis (observação versus</p><p>tratamento cirúrgico), o sistema de</p><p>classificação de três níveis foi simplificado</p><p>recentemente para um sistema de dois níveis,</p><p>com NIC I renomeada para lesão intraepitelial</p><p>escamosa de baixo grau (LSIL, do inglês, low-</p><p>grade squamous intraepithelial lesion) e NIC II e</p><p>NIC III combinadas em uma categoria citada</p><p>como lesão intraepitelial escamosa de alto grau</p><p>(HSIL, do inglês, high-grade squamous</p><p>intraepithelial lesion).</p><p>-A LSIL é associada com a infeção de HPV</p><p>produtiva. Na LSIL, há um alto nível de</p><p>replicação viral e apenas pequenas alterações</p><p>no crescimento das células hospedeiras. A</p><p>LSIL não progride diretamente para</p><p>carcinoma invasivo, e, na verdade, em muitos</p><p>casos, regride espontaneamente; apenas uma</p><p>pequena porcentagem progride para HSIL. Por</p><p>esse motivo, a LSIL não é tratada como uma</p><p>lesão pré-maligna.</p><p>-Na HSIL, por outro lado, ocorre uma</p><p>desregulação progressiva do ciclo celular pelo</p><p>HPV, que resulta em aumento da proliferação</p><p>celular, diminuição ou parada da maturação</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>epitelial e uma menor taxa de replicação viral,</p><p>em comparação à LSIL. O desarranjo do</p><p>ciclo celular na HSIL pode se tornar</p><p>irreversível e resultar em um fenótipo maligno</p><p>totalmente transformado.</p><p>-Dessa forma, considera-se que as HSILs</p><p>oferecem um alto risco de progredirem para</p><p>um carcinoma.</p><p>-As LSILs são 10 vezes mais comuns do que</p><p>as HSILs.</p><p>-O diagnóstico de SIL (do inglês, squamous</p><p>intraepithelial lesion) se baseia na identificação</p><p>de atipia nuclear caracterizada por aumento</p><p>nuclear, hipercromasia (coloração escura),</p><p>presença de grânulos grosseiros de cromatina</p><p>e variação dos tamanhos e formas nucleares.</p><p>-As mudanças nucleares são frequentemente</p><p>acompanhadas por halos citoplasmáticos.</p><p>-No nível ultraestrutural, esses halos consistem</p><p>em vacúolos perinucleares, uma mudança</p><p>citopática criada em parte por uma proteína</p><p>codificada no HPV chamada E5 que se</p><p>concentra nas membranas do retículo</p><p>endoplasmático.</p><p>-As alterações nucleares e o halo perinuclear</p><p>associado são chamados de atipia coilocitótica.</p><p>-A classificação de SIL em baixo ou alto grau</p><p>se baseia na expansão da camada de células</p><p>imaturas a partir de sua localização basal</p><p>normal.</p><p>-Se as células escamosas imaturas estiverem</p><p>confinadas ao terço inferior do epitélio, a lesão</p><p>é classificada como LSIL; se houver expansão</p><p>para dois terços da espessura epitelial, é</p><p>classificada como HSIL.</p><p>-As características histológicas da LSIL se</p><p>correlacionam com a replicação do HPV e</p><p>com as mudanças no crescimento das células</p><p>hospedeiras e na expressão genética.</p><p>• As cargas virais mais altas (medidas pela</p><p>hibridização in situ do DNA do HPV) são</p><p>encontradas nos queratinócitos em processo</p><p>de amadurecimento na metade superior do</p><p>epitélio.</p><p>• As proteínas HPV E6 e E7 evitam que o</p><p>ciclo celular seja detido. Como resultado, as</p><p>células na porção superior do epitélio</p><p>expressam marcadores de células em divisão</p><p>ativa, como a Ki-67, que são normalmente</p><p>confinados à camada basal do epitélio.</p><p>-A perturbação na regulação do crescimento</p><p>também resulta em expressão excessiva do</p><p>p16, um inibidor da cinase dependente de</p><p>ciclina.</p><p>• Tanto a marcação para Ki-67 quanto a para</p><p>p16 estão altamente correlacionadas com a</p><p>infecção por HPV e são úteis para a</p><p>confirmação do diagnóstico em casos</p><p>equivocados de SIL.</p><p>Carcinoma Cervical</p><p>-A idade média das pacientes com carcinoma</p><p>cervical invasor é de 45 anos.</p><p>-O carcinoma de células escamosas é o</p><p>subtipo histológico mais comum (80% dos</p><p>casos).</p><p>-O segundo tipo tumoral mais comum é o</p><p>adenocarcinoma, que representa 15% dos</p><p>casos de câncer cervical e se desenvolve</p><p>a partir de uma lesão precursora chamada</p><p>adenocarcinoma in situ.</p><p>-Os carcinomas adenoescamosos e</p><p>neuroendócrinos são tumores cervicais raros</p><p>que representam 5% dos casos restantes.</p><p>-Todos os tipos tumorais citados previamente</p><p>são causados por HPVs de alto risco</p><p>oncogênico.</p><p>-O tempo de progressão a partir da forma</p><p>in situ até o carcinoma adenoescamoso e o</p><p>carcinoma neuroendócrino é mais curto do</p><p>que no carcinoma das células escamosas, e os</p><p>pacientes com esses tumores</p><p>frequentemente se apresentam em estágios</p><p>avançados das doenças, tendo um prognóstico</p><p>menos favorável.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-O carcinoma cervical invasor pode se</p><p>manifestar como massa vegetante (exofítico)</p><p>ou infiltrativa.</p><p>-O carcinoma de células escamosas é</p><p>composto por ninhos e projeções de epitélio</p><p>escamoso maligno, queratinizado ou não</p><p>queratinizado, invadindo o estroma cervical</p><p>subjacente.</p><p>-Os adenocarcinomas são caracterizados pela</p><p>proliferação de epitélio glandular composto</p><p>por células endocervicais malignas com</p><p>núcleos grandes, hipercromáticos, e citoplasma</p><p>com relativa diminuição de mucina, resultando</p><p>em um aspecto escuro das glândulas, em</p><p>comparação ao epitélio endocervical normal.</p><p>-Os carcinomas adenoescamosos são tumores</p><p>compostos por uma mistura de epitélio</p><p>maligno glandular e escamoso.</p><p>-O carcinoma cervical neuroendócrino tem</p><p>uma aparência similar à do carcinoma de</p><p>pequenas células do pulmão, mas a diferença</p><p>é que ele é positivo para HPVs de alto risco.</p><p>-O carcinoma cervical avançado se estende</p><p>por disseminação direta para envolver tecidos</p><p>contíguos, incluindo os tecidos paracervicais, a</p><p>bexiga, os ureteres (resultando em</p><p>hidronefrose), o reto e a vagina.</p><p>-A invasão linfovascular resulta em metástases</p><p>de linfonodos locais e distantes.</p><p>-As metástases distantes também podem ser</p><p>encontradas no fígado, pulmões, medula óssea</p><p>e outros órgãos.</p><p>-O câncer cervical é estadiado da seguinte</p><p>forma:</p><p>Fluxogramas de</p><p>atendimento frente à lesão</p><p>de baixo e alto graus:</p><p>Estádio 0 — Carcinoma in situ (NIC III, HSIL)</p><p>Estádio I — Carcinoma confinado ao colo</p><p>uterino</p><p>Ia — Carcinoma pré-clínico, ou seja,</p><p>diagnosticado apenas por microscopia</p><p>Ia1 — Invasão do estroma não mais</p><p>profunda que 3 mm e não mais larga que</p><p>7 mm (o chamado carcinoma microinvasor)</p><p>Ia2 — Profundidade máxima de invasão do</p><p>estroma acima de 3 mm e não mais</p><p>profundo que 5 mm, considerado a partir</p><p>da base do epitélio; invasão horizontal de</p><p>no máximo 7 mm</p><p>Ib — Carcinoma histologicamente invasivo</p><p>confinado ao colo uterino e maior que o</p><p>estágio Ia2</p><p>Estádio II — O carcinoma se estende além</p><p>do colo uterino, mas não até a parede</p><p>pélvica. O carcinoma envolve a</p><p>vagina, mas não o terço inferior.</p><p>Estádio III — O carcinoma se estende para</p><p>a parede pélvica. Ao exame retal não existe</p><p>um espaço sem câncer entre o tumor e a</p><p>parede pélvica. O tumor envolve o terço</p><p>inferior da vagina.</p><p>Estádio IV — O carcinoma se estende</p><p>além da pelve verdadeira ou envolve a</p><p>mucosa da bexiga ou do reto. Esse estádio</p><p>também inclui câncer com disseminação</p><p>metastática.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Resposta imune: geral</p><p>-O sistema de defesa do hospedeiro se</p><p>compõe pela integração da imunidade inata</p><p>(fagocitos, ptn solúveis, citocinas, sistema</p><p>complemento e barreiras epiteliais)</p><p>e a</p><p>imunidade adaptativa (Ly B e Ly T).</p><p>-Inato não tem memória específica, mas ativa</p><p>a adaptativa.</p><p>-A resposta adaptativa pode ser humoral (Ly B</p><p>e anticorpos) nos patógenos extracelulares, ou</p><p>celular (Ly T- T helper e T citotóxicos) para</p><p>vírus (patógenos intracelulares).</p><p>-Barreira anatômica: mucosa com MALT, que</p><p>faz interação com APCs, as quais, nesses</p><p>folículos linfoides expressam a porção do</p><p>antígeno a ser reconhecida pelas células</p><p>imunes e podem induzir TCD8 e B.</p><p>-Aqui a principal forma de defesa será a</p><p>imunidade adaptativa celular.</p><p>-Os Ly T, macrófagos e células dendríticas são</p><p>encontradas no epitélio escamoso e no</p><p>estroma da mucosa vaginal e colo uterino,</p><p>sendo os TCD8 mais abundantes no epitélio e</p><p>TCD4 no estroma e as células de</p><p>Langerhans( DC) na camada basal do epitélio.</p><p>-O trato genital inferior sem infecção: poucos</p><p>Ly B e não apresenta NK. LyT e APCS na</p><p>zona de transformação e a maioria dos TCD8,</p><p>na zona de transformação e endocervix. Na</p><p>vagina normal, poucos Ly T e APCs.</p><p>-tem o ciclo de vida exclusivamente</p><p>intraepitelial</p><p>-não promove inflamação ou lise celular</p><p>-causa pouca ou não causa viremia (não</p><p>aciona sistema inato)</p><p>-não há fase sanguínea viral (é exclusivamente</p><p>intracelular)</p><p>-mudanças e ou diminuição da produção local</p><p>de interleucinas.</p><p>-quando associado ao desenvolvimento de</p><p>lesões malignas, a ruptura da estrutura tecidual,</p><p>a neoangiogênese e a invasão ao estroma</p><p>podem acionar a resposta imune, mas em</p><p>uma fase em que o hospedeiro não é mais</p><p>capaz de eliminar as células tumorais.</p><p>-Os TCD8 são os principais efetores da</p><p>imunidade celular para o controle e clearance</p><p>da infecção por HPV, feita pelas NK e outros</p><p>linfócitos inatos.</p><p>-TCD8+ aumenta gradativamente com a</p><p>progressão do grau da lesão.</p><p>-Estudos observaram que a resposta dos</p><p>linfócitos T à proteína E2 do HPV 16, mediada</p><p>pela liberação de interleucina-2(IL-2), ocorreu,</p><p>frequentemente, no momento do clearance</p><p>das lesões.</p><p>-Coleman et al., avaliando eventos imunológicos</p><p>de verrugas genitais em regressão</p><p>espontânea, revelaram largo infiltrado de</p><p>linfócitos T (CD4+ e CD8+) e macrófagos</p><p>dentro do estroma e do epitélio. Esse infiltrado</p><p>de linfócitos expressou a ativação de mar-</p><p>cadores, e as citocinas do meio foram do tipo</p><p>pró-inflamatórias, tais como a interleucina 12, o</p><p>fator de necrose tumoral alfa (TNF- alfa) e</p><p>IFN-gama, sugerindo que a reposta imune</p><p>predominante foi a resposta celular do tipo</p><p>Th1, que é imunoprotetora.</p><p>-O compartimento estromal mostrou</p><p>constantemente maior contagem de</p><p>macrófagos que o epitélio, e essa diferença</p><p>decresceu à medida que a lesão progrediu,</p><p>indicando que os macrófagos migraram do</p><p>estroma para o epitélio</p><p>https://smallpdf.com/pt/blog/como-converter-pdf-escaneado-em-word</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Defesa contra células</p><p>tumorais</p><p>Ã</p><p>-O termo vigilância imunológica implica que</p><p>durante a vida do hospedeiro, várias células</p><p>estão se transformando malignamente e</p><p>expressando antígenos de transplante</p><p>específicos de tumor (ATETs). Assim, o</p><p>sistema imune pode reconhecê-los e matar as</p><p>células cancerosas (Fudemberg et al, 1980).</p><p>-A Teoria prediz também que as células</p><p>tumorais expressam antígenos diferentes dos</p><p>das células normais, mas sabemos que na</p><p>maioria das vezes estes antígenos não são</p><p>específicos de tumor e por isso, conclui-se</p><p>que o reconhecimento do sistema imune dá-</p><p>se de acordo com a quantidade desse</p><p>antígeno que as células tumorais estão</p><p>expressando.</p><p>-Os antígenos tumorais associados (ATAs) são</p><p>aqueles que são expressos tanto por células</p><p>tumorais quanto por células normais.</p><p>-Muitas observações apoiam essa ideia – a</p><p>presença de infiltrados linfocitários ao redor</p><p>dos tumores e alterações reacionais nos</p><p>linfonodos que drenam locais com câncer;</p><p>resultados experimentais, a maioria com</p><p>tumores transplantados; a incidência</p><p>aumentada de alguns cânceres em pessoas e</p><p>camundongos imunodeficientes; a</p><p>demonstração direta de células T específicas</p><p>de tumor e de anticorpos em pacientes; e</p><p>mais recente e diretamente, a resposta de</p><p>cânceres avançados a agentes terapêuticos</p><p>que agem através do estímulo às respostas da</p><p>célula T latente do hospedeiro.</p><p>-O fato de que cânceres ocorrem em</p><p>indivíduos imunocompetentes indica que a</p><p>vigilância imune não é perfeita; contudo, o fato</p><p>de que alguns tumores escapam a tal</p><p>policiamento não impede a possibilidade de</p><p>que outros tenham sido abortados.</p><p>-Os antígenos tumorais podem ser detectados</p><p>por linfócitos T e por anticorpos.</p><p>-Os reconhecidos pelos linfócitos T são</p><p>considerados os principais alvos da resposta</p><p>imune protetora nos animais e no homem.</p><p>-Estes antígenos podem ser codificados pelo</p><p>genoma da célula tumoral ou viral.</p><p>-As moléculas de classe I do MHC expressam</p><p>peptídeos em todas as células nucleadas,</p><p>inclusive as tumorais.</p><p>-Mas, estas células tumorais expressam</p><p>proteínas mutadas ou que não são produzidas</p><p>por uma célula normal acarretando o</p><p>reconhecimento destes antígenos pelos</p><p>linfócitos T CD8+ do hospedeiro.</p><p>-Desta maneira, as células tumorais agem</p><p>como células apresentadoras de antígenos</p><p>(APCs), exibindo seus próprios antígenos às</p><p>células T</p><p>-A imunidade mediada por células é o</p><p>mecanismo antitumoral dominante in vivo.</p><p>-Apesar do fato de que soros de pacientes</p><p>com câncer possam conter anticorpos que</p><p>reconheçam tumores, há evidências limitadas</p><p>sobre se eles possuem um papel protetor em</p><p>condições fisiológicas.</p><p>-Os efetores:</p><p>• Linfócitos T citotóxicos: O efeito antitumoral</p><p>das células T citotóxicas que reagem contra</p><p>os antígenos tumorais é bem estabelecido em</p><p>tumores induzidos experimentalmente. Em</p><p>humanos, os LTC CD8+ possuem um papel</p><p>protetor contra as neoplasias associadas a</p><p>vírus (p. ex., tumores induzidos por EBV e</p><p>HPV) e diversos estudos mostram que o</p><p>número de células T CD8+ que infiltram os</p><p>tumores e a presença de uma “assinatura</p><p>de gene” associada aos LTC CD8+</p><p>correlacionam-se com um prognóstico melhor</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>para diversos cânceres, e não apenas</p><p>naqueles causados por vírus oncogênicos.</p><p>-Os linfócitos T CD4+ não são citotóxicos</p><p>para as células tumorais, mas elas agem</p><p>liberando citocinas para efetivar as células T</p><p>citolíticas, fator de necrose tumoral e</p><p>interferons que podem aumentar a quantidade</p><p>de moléculas de classe I do MHC e melhorar o</p><p>efeito de lise dos linfócitos T citolíticos.</p><p>• Células natural killer: As células NK são</p><p>linfócitos capazes de destruir as células</p><p>tumorais sem sensibilização prévia e, assim,</p><p>podem prover a primeira linha de defesa</p><p>contra as células tumorais. Após sua ativação</p><p>com IL-2 e IL-15, as células NK podem lisar</p><p>uma ampla gama de tumores humanos,</p><p>incluindo muitos dos que parecem ser não</p><p>imunogênicos para as células T. Enquanto a</p><p>importância das células NK na resposta do</p><p>hospedeiro contra tumores espontâneos ainda</p><p>não foi bem estabilizada, as citocinas que</p><p>ativam as células NK estão sendo utilizadas</p><p>para a imunoterapia.</p><p>• Macrófagos: Macrófagos ativados exibem</p><p>citotoxicidade contra as células tumorais in</p><p>vitro. As células T, as células NK e os</p><p>macrófagos podem colaborar na reatividade</p><p>antitumoral, porque o interferon-γ, uma</p><p>citocina secretada por células T e por células</p><p>NK, é um potente ativador de macrófagos. Os</p><p>macrófagos ativados podem destruir o tumor</p><p>por mecanismos similares àqueles usados para</p><p>destruir micróbios (p. ex., produção de</p><p>espécies reativas do oxigênio).</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Vias de Disseminação</p><p>-A disseminação dos cânceres pode ocorrer</p><p>através de três vias: (1) implante direto nas</p><p>cavidades ou superfícies corpóreas, (2)</p><p>disseminação linfática e (3) disseminação</p><p>hematológica.</p><p>-Embora possa ocorrer uma disseminação</p><p>iatrogênica das células tumorais em</p><p>instrumentos cirúrgicos – a razão pela qual,</p><p>por exemplo, biópsias de massas testiculares</p><p>nunca são realizadas – geralmente é raro e</p><p>não será discutido.</p><p>-O implante de células tumorais em cavidades</p><p>e superfícies corpóreas pode ocorrer sempre</p><p>que uma neoplasia maligna penetra em um “</p><p>campo aberto”natural sem barreiras físicas.</p><p>-A cavidade peritoneal é o local mais</p><p>frequentemente envolvido, mas qualquer outra</p><p>cavidade – pleural, pericárdica, subaracnoide e</p><p>do espaço articular – pode ser afetada.</p><p>-Tal implantação é particularmente</p><p>característica de carcinomas que se</p><p>originam nos ovários, e que, com certa</p><p>frequência, se espalham para superfícies</p><p>peritoneais que se tornam recobertas por</p><p>uma pesada camada vítrea do tumor maligno.</p><p>-Ressalta-se que as células tumorais podem</p><p>permanecer confinadas à superfície da víscera</p><p>abdominal sem penetrar em seu parênquima.</p><p>-Algumas vezes, carcinomas mucossecretores</p><p>do apêndice ou carcinomas de mama</p><p>preenchem a cavidade peritoneal com uma</p><p>massa neoplásica gelatinosa referida como</p><p>pseudomyxoma peritonei.</p><p>Ã</p><p>-O transporte através dos vasos linfáticos é a</p><p>via mais comum para a disseminação dos</p><p>carcinomas.</p><p>-Os sarcomas podem também utilizar essa</p><p>rota.</p><p>-Os tumores não contêm linfáticos funcionais,</p><p>mas os vasos linfáticos localizados nas</p><p>margens tumorais são aparentemente</p><p>suficientes para a disseminação das células</p><p>tumorais.</p><p>-A ênfase na disseminação linfática para</p><p>carcinomas e na disseminação hematogênica</p><p>para sarcomas é enganosa, pois, em última</p><p>instância, há numerosas conexões entre os</p><p>sistemas vascular e linfático.</p><p>-O padrão de acometimento dos linfonodos</p><p>segue as rotas naturais da drenagem linfática.</p><p>-Como os carcinomas da mama geralmente</p><p>surgem nos quadrantes superiores externos,</p><p>eles geralmente se disseminam primeiro para</p><p>os linfonodos axilares.</p><p>-Os cânceres dos quadrantes internos drenam</p><p>para os linfonodos ao longo das artérias</p><p>mamárias internas.</p><p>-Portanto, os linfonodos infraclaviculares e</p><p>supraclaviculares podem ser envolvidos.</p><p>-Os carcinomas do pulmão que surgem nas</p><p>vias respiratórias principais formam metástases</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>primeiramente para os linfonodos peri-hilares</p><p>traqueobrônquicos e mediastinais.</p><p>-Os linfonodos locais, contudo, podem ser</p><p>contornados – a denominada metástase</p><p>saltada/saltitante – porque os vasos linfáticos</p><p>podem ter sido obliterados em razão de</p><p>anastomoses venolinfáticas, ou devido à</p><p>inflamação, ou à radiação.</p><p>-No câncer de mama, a determinação do</p><p>envolvimento dos linfonodos axilares é</p><p>importante para a avaliação do curso futuro da</p><p>doença e para a seleção das estratégias</p><p>terapêuticas apropriadas.</p><p>-Para evitar a morbidade cirúrgica considerável</p><p>associada a uma completa dissecção de</p><p>linfonodos axilares, uma biópsia dos linfonodos</p><p>sentinelas frequentemente é utilizada para</p><p>avaliar a presença ou ausência de lesões</p><p>metastáticas nos linfonodos.</p><p>-Um linfonodo sentinela é definido como “o</p><p>primeiro linfonodo em uma cadeia linfática</p><p>regional que recebe o fluxo da linfa que vem</p><p>do tumor primário.”</p><p>-Em muitos casos os linfonodos regionais</p><p>servem como barreiras efetivas contra a</p><p>disseminação futura do tumor, pelo menos</p><p>por um tempo.</p><p>-É concebível que as células, após pararem no</p><p>linfonodo, possam ser destruídas por uma</p><p>resposta imune tumor-específica.</p><p>-A drenagem de restos de células tumorais ou</p><p>de antígenos tumorais, ou de ambos, também</p><p>induz a alterações reativas dentro dos</p><p>linfonodos.</p><p>-Assim, o aumento dos linfonodos pode</p><p>ser causado por disseminação e crescimento</p><p>das células cancerígenas ou por hiperplasia</p><p>reativa.</p><p>-Portanto, o aumento dos linfonodos próximos</p><p>a um câncer, ao mesmo tempo em que deve</p><p>levantar suspeita, não corresponde</p><p>necessariamente à disseminação da lesão</p><p>primária.</p><p>Ã</p><p>-A disseminação hematogênica é típica dos</p><p>sarcomas, mas também é vista nos</p><p>carcinomas.</p><p>-As artérias, com suas paredes mais espessas,</p><p>são menos prontamente invadidas do que as</p><p>veias.</p><p>-Contudo, a disseminação arterial pode</p><p>ocorrer quando as células tumorais passam</p><p>através dos leitos capilares pulmonares, ou</p><p>através dos shunts arteriovenosos pulmonares,</p><p>ou quando as metástases pulmonares por si</p><p>mesmas originam êmbolos tumorais.</p><p>-Nessa disseminação vascular, diversos fatores</p><p>influenciam os padrões de distribuição das</p><p>metástases.</p><p>-Com a invasão venosa, as células produzidas</p><p>pelo sangue seguem o fluxo venoso de</p><p>drenagem do local da neoplasia, enquanto as</p><p>células tumorais frequentemente se detêm no</p><p>primeiro leito capilar que encontram.</p><p>-É compreensível que o fígado e os pulmões</p><p>estejam mais frequentemente envolvidos em</p><p>tal disseminação hematogênica, porque toda a</p><p>drenagem da área portal flui para o fígado e</p><p>todo o sangue da veia cava flui para os</p><p>pulmões.</p><p>-Os cânceres que surgem em íntima</p><p>proximidade com a coluna vertebral com</p><p>geralmente embolizam através do plexo</p><p>paravertebral, e essa via está envolvida nas</p><p>frequentes metástases vertebrais dos</p><p>carcinomas da tireoide e da próstata.</p><p>-Alguns cânceres possuem a propensão de</p><p>invadir as veias.</p><p>-O carcinoma de células renais</p><p>frequentemente invade os ramos da veia renal</p><p>e depois a própria veia renal, de onde ele</p><p>pode crescer de forma semelhante a uma</p><p>cobra, subindo pela veia cava inferior,</p><p>alcançando, por vezes, o lado direito do</p><p>coração.</p><p>-Os carcinomas hepatocelulares com</p><p>frequência penetram as vênulas portais e</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>hepáticas, crescendo dentro delas até atingir</p><p>os canais venosos principais.</p><p>-É notável observar que esse crescimento</p><p>intravenoso pode não ser acompanhado por</p><p>uma ampla disseminação tumoral.</p><p>-Evidência histológica de penetração tumoral</p><p>em pequenos vasos no sítio da neoplasia é</p><p>obviamente uma característica perigosa.</p><p>-Muitas observações sugerem que uma</p><p>localização meramente anatômica da neoplasia</p><p>e das vias naturais de drenagem venosa não</p><p>explicam, por completo, as distribuições</p><p>sistêmicas das metástases.</p><p>-Por exemplo, o carcinoma de mama</p><p>dissemina-se preferencialmente para os ossos</p><p>os carcinomas broncogênicos tendem a</p><p>envolver as glândulas suprarrenais e o</p><p>cérebro, e os neuroblastomas disseminam-se</p><p>para o fígado e para os ossos.</p><p>-Pelo contrário, os músculos esqueléticos e o</p><p>baço, apesar de receberam uma grande</p><p>porcentagem de débito cardíaco e possuírem</p><p>enormes leitos vasculares, raramente servem</p><p>como local para os depósitos secundários</p><p>Invasão e Metástase</p><p>-A invasão e a metástase são resultados de</p><p>interações complexas entre as células</p><p>cancerígenas e o estroma normal e são as</p><p>principais causas de morbidade e mortalidade</p><p>relacionadas ao câncer.</p><p>-Estudos em camundongos e em humanos</p><p>revelam que, apesar de milhões de células</p><p>advindas do tumor primário serem liberadas na</p><p>circulação a cada dia, somente poucas</p><p>metástases são produzidas.</p><p>-De fato, as células tumorais podem ser</p><p>frequentemente detectadas no sangue e na</p><p>medula de pacientes com câncer de mama</p><p>que não possuem, e não possuirão, o</p><p>desenvolvimento de doença metastática</p><p>evidente.</p><p>-Por que o processo metastático é tão</p><p>ineficiente? Para que as células tumorais</p><p>surjam a partir de uma massa primária,</p><p>entrem nos vasos sanguíneos ou linfáticos, e</p><p>produzam um segundo crescimento em um</p><p>local distante, elas devem passar por uma</p><p>série de passos, sendo que cada um deles é</p><p>ineficaz e está sujeito a milhares de controles;</p><p>assim, em qualquer ponto da sequência, as</p><p>células desgarradas podem não</p><p>sobreviver.</p><p>-Nesta discussão, a cascata metastática será</p><p>dividida em duas fases: (1) invasão da matriz</p><p>extracelular (MEC) e (2) disseminação vascular,</p><p>instalação das células tumorais e colonização.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Ã</p><p>-Os tecidos são organizados em</p><p>compartimentos que são separados por dois</p><p>tipos de MEC: a membrana basal e o tecido</p><p>conjuntivo intersticial.</p><p>-Apesar de organizados diferentemente, cada</p><p>um desses componentes da MEC é composto</p><p>por colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos.</p><p>-As células tumorais devem interagir com a</p><p>MEC em diversos estágios da cascata</p><p>metastática.</p><p>-Um carcinoma deve primeiro romper</p><p>a</p><p>membrana basal subjacente, então atravessar</p><p>o tecido conjuntivo intersticial e, em última</p><p>instância, ter acesso à circulação através da</p><p>penetração na membrana basal vascular.</p><p>-Esse processo é repetido ao contrário</p><p>quando um êmbolo de células tumorais</p><p>extravasa em um sítio distante.</p><p>-A invasão da MEC inicia a cascata metastática</p><p>e é um processo ativo que pode ser separado</p><p>em diversos passos:</p><p>•“Relaxamento” das interações célula</p><p>tumoral-célula tumoral.</p><p>• Degradação da MEC.</p><p>• Ligação a novos componentes da MEC.</p><p>• Migração e invasão das células tumorais.</p><p>a) As células epiteliais normais são</p><p>fortemente grudadas entre si e à MEC</p><p>através de diversas moléculas de</p><p>adesão, e a dissociação é resultado das</p><p>alterações dessas moléculas. As</p><p>interações célulacélula são mediadas</p><p>pela família de glicoproteínas</p><p>transmembrana chamada de caderina.</p><p>As E-caderinas fazem a mediação das</p><p>adesões homotípicas das células</p><p>epiteliais, servindo assim para manter as</p><p>células epiteliais em união e para</p><p>transmitir sinais entre as células. Em</p><p>diversos tumores epiteliais, a função da</p><p>E-caderina é perdida. Presume-se que</p><p>essa diminuição da regulação reduz a</p><p>capacidade das células de se aderirem</p><p>umas às outras e facilita seu</p><p>desligamento do tumor primário e</p><p>consequente avanço em direção aos</p><p>tecidos circunjacentes.</p><p>b) A degradação da membrana basal e do</p><p>tecido conjuntivo intersticial: As células</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>tumorais podem fazê-lo ao secretar</p><p>enzimas proteolíticas, ou induzir as</p><p>células estromáticas (p. ex., fibroblastos</p><p>e células inflamatórias) a elaborar</p><p>proteases. Muitas famílias de proteases</p><p>diferentes, tais como as</p><p>metaloproteinases (MMP), a catepsina</p><p>D e o ativador de plasminogênio</p><p>urocinase, foram relacionadas à invasão</p><p>por células tumorais. As MMP regulam</p><p>a invasão tumoral através da</p><p>remodelação de componentes</p><p>insolúveis da membrana basal e da</p><p>matriz intersticial, mas também através</p><p>da liberação de fatores de crescimento</p><p>sequestrados na MEC. De fato,</p><p>produtos de clivagem do colágeno e</p><p>dos proteoglicanos também possuem</p><p>efeitos quimiotáticos, angiogênicos e</p><p>promotores do crescimento. Por</p><p>exemplo, a MMP9 é uma gelatinase</p><p>que cliva o colágeno tipo IV da</p><p>membrana basal epitelial e vascular,</p><p>sendo que, além disso, estimula a</p><p>liberação de VEGF dos grupamentos</p><p>sequestrados na MEC.</p><p>Concomitantemente, as concentrações</p><p>de inibidores de metaloproteinases</p><p>estão reduzidas, de forma que o</p><p>equilíbrio está inclinado em direção à</p><p>degradação tecidual. De fato, a</p><p>superexpressão de MMP e outras</p><p>proteases foi relatada em muitos</p><p>tumores.</p><p>c) O terceiro passo na invasão envolve as</p><p>alterações na ligação das células</p><p>tumorais a proteínas da MEC. As</p><p>células epiteliais normais possuem</p><p>receptores, como as integrinas, para a</p><p>laminina da membrana basal e para o</p><p>colágeno que estão polarizados em sua</p><p>superfície basal; esses receptores</p><p>ajudam a manter as células em um</p><p>estado quiescente, diferenciado. A</p><p>perda de adesão nas células normais</p><p>leva à indução da apoptose, enquanto</p><p>que, não surpreendentemente, as</p><p>células tumorais são resistentes a essa</p><p>forma de morte celular. Além disso, a</p><p>própria matriz se torna modificada de</p><p>maneira a promover a invasão e a</p><p>metástase. Por exemplo, a clivagem</p><p>das proteínas de membrana basal,</p><p>colágeno IV e laminina, pelas MMP2 e</p><p>MMP9, gera novos sítios que se ligam</p><p>a receptores nas células tumorais e</p><p>estimulam a migração.</p><p>d) A locomoção é a última etapa da</p><p>invasão, impulsionando as células</p><p>tumorais através da membrana basal</p><p>degradada e das zonas de proteólise da</p><p>matriz. A migração é um processo em</p><p>múltiplas etapas, que envolve muitas</p><p>famílias de receptores e proteínas de</p><p>sinalização que afinal se encontram no</p><p>citoesqueleto de actina. As células</p><p>devem se ligar à matriz na</p><p>extremidade de avanço, soltar-se da</p><p>matriz na extremidade final e contrair o</p><p>citoesqueleto de actina para seguir</p><p>adiante. Tais movimentos parecem ser</p><p>estimulados e direcionados por citocinas</p><p>derivadas das células tumorais, tais</p><p>como os fatores de mobilidade</p><p>autócrinos. Além disso, os produtos de</p><p>clivagem dos componentes da matriz</p><p>(p. ex., colágeno, laminina) e alguns</p><p>fatores de crescimento (p. ex., IGF I e II)</p><p>possuem atividade quimiotática para as</p><p>células tumorais. Não obstante, a</p><p>clivagem proteolítica libera fatores de</p><p>crescimento ligados a moléculas da</p><p>matriz. As células do estroma também</p><p>produzem efetores parácrinos de</p><p>mobilidade celular, como o fator de</p><p>crescimento de hepatócitos/fator de</p><p>dispersão, que se liga à tirosina cinase</p><p>receptora MET nas células tumorais.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Ã</p><p>Ã</p><p>-Uma vez que atinjam a circulação, as células</p><p>tumorais ficam vulneráveis à destruição por</p><p>uma variedade de mecanismos, incluindo o</p><p>estresse mecânico de cisalhamento, a</p><p>apoptose estimulada pela perda de adesão e a</p><p>defesa imune inata e adaptativa.</p><p>-Dentro da circulação, as células tumorais</p><p>tendem a agregar- se formando massas.</p><p>-As adesões homotípicas entre as células</p><p>tumorais favorecem esse arranjo, assim como</p><p>as adesões heterotípicas entre as células</p><p>tumorais e as células do sangue,principalmente</p><p>as plaquetas..</p><p>-A formação de agregados plaqueta-tumor</p><p>pode aumentar a sobrevida da célula tumoral</p><p>e sua capacidade de se implantar.</p><p>-As células tumorais também podem se</p><p>ligar e ativar os fatores de coagulação,</p><p>resultando na formação de êmbolos.</p><p>-A interrupção e o extravasamento dos</p><p>êmbolos tumorais em sítios distantes</p><p>envolvem a adesão ao endotélio, seguida pelo</p><p>egresso através da membrana basal.</p><p>-As moléculas de adesão (integrinas,</p><p>receptores de laminina) e as enzimas</p><p>proteolíticas estão envolvidas nesses</p><p>processos.</p><p>-A molécula da adesão CD44 apresenta</p><p>interesse em particular, pois está expressa em</p><p>linfócitos T normais, sendo usada por essas</p><p>células para migrar através de locais</p><p>selecionados nos tecidos linfoides.</p><p>-Tal migração é atingida pela ligação da CD44</p><p>ao hialuronato em vênulas endoteliais altas.</p><p>-Tumores sólidos também expressam a CD44</p><p>com frequência, o que aparenta favorecer sua</p><p>disseminação nos linfonodos e outros locais</p><p>metastáticos.</p><p>-O local em que as células tumorais circulantes</p><p>deixam os capilares para formar depósitos</p><p>secundários está relacionado à localização</p><p>anatômica e à drenagem vascular do tumor</p><p>primário, além do tropismo de certos tumores</p><p>para tecidos específicos.</p><p>-A maioria das metástases ocorre no primeiro</p><p>leito capilar disponível para o tumor.</p><p>-Muitas observações, contudo, sugerem que</p><p>uma via natural de drenagem não explica</p><p>totalmente a distribuição das metástases.</p><p>-O tropismo por um órgão específico pode</p><p>estar relacionado aos</p><p>seguintes mecanismos:</p><p>• Células tumorais podem ter moléculas</p><p>de adesão cujos ligantes são expressos</p><p>preferencialmente nas células</p><p>endoteliais do órgão-alvo.</p><p>• As quimiocinas possuem um</p><p>importante papel na determinação das</p><p>metástases para os tecidos-alvo. Por</p><p>exemplo, algumas células cancerígenas</p><p>da mama expressam os receptores de</p><p>quimiocina CXCR4 e CCR7.</p><p>• Em alguns casos, o tecido-alvo pode</p><p>ser um ambiente não permissivo –</p><p>“solo infértil”, como se diz, para o</p><p>crescimento de mudas tumorais. Por</p><p>exemplo, apesar de serem bem</p><p>vascularizados, o músculo esquelético e</p><p>o baço raramente são locais onde há</p><p>metástases.</p><p>-Apesar de sua “esperteza” em escapar</p><p>de seu local de origem, as células tumorais</p><p>circulantes são bastante ineficientes em</p><p>colonizar órgãos distantes. Dessa forma,</p><p>mesmo quando as metástases estão</p><p>estabelecidas, elas podem crescer apenas até</p><p>tamanhos pequenos e clinicamente</p><p>insignificantes.</p><p>-De fato, o conceito de dormência, referindo-</p><p>se a sobrevivência prolongada de</p><p>micrometástases sem sua progressão, é bem</p><p>descrito no melanoma e nos cânceres de</p><p>mama e de próstata.</p><p>-Apesar de os mecanismos moleculares de</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>colonização estarem apenas começando a ser</p><p>desvendados em modelos com camundongos,</p><p>um</p><p>a</p><p>síntese de DNA.</p><p>-Na fase S, os pró-centríolos começam a se</p><p>formar perpendicularmente a cada membro</p><p>do par de centríolos das células.</p><p>-O mecanismo básico da replicação envolve a</p><p>separação das cadeias de DNA, obtida pelo</p><p>desenrolamento da dupla hélice, seguido pela</p><p>cópia de cada cadeia, que serve de molde</p><p>para uma cadeia complementar, com as bases</p><p>ATCG pareadas.</p><p>-1 DNA- 2 células com 1 hélice de DNA cada.</p><p>Por isso, a replicação é semiconservativa.</p><p>-Dentro de uma mesma molécula de DNA de</p><p>um núcleo, existe um padrão determinado de</p><p>sequência de síntese, por isso é chamada de</p><p>assincrônica.</p><p>- Cada tipo celular tem um momento de</p><p>replicação de regiões específicas do MG ou</p><p>de seus genes individuais, que começa e</p><p>termina em momentos definidos na fase S.</p><p>-Eucromatina= cromatina geneticamente ativa,</p><p>começa a replicar primeiro, desde o início da</p><p>fase S.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Heterocromatina= geralmente última a</p><p>replicar, final de S, replicação tardia.</p><p>-Origem de replicação= replicação em m</p><p>único local do cromossomo, reduzindo</p><p>velocidade. Depende do tipo celular.</p><p>-Se várias origens, como no humano=</p><p>réplicons; ele serve pra coordenar a</p><p>replicação do DNA com a transcrição dos</p><p>genes.</p><p>-Diferentes réplicons, diferentes tempos.</p><p>-Cada réplicon só replica uma vez dentro de</p><p>um período S.</p><p>-Complexo enzimático de reconhecimento de</p><p>origem (ORC)= liga-se à origens e sinaliza para</p><p>que outras ptn reguladoras também se liguem,</p><p>como: complexo pré-RC, liga na origem-→</p><p>fosforila ORC→replica→desliga origem por</p><p>meio do S-CDK.</p><p>-A replicação depois de ativada vai para os</p><p>dois lados da molécula, é bidirecional.</p><p>-A replicação das duas cadeias da dupla hélice</p><p>é semidescontínua, a enzima DNA-polimerase</p><p>polimeriza apenas na direção 5´→3´, então as</p><p>filhas, que são cópias, também.</p><p>-Mas, os dois filamentos de DNA são</p><p>antiparalelos, ou seja, um é 5´→3´ e o outro</p><p>3´→5´.</p><p>-A DNA-polimerase é uma enzima que só</p><p>polimeriza no sentido normal sintetizando DNA.</p><p>- Uma das novas fitas, a que se desloca de 5'</p><p>para 3' em direção ao garfo de replicação, é a</p><p>fácil. Esta fita é feita continuamente, porque a</p><p>DNA polimerase está se movendo na mesma</p><p>direção que o garfo de replicação. Esta fita</p><p>sintetizada continuamente é chamada fita líder.</p><p>- A outra fita nova, que se desloca de 5' para</p><p>3' distanciando-se do garfo, é mais intricada.</p><p>-Esta fita é feita em fragmentos porque,</p><p>conforme o garfo avança, a DNA polimerase</p><p>(que se afasta do garfo) se separa e se religa</p><p>ao DNA recentemente exposto. Esta fita é</p><p>chamada fita tardia. (como se a dna polimerase</p><p>pulasse)</p><p>-Os pequenos fragmentos são chamados de</p><p>fragmentos de Okazaki, em homenagem ao</p><p>cientista japonês que os descobriu. Os</p><p>fragmentos são unidos pela ligase.</p><p>-A fita líder pode ser ampliada a partir de um</p><p>único primer, enquanto a fita tardia precisa de</p><p>um novo primer para cada um dos curtos</p><p>fragmentos de Okazaki.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Primase é uma enzima que sintetiza um</p><p>segmento curto de RNA (portanto existirá</p><p>Uracila em lugar de Timina), com cerca de 10</p><p>nucleotídeos, complementar a uma fita de</p><p>DNA</p><p>-Essa sequência de RNA, também conhecida</p><p>como primer, é importante porque a DNA</p><p>polimerase só pode sintetizar uma fita de DNA</p><p>a partir de uma sequência pré-existente de</p><p>nucleotídeos</p><p>-Após o alongamento da fita de DNA atrasada</p><p>ou tardia (lagging strand) pela DNA polimerase</p><p>III formando os fragmentos de Okazaki, o</p><p>primer de RNA é removido pela DNA</p><p>polimerase I (ação exonuclease da enzima) e</p><p>é sintetizada uma nova fita de DNA no lugar</p><p>do primer (ação de síntese e reparo da</p><p>polimerase I) preenchendo os espaços entre</p><p>fragmentos de Okazaki</p><p>-Os diferentes fragmentos são</p><p>posteriormente ligados pela DNA ligase.</p><p>-Terminada a fase S, inicia-se a fase G2, que</p><p>continuará até o início da divisão celular. Como</p><p>a síntese de DNA é finalizada, a produção de</p><p>RNA e a síntese de proteínas são retomadas.</p><p>Em G2, a célula continua aumentando seu</p><p>tamanho e duplicando as organelas. Como o</p><p>volume da célula sofreu um grande aumento,</p><p>faz-se necessário o início da divisão celular.</p><p>-Nesta fase, inicia-se a condensação da</p><p>cromatina e a formação de estruturas bem</p><p>definidas para que a célula possa progredir</p><p>para a mitose.</p><p>-A principal quinase desta fase é a CDK1, que</p><p>forma complexos tanto com a ciclina B quanto</p><p>com a ciclina A.</p><p>-A CDK1 ativa-se quando é fosforilada, depois</p><p>que isto ocorre, ela fosforila importantes</p><p>substratos que serão cruciais na mitose.</p><p>-Além disso, a CDK1 contribui para a regulação</p><p>do complexo promotor de anáfase.</p><p>-A p53 atua nesse ponto de checagem</p><p>inibindo o complexo CDK1-ciclina A.</p><p>-Para a célula progredir para a mitose é</p><p>necessária a súbita ativação do complexo</p><p>CDK2-ciclina B (ou MPF) pela desfosforilação,</p><p>que ocorre na transição G2/M e resulta na</p><p>fosforilação de muitas proteínas necessárias à</p><p>mitose.</p><p>-Esse complexo é essencial para a entrada e a</p><p>saída da fase M.</p><p>-Durante G2 e antes da entrada na fase M,</p><p>CDK2 liga-se à ciclina B, formando um</p><p>complexo que é fosforilado, permanecendo</p><p>inativo.</p><p>-Quando esse complexo é, por fim,</p><p>desfosforilado, ocorre sua ativação, e a mitose</p><p>começa.</p><p>Quando não há ligação dos microtúbulos aos</p><p>cinetócoros correspondentes ou quando não há</p><p>tensão adequada na ligação, os cinetócoros</p><p>produzem continuadamente um sinal que ativa o</p><p>mecanismo de checkpoint.</p><p>G2- síntese RNA e proteínas (mitose)</p><p>-acúmulo de Fator Promotor de Maturação (MPF)</p><p>→Bidirecional Assincrônica ( réplicons)</p><p>→Regula a passagem G2 para Mitose/Meiose</p><p>→ Condensação dos cromossomos - Ruptura da</p><p>membrana nuclear - Montagem do fuso</p><p>Conforme a ciclina M se acumula, ela se liga a</p><p>Cdks já presentes na célula, formando complexos</p><p>complexos que estão preparados para ativar a</p><p>fase M.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Mitose</p><p>-A mitose é a responsável pelo crescimento,</p><p>regeneração e renovação dos organismos</p><p>multicelulares e é dividida em cinco fases:</p><p>prófase, metáfase, anáfase, telófase e</p><p>citocinese.</p><p>-Na prófase ocorre a espiralização dos</p><p>cromossomos, a carioteca e o nucléolo</p><p>desaparecem para deixar o material genético</p><p>livre.</p><p>-Nessa fase também ocorre a formação de</p><p>microtúbulos e a organização do fuso mitótico</p><p>que guiará a separação das células.</p><p>-Depois dessa etapa a célula começa a se</p><p>preparar para a metáfase, esse processo é</p><p>chamado de prometáfase.</p><p>-Os cromossomos são condensados e ocorre</p><p>a duplicação dos centrômeros, formando no</p><p>centro da célula a placa equatorial.</p><p>-As fibras do fuso mitótico passam por um</p><p>encurtamento, fazendo com que as</p><p>cromátides-irmãs sejam puxadas para polos</p><p>opostos.</p><p>-Durante a telófase, os cromossomos são</p><p>desespiralizados e uma nova carioteca é</p><p>formada em torno de cada fita de DNA, dando</p><p>origem a dois novos núcleos.</p><p>-A citocinese é a fase em que acontece a</p><p>divisão do citoplasma, dando origem a duas</p><p>novas células idênticas à célula-mãe.</p><p>Transcrição gênica</p><p>-As proteínas são os componentes químicos</p><p>mais diversificados da célula, pois são</p><p>constituídas de 20 aminoácidos diferentes.</p><p>-São os mais polifuncionais</p><p>-Atividade enzimática, função estrutural,</p><p>informacional (hormônios proteicos), no</p><p>movimento das células, e fonte energética.</p><p>-Os ácidos nucleicos são constituídos pela</p><p>polimerização de unidades chamadas de</p><p>nucleotídeos, sendo que cada uma delas</p><p>contém resíduos de uma molécula de ác.</p><p>fosfórico, uma de pentose e uma de base</p><p>púrica ou pirimídica.</p><p>-Púricas: Adenina e Guanina</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Pirimídicas: Timina, Tirosina e Uracila.</p><p>-Os nucleotídeos também atuam como</p><p>coenzimas livres.</p><p>-Os ácidos nucleicos são moléculas</p><p>informacionais que controlam os processos</p><p>básicos de metabolismo celular, síntese de</p><p>macromoléculas, diferenciação celular e a</p><p>transmissão do patrimônio genético de uma</p><p>célula para suas descendentes.</p><p>-No DNA a pentose é a desoxirribose, com</p><p>padrão constante parece ser aquele no</p><p>qual as células tumorais secretam citocinas,</p><p>fatores de crescimento e moléculas da MEC</p><p>que agem nas células estromáticas residentes,</p><p>as quais, por sua vez, tornam o local</p><p>metastático habitável para a célula</p><p>cancerígena.</p><p>-Com uma compreensão molecular melhor</p><p>dos mecanismos de metástase, nossa</p><p>habilidade de torna-los alvos terapêuticos será</p><p>grandemente aumentada.</p><p>Mecanismos de desenvolvimento de</p><p>metástase dentro de um tumor primário.</p><p>-Um tumor primário não metastático é exibido</p><p>(azul claro) do lado esquerdo de todos os</p><p>diagramas. Quatro modelos são apresentados:</p><p>-A: A metástase é causada por clones</p><p>variantes raros que se desenvolvem no tumor</p><p>primário.</p><p>-B: A metástase é provocada pelo padrão de</p><p>expressão gênica da maioria das células do</p><p>tumor primário, referida como uma assinatura</p><p>metastática.</p><p>-C: A combinação de A e B, na qual as</p><p>variantes metastáticas aparecem em um</p><p>tumor com uma assinatura gênica metastática.</p><p>- D: O desenvolvimento da metástase é</p><p>amplamente influenciado pelo estroma</p><p>tumoral, que pode regular a angiogênese, a</p><p>invasão local e a resistência à eliminação</p><p>imune, permitindo que as células do tumor</p><p>primário, como no modelo C, se tornem</p><p>metastáticas.</p><p>-Por exemplo, macrófagos no estroma</p><p>secretam proteases de degradação da matriz</p><p>e proteínas da MEC podem liberar fatores</p><p>angiogênicos latentes e fatores de</p><p>crescimento, como o TGFβ.</p><p>-As células tumorais bem-sucedidas devem</p><p>cooptar essas e outras interações e utilizá-las</p><p>para promover seu crescimento e a invasão,</p><p>e sucede-se que estas interações, e as</p><p>próprias células estromais são alvos em</p><p>potencial no tratamento contra o</p><p>câncer.</p><p>Proliferação-Problema 6</p><p>NOMENCLATURAS,SINTOMAS, ESTADIMENTO, TRATAMENTOS DO câncer, CÂNCER DE</p><p>MAMA, MÁS NOTÍCIAS, CUIDADOR FAMILIAR, ÉTICA DO PROCESSO DE MORTE.</p><p>Nomenclaturas do câncer</p><p>-Todos os tumores apresentam dois</p><p>componentes básicos: (1) células neoplásicas</p><p>clonais que constituem o parênquima tumoral,</p><p>(2) estroma reativo feito de tecido conjuntivo,</p><p>vasos sanguíneos e números variáveis de</p><p>células do sistema imune inato e adaptativo.</p><p>-A classificação dos tumores e seu</p><p>comportamento biológico são baseados</p><p>principalmente no componente</p><p>parenquimatoso, mas seu crescimento e</p><p>disseminação são criticamente dependentes</p><p>do seu estroma.</p><p>-Em alguns tumores, o tecido conjuntivo é</p><p>escasso e então a neoplasia é macia e</p><p>carnosa.</p><p>-Em outros casos, as células do parênquima</p><p>estimulam a formação de um estroma</p><p>colagenoso abundante, referido como</p><p>desmoplasia.</p><p>-Alguns tumores desmoplásicos – por</p><p>exemplo, alguns cânceres da mama</p><p>feminina – são duros como pedra ou</p><p>cirróticos.</p><p>-Em geral, os tumores benignos são</p><p>designados ligando o sufixo -oma ao nome do</p><p>tipo de célula a partir do qual se origina o</p><p>tumor.</p><p>-Os tumores de células mesenquimais</p><p>geralmente seguem essa regra. Por exemplo,</p><p>um tumor benigno que surge nos tecidos</p><p>fibrosos é denominado fibroma, enquanto um</p><p>tumor cartilaginoso benigno é denominado</p><p>condroma.</p><p>-Por outro lado, a nomenclatura dos tumores</p><p>epiteliais benignos é mais complexa; alguns</p><p>são classificados com base em suas células de</p><p>origem, outros no padrão microscópico, e</p><p>ainda outros em sua arquitetura macroscópica.</p><p>-O termo adenoma é aplicado a uma neoplasia</p><p>epitelial benigna derivada de glândulas, apesar</p><p>de poderem, ou não, formar estruturas</p><p>glandulares.</p><p>-Com base nisso, uma neoplasia epitelial</p><p>benigna que surja de células dos túbulos renais</p><p>que crescem na forma de numerosas</p><p>glândulas pequenas agrupadas é denominado</p><p>adenoma, assim como uma massa</p><p>heterogênea de células do córtex das</p><p>suprarrenais crescendo como lençóis sólidos.</p><p>-As neoplasias epiteliais benignas que</p><p>produzem micro e macroscopicamente</p><p>projeções visíveis, semelhantes a dedos</p><p>ou verrucosas, que surgem a partir de suas</p><p>superfícies epiteliais, são referidas como</p><p>papilomas.</p><p>-Aquelas que formam grandes massas císticas,</p><p>tais como no ovário, são referidas como</p><p>cistadenomas.</p><p>-Alguns tumores produzem padrões papilares</p><p>que se projetam nos espaços císticos e são</p><p>denominados cistadenomas papilares.</p><p>-Quando uma neoplasia, benigna ou maligna,</p><p>produz uma projeção macroscopicamente</p><p>visível acima da superfície mucosa e se</p><p>projeta, por exemplo, na luz gástrica ou</p><p>colônica, denomina- se pólipo.</p><p>-Se o pólipo possuir tecido glandular, ele é</p><p>chamado de um pólipo adenomatoso</p><p>-A nomenclatura dos tumores malignos segue</p><p>essencialmente o mesmo esquema usado</p><p>para as neoplasias benignas, com adição de</p><p>algumas expressões.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Os tumores malignos que surgem em tecidos</p><p>mesenquimais sólidos são geralmente</p><p>chamados de sarcomas (do grego sar =</p><p>carnosa; e.g. fibrossarcoma, condrossarcoma,</p><p>leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma),</p><p>enquanto os que surgem de células</p><p>formadoras de sangue são as leucemias</p><p>(literalmente, sangue branco) ou linfomas</p><p>(tumores de linfócitos ou seus precursores).</p><p>-As neoplasias malignas de origem nas células</p><p>epiteliais, derivadas de qualquer uma das três</p><p>camadas germinativas, são denominadas</p><p>carcinomas.</p><p>-Portanto, o câncer que surge na epiderme</p><p>de origem ectodérmica, o câncer que se</p><p>origina nas células dos túbulos renais derivados</p><p>da mesoderme e nas células do revestimento</p><p>do trato gastrointestinal derivados da</p><p>endoderme são todos denominados</p><p>carcinomas.</p><p>-Os carcinomas podem ser ainda mais</p><p>especificados.</p><p>-O termo carcinoma de células escamosas</p><p>denota um câncer em que as células tumorais</p><p>lembram o epitélio escamoso estratificado, e</p><p>adenocarcinoma denota uma lesão em que as</p><p>células epiteliais neoplásicas crescem em um</p><p>padrão glandular.</p><p>-Algumas vezes o tecido ou órgão de origem</p><p>pode ser identificado e é adicionado como um</p><p>descritor, como no adenocarcinoma de células</p><p>renais ou no carcinoma de células escamosas</p><p>broncogênico.</p><p>-Não é infrequente que um câncer seja</p><p>composto por células de origem tecidual</p><p>desconhecida, devendo ser designado</p><p>meramente como um tumor maligno</p><p>indiferenciado.</p><p>-Na maioria das neoplasias benignas e malignas,</p><p>todas as células parenquimatosas se parecem.</p><p>-Com pouca frequência, contudo, a</p><p>diferenciação divergente de um único clone</p><p>neoplásico cria um tumor misto, tal como o</p><p>tumor misto de glândula salivar.</p><p>-Esses tumores contêm componentes</p><p>epiteliais esparsos em meio a um estroma</p><p>mixoide que pode conter ilhas de cartilagem</p><p>ou osso.</p><p>-Todos esses elementos surgem de um</p><p>único clone capaz de produzir tanto células</p><p>epiteliais quanto mioepiteliais; portanto, a</p><p>designação de preferência para tais neoplasias</p><p>é adenoma pleomórfico.</p><p>-A grande maioria das neoplasias, até mesmo</p><p>os tumores mistos, são compostos por células</p><p>de uma única camada germinativa.</p><p>-Uma exceção é o tumor chamado teratoma,</p><p>que contém células maduras ou imaturas ou</p><p>tecidos reconhecidamente pertencentes a</p><p>mais de uma camada germinativa (às vezes a</p><p>todas as três).</p><p>-O teratoma se origina de células germinativas</p><p>totipotentes, normalmente presentes nos</p><p>ovários e nos testículos e, algumas vezes, é</p><p>também encontrado em restos embrionários</p><p>anormais na linha média.</p><p>-Tais células podem se diferenciar em</p><p>qualquer um dos tipos celulares encontrados</p><p>no corpo adulto e, portanto, podem originar</p><p>neoplasias que contêm, de maneira</p><p>desordenada, osso, epitélio, músculo, gordura,</p><p>nervo e outros tecidos.</p><p>-Um padrão particularmente comum é</p><p>observado no teratoma cístico ovariano (cisto</p><p>dermoide), que se diferencia principalmente</p><p>em linhagens ectodérmicas para criar</p><p>um tumor cístico revestido de pele e repleto</p><p>de pelos, glândulas sebáceas e estruturas</p><p>dentárias.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Aspectos Clínicos da</p><p>Neoplasia</p><p>-Localização é um determinante crítico dos</p><p>efeitos clínicos, tanto em tumores benignos</p><p>quanto em malignos.</p><p>-Tumores podem colidir com tecidos vitais e</p><p>prejudicar suas funções, causando a morte</p><p>dos</p><p>tecidos envolvidos e fornecendo um ninho</p><p>para infecção.</p><p>-Um adenoma hipofisário pequeno (1 cm),</p><p>apesar de benigno e possivelmente não</p><p>funcional, pode comprimir e destruir a glândula</p><p>normal circunjacente e assim levar ao</p><p>hipopituitarismo grave.</p><p>-Os cânceres que surgem dentro de uma</p><p>glândula endócrina ou como uma metástase</p><p>nela podem causar uma insuficiência endócrina</p><p>através da destruição da glândula.</p><p>-As neoplasias do intestino, tanto benignas</p><p>quanto malignas, podem provocar obstrução à</p><p>medida que crescem.</p><p>-Poe ser que os movimentos peristálticos</p><p>projetem a neoplasia e seu segmento afetado</p><p>para o segmento seguinte, produzindo</p><p>uma intuscepção obstrutiva.</p><p>-Os sintomas produzidos por um câncer</p><p>devido a sua localização podem</p><p>(ironicamente) salvar vidas; por exemplo, os</p><p>poucos sobreviventes de câncer pancreático</p><p>são aqueles cujos tumores obstruem</p><p>”casualmente“ os dutos biliares logo no</p><p>começo de seu curso, resultando no</p><p>surgimento de icterícia e outros sintomas no</p><p>estágio da doença no qual a cura cirúrgica é</p><p>possível.</p><p>-Neoplasias benignas e malignas surgindo em</p><p>glândulas endócrinas podem causar problemas</p><p>clínicos devido à produção de hormônios.</p><p>-Tal atividade funcional é mais típica de</p><p>tumores benignos do que dos malignos, os</p><p>quais podem ser tão indiferenciados a ponto</p><p>de terem perdido tal capacidade.</p><p>-Um adenoma das células beta das ilhotas</p><p>pancreáticas menor do que 1 cm de diâmetro</p><p>pode produzir insulina suficiente para provocar</p><p>uma hipoglicemia fatal.</p><p>-Além disso, tumores não endócrinos podem</p><p>elaborar hormônios e produtos semelhantes a</p><p>hormônios e originar síndromes</p><p>paraneoplásicas.</p><p>-O crescimento erosivo e destrutivo dos</p><p>cânceres, ou a pressão expansiva de um</p><p>tumor benigno em qualquer superfície natural,</p><p>tal como a pele ou a mucosa do intestino,</p><p>podem provocar ulcerações, infecções</p><p>secundárias e sangramento.</p><p>-Melena (sangue nas fezes) e hematúria, por</p><p>exemplo, são características de neoplasias do</p><p>intestino e do trato urinário.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Indivíduos com câncer comumente sofrem</p><p>de perda progressiva da gordura corporal e da</p><p>massa magra corpórea, acompanhada por</p><p>fraqueza, anorexia e anemia, processo</p><p>denominado caquexia.</p><p>-A caquexia por câncer está associada com:</p><p>• Perda uniforme de gordura e músculo.</p><p>• Taxa metabólica basal elevada.</p><p>• Evidência de inflamação sistêmica (p. ex.,</p><p>aumento das proteínas de fase aguda).</p><p>-Os mecanismos por trás da caquexia por</p><p>câncer não são compreendidos.</p><p>-A inflamação relacionada à ligação existente</p><p>entre câncer e sistema imunológico</p><p>provavelmente possui um papel nisso.</p><p>-O TNFα (originalmente conhecido como</p><p>caquexina) é um dos suspeitos principais, entre</p><p>diversos mediadores liberados das células</p><p>imunes que podem contribuir para a caquexia.</p><p>-Fatores humorais liberados das células</p><p>tumorais, como o fator de indução da</p><p>proteólise têm sido considerados na perda da</p><p>massa muscular.</p><p>-Alguns indivíduos com câncer desenvolvem</p><p>sinais e sintomas que não podem ser</p><p>prontamente explicados devido à distribuição</p><p>anatômica do tumor, ou pela elaboração dos</p><p>hormônios nativos do tecido pelos quais o</p><p>tumor surgiu; esses são conhecidos como</p><p>síndromes paraneoplásicas.</p><p>-Elas ocorrem em cerca de 10% das pessoas</p><p>com câncer.</p><p>-Apesar de sua relativa infrequência, é</p><p>importante reconhecer as síndromes</p><p>paraneoplásicas, por diversos motivos:</p><p>• Elas podem representar a manifestação mais</p><p>precoce de uma neoplasia oculta.</p><p>• Em pacientes afetados, elas podem causar</p><p>problemas clinicamente significativos e podem</p><p>até ser letais.</p><p>• Elas podem mimetizar a doença metastática</p><p>e, assim, atrapalhar o tratamento.</p><p>Os cânceres mais comuns associados às</p><p>síndromes paraneoplásicas incluem:</p><p>• Câncer de pulmão (mais comum)</p><p>• Câncer do rim, estômago e</p><p>pâncreas</p><p>• Carcinoma hepatocelular</p><p>• Leucemias</p><p>• Linfomas</p><p>• Tumores de mama</p><p>• Câncer ovariano</p><p>• Câncer cerebral</p><p>-Síndromes paraneoplásicas gerais</p><p>Pessoas com linfoma de Hodgkin às vezes</p><p>apresentam febre, perda de apetite e perda</p><p>de peso. As síndromes abaixo são menos</p><p>comuns.</p><p>-Síndromes do trato digestivo</p><p>Diarreia aquosa pode resultar de substâncias</p><p>secretadas por certos cânceres. Certos</p><p>tumores que envolvem os intestinos podem</p><p>secretar uma grande quantidade de proteínas</p><p>nas fezes, resultando em baixos níveis de</p><p>proteína na corrente sanguínea.</p><p>-Síndromes endócrinas</p><p>O carcinoma pulmonar de pequenas células</p><p>pode secretar uma substância que estimula a</p><p>glândula suprarrenal a produzir níveis maiores</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-pulmonares-e-das-vias-respirat%C3%B3rias/tumores-pulmonares/c%C3%A2ncer-de-pulm%C3%A3o</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-renais-e-urin%C3%A1rios/c%C3%A2nceres-do-rim-e-do-trato-geniturin%C3%A1rio/c%C3%A2ncer-renal</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/doen%C3%A7as-hep%C3%A1ticas-e-da-ves%C3%ADcula-biliar/tumores-do-f%C3%ADgado/carcinoma-hepatocelular</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-do-sangue/leucemias/considera%C3%A7%C3%B5es-gerais-sobre-a-leucemia</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-do-sangue/linfomas/considera%C3%A7%C3%B5es-gerais-sobre-o-linfoma</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/problemas-de-sa%C3%BAde-feminina/dist%C3%BArbios-de-mama/c%C3%A2ncer-de-mama</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/problemas-de-sa%C3%BAde-feminina/c%C3%A2nceres-do-sistema-reprodutor-feminino/c%C3%A2ncer-de-ov%C3%A1rio</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>do hormônio cortisol, podendo causar</p><p>síndrome de Cushing .</p><p>Síndrome hipercalcêmica pode ocorrer em</p><p>pessoas com tumores sólidos ou leucemias.</p><p>Quando o câncer secretar no sangue uma</p><p>substância similar ao hormônio da paratireoide,</p><p>que causa liberação de cálcio do osso. Como</p><p>resultado dos níveis altos de cálcio no sangue,</p><p>a pessoa desenvolve falência renal e confusão</p><p>que podem evoluir para coma e morte, se</p><p>não reconhecidos e tratados imediatamente.</p><p>A produção excessiva de hormônios,</p><p>geralmente por tumores carcinoides</p><p>pancreáticos, pode causar uma síndrome</p><p>carcinoide : rubor, sibilos, diarreia e alterações</p><p>nas válvulas cardíacas.</p><p>-Síndromes neurológicas</p><p>Polineuropatia é uma disfunção dos nervos</p><p>periféricos resultando em fraqueza, perda de</p><p>sensibilidade e redução de reflexos.</p><p>Síndrome de Guillain-Barré é mais comum em</p><p>pessoas com linfoma de Hodgkin.</p><p>Degeneração cerebelar subaguda ocorre</p><p>raramente em pacientes com câncer da</p><p>mama, câncer do ovário, carcinoma pulmonar</p><p>de pequenas células ou outros tumores sólidos.</p><p>Uma variedade de sintomas incomuns pode</p><p>resultar de anticorpos direcionados contra o</p><p>tumor que também interagem com o tecido</p><p>cerebral causando alteração na função mental,</p><p>desorientação, alterações da visão e fraqueza</p><p>muscular.</p><p>A síndrome de Lambert-Eaton ocorre em</p><p>algumas pessoas com carcinoma pulmonar de</p><p>pequenas células. Essa síndrome é</p><p>caracterizada por fraqueza muscular extrema</p><p>causada pela falta de ativação adequada do</p><p>músculo pelo nervo.</p><p>Mielopatia necrotizante subaguda é uma</p><p>síndrome rara, na qual a perda rápida de</p><p>neurônios na medula espinhal leva à paralisia.</p><p>-Síndromes cutâneas</p><p>Coceira é o sintoma cutâneo mais comum</p><p>apresentado por pessoas com câncer. Rubor</p><p>também comum. As pessoas podem</p><p>desenvolver doenças da pele não cancerosas</p><p>como herpes zoster .</p><p>-Outras síndromes</p><p>Polimiosite é fraqueza e dor muscular</p><p>resultante de inflamação muscular..</p><p>A osteoartropatia hipertrófica pode igualmente</p><p>ocorrer em pessoas com câncer do pulmão.</p><p>Essa síndrome altera a forma dos dedos das</p><p>mãos e dos pés e pode causar inchaço de</p><p>algumas articulações. As pessoas com câncer</p><p>podem desenvolver escassez de glóbulos</p><p>vermelhos (anemia), muitas plaquetas ou</p><p>muitos de alguns tipos de glóbulos brancos.</p><p>Cânceres dos rins ou fígado podem fazer</p><p>com que o corpo produza muitos glóbulos</p><p>vermelhos, enquanto outros podem invadir a</p><p>medula óssea e interferir com a produção de</p><p>células do sangue.</p><p>Classificação e</p><p>Estadiamento dos Tumores</p><p>-Métodos para quantificar a provável</p><p>agressividade clínica de uma dada neoplasia e</p><p>sua aparente extensão e disseminação no</p><p>paciente individual são necessários para que o</p><p>prognóstico seja exato e para a comparação</p><p>dos resultados finais de diversos protocolos</p><p>terapêuticos.</p><p>-Por exemplo, os resultados do tratamento do</p><p>adenocarcinoma bem diferenciado da tireoide,</p><p>que fica restrito à glândula tireoide, serão</p><p>diferentes daqueles obtidos com o tratamento</p><p>de cânceres da tireoide altamente anaplásicos</p><p>que já invadiram outros órgãos do pescoço.</p><p>-Sistemas foram desenvolvidos para expressar,</p><p>pelo menos em termos semiquantitativos, o</p><p>nível de diferenciação, ou grau, e a extensão</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-hormonais-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-da-gl%C3%A2ndula-adrenal/s%C3%ADndrome-de-cushing</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-hormonais-e-metab%C3%B3licos/tumores-carcinoides/tumores-carcinoides-e-s%C3%ADndrome-carcinoide</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-hormonais-e-metab%C3%B3licos/tumores-carcinoides/tumores-carcinoides-e-s%C3%ADndrome-carcinoide</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-cerebrais,-da-medula-espinal-e-dos-nervos/nervo-perif%C3%A9rico-e-dist%C3%BArbios-relacionados/polineuropatia</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-cerebrais,-da-medula-espinal-e-dos-nervos/nervo-perif%C3%A9rico-e-dist%C3%BArbios-relacionados/s%C3%ADndrome-de-guillain-barr%C3%A9-sgb</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/infec%C3%A7%C3%B5es/infec%C3%A7%C3%B5es-por-herpesv%C3%ADrus/cobreiro-herpes-z%C3%B3ster</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>da disseminação de um câncer dentro do</p><p>paciente, ou estágio, como parâmetros de</p><p>atividade da doença.</p><p>Ã</p><p>-A classificação de um câncer se baseia no</p><p>grau de diferenciação das células tumorais, e</p><p>em alguns cânceres, no número de mitoses</p><p>ou nas características arquiteturais.</p><p>-Os esquemas de classificação evoluíram para</p><p>cada tipo de malignidade e geralmente variam</p><p>de duas categorias (baixo grau e alto grau) até</p><p>quatro categorias.</p><p>-Os critérios para cada classificação individual</p><p>variam para diferentes tipos de tumores e,</p><p>portanto, não serão detalhados aqui, mas</p><p>todos tentam, em essência, julgar a extensão</p><p>em que as células tumorais se assemelham, ou</p><p>não, às suas contrapartes normais.</p><p>-Apesar de a classificação histológica ser útil, a</p><p>correlação entre o aspecto histopatológico e o</p><p>comportamento biológico não chega a ser</p><p>perfeita.</p><p>-Reconhecendo esse problema e para evitar</p><p>uma quantificação artificial, é uma prática</p><p>comum caracterizar uma neoplasia em</p><p>particular em termos descritivos, por exemplo,</p><p>adenocarcinoma mucossecretor bem</p><p>diferenciado do estômago ou adenocarcinoma</p><p>pancreático pouco diferenciado.</p><p>-O estadiamento dos cânceres sólidos é</p><p>baseado no tamanho da lesão primária, na</p><p>extensão de sua disseminação para os</p><p>linfonodos regionais e na presença ou</p><p>ausência de metástases hematogênicas.</p><p>-O principal sistema de estadiamento</p><p>atualmente em uso pertence ao American</p><p>Joint Committee.</p><p>-Esse sistema usa uma classificação</p><p>denominada de sistema TNM – onde T</p><p>significa tumor primário, N, envolvimento dos</p><p>linfonodos regionais e M, metástase.</p><p>-O estadiamento TNM varia para formas</p><p>específicas do câncer, mas há princípios</p><p>gerais.</p><p>-A lesão primária é caracterizada como T1 a</p><p>T4, com um aumento crescente. O T0 é</p><p>usado para indicar uma lesão in situ.</p><p>-N0 significaria ausência de envolvimento</p><p>linfonodal, enquanto N1 a N3 denotaria</p><p>envolvimento de um número e abrangência</p><p>crescentes de linfonodos.</p><p>-M0 significa ausência de metástases a</p><p>distância, enquanto M1, ou algumas vezes M2,</p><p>indica a presença de metástases e algum</p><p>julgamento sobre o seu número.</p><p>Clínico</p><p>-Anamnese, exame físico geral e locorregional</p><p>detalhados</p><p>-Combinado com métodos complementares</p><p>(endoscopias e métodos de imagem)</p><p>-Entretanto, deve-se lembrar de que toda</p><p>lesão suspeita deve ter o diagnóstico</p><p>confirmado através do citológico ou histo</p><p>patológico antes de se iniciar qualquer</p><p>tratamento.</p><p>-A biópsia fundamental e apresenta diversas</p><p>modalidades: punção com agulha fina,trocarte,</p><p>incisional, excisional. Assim retira-se o material</p><p>para exame anatomo-patologico.</p><p>-Paciente com T2N0M0(ausência de doença</p><p>sistêmica) faz cirurgia.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Paciente com doença sistêmica: quimio</p><p>Cirúrgico</p><p>-Ex: laparotomia para câncer de ovário</p><p>Patológico</p><p>-Análise de biópsias e peças operatórias ex:</p><p>linfadenectomias axilares de mínimo 10</p><p>linfonodos para estadiamento do câncer de</p><p>mama.</p><p>Diagnóstico Laboratorial</p><p>do Câncer</p><p>-O diagnóstico laboratorial do câncer, na</p><p>maioria dos casos, não é difícil.</p><p>-As duas extremidades do espectro benigno-</p><p>maligno não apresentam desafios; contudo, no</p><p>meio existe uma zona cinzenta complicada.</p><p>-Os dados clínicos são de valor inestimável</p><p>para o diagnóstico patológico preciso.</p><p>-As alterações provocadas pela radioterapia na</p><p>pele ou na mucosa podem ser similares</p><p>àquelas associadas ao câncer.</p><p>-Lâminas confeccionadas a partir de um sítio</p><p>de fratura em cicatrização podem mimetizar</p><p>um osteossarcoma.</p><p>-Além disso, a avaliação laboratorial de uma</p><p>lesão somente consegue atingir um nível de</p><p>qualidade compatível com o espécime</p><p>disponibilizado para exame.</p><p>-Ele deve ser adequado, representativo, e</p><p>apropriadamente preservado.</p><p>-Existem diversas abordagens de amostragem:</p><p>(1) excisão ou biópsia; (2) aspiração por agulha</p><p>e (3) esfregaço citológico.</p><p>-Quando a excisão de uma pequena lesão não</p><p>é possível, a seleção de um local apropriado</p><p>para biópsia de uma grande massa requer a</p><p>consciência de que a periferia pode não ser</p><p>representativa e o centro, em grande parte,</p><p>necrótico.</p><p>-A preservação apropriada envolve ações</p><p>como a imersão imediata de pelo menos uma</p><p>parte do espécime em um fixador (uma</p><p>solução de formalina) e (dependendo do</p><p>diagnóstico diferencial) uma rápida alocação do</p><p>tecido para outros estudos, como a</p><p>citogenética, a citometria de fluxo e</p><p>diagnósticos moleculares.</p><p>-A requisição do diagnóstico por “congelação”</p><p>algumas vezes é desejável, por exemplo, na</p><p>determinação da natureza de uma massa</p><p>lesional, ao avaliar as margens de um câncer</p><p>excisado para se certificar de que toda a</p><p>neoplasia foi removida, ou ao tomar decisões</p><p>sobre estudos adicionais que precisam de</p><p>procedimentos além da histologia.</p><p>-Esse método permite a avaliação</p><p>histopatológica dentro de poucos minutos.</p><p>-Em mãos experientes e competentes, o</p><p>diagnóstico por congelação é altamente</p><p>preciso, mas há casos em particular em que é</p><p>necessário o melhor detalhe histopatológico</p><p>gerado pelos métodos de rotina mais</p><p>demorados.</p><p>-A aspiração por agulha fina dos tumores é</p><p>outra abordagem amplamente utilizada.</p><p>-O procedimento envolve a aspiração de</p><p>células e fluidos presentes com uma agulha de</p><p>calibre pequeno, seguida pelo exame</p><p>citopatológico do esfregaço obtido.</p><p>-Esse método é usado geralmente para a</p><p>avaliação de lesões prontamente palpáveis em</p><p>sítios tais como a mama, a tireoide e os</p><p>linfonodos.</p><p>-As técnicas modernas de imagem permitem</p><p>a extensão desses métodos para lesões em</p><p>estruturas profundas, tais como os linfonodos</p><p>pélvicos e o pâncreas.</p><p>-A aspiração por agulha fina é menos invasiva</p><p>e realizada mais rapidamente do que as</p><p>biópsias por agulha.</p><p>-Ela evita as cirurgias e seus riscos inerentes.</p><p>-Apesar de aferir algumas dificuldades, tais</p><p>como o pequeno tamanho da amostra e os</p><p>erros de amostragem, em mãos experientes,</p><p>ela é confiável, rápida e útil.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Os esfregaços citopatológicos representam</p><p>ainda outro método para a detecção do</p><p>câncer.</p><p>-Essa abordagem é amplamente utilizada para</p><p>triar os carcinomas de colo do útero,</p><p>frequentemente em estágio in situ, mas</p><p>também é utilizada para avaliar outras formas</p><p>de lesões malignas, nas quais as células</p><p>tumorais são facilmente acessíveis ou</p><p>disseminadas,</p><p>tais como o carcinoma</p><p>endometrial, o carcinoma de pulmão, os</p><p>tumores de bexiga e próstata, e carcinomas</p><p>gástricos; para a identificação de células</p><p>tumorais nos fluidos abdominais, pleurais,</p><p>articulares e cefalorraquidiano; e, com menor</p><p>frequência, em outros tipos de neoplasia.</p><p>-O esfregaço de células pode ser avaliado</p><p>em relação às características de anaplasia</p><p>indicativas da origem das células a partir de um</p><p>tumor.</p><p>-Nestes casos, o julgamento deve ser</p><p>realizado com base nas características das</p><p>células individuais, ou, no máximo, de</p><p>grupamentos de células, sem a evidência de</p><p>apoio da perda de orientação de uma célula</p><p>em relação à outra e (mais importante) sem</p><p>evidência de invasão.</p><p>-Esse método permite a diferenciação entre</p><p>células normais, displásicas e malignas e, além</p><p>disso, permite o reconhecimento das</p><p>alterações celulares características do</p><p>carcinoma in situ.</p><p>-Apesar de a histopatologia e a citologia</p><p>esfoliativa permanecerem como a base do</p><p>diagnóstico do câncer, eles possuem limites;</p><p>por exemplo, pode ser difícil determinar a</p><p>natureza de um tumor mal diferenciado de</p><p>qualquer tipo, e outros tipos de tumores</p><p>específicos são notavelmente difíceis de</p><p>serem distinguidos com base apenas em</p><p>sua aparência morfológica (p. ex., diversos tipos</p><p>de leucemias e linfomas agudos).</p><p>-Essas limitações têm estimulado a aplicação</p><p>disseminada da imunoistoquímica e citometria</p><p>de fluxo, as quais podem ser utilizadas para</p><p>realizar essas distinções de diagnósticos.</p><p>-Outra modalidade em rápida expansão é o</p><p>diagnóstico molecular, o qual está sendo cada</p><p>vez mais utilizado para identificar cânceres que</p><p>podem ser passíveis ao tratamento com as</p><p>chamadas terapias-alvo, medicamentos</p><p>direcionados para as oncoproteínas mutadas.</p><p>-A disponibilidade de anticorpos específicos</p><p>facilitou grandemente a identificação de</p><p>produtos celulares ou de marcadores de</p><p>superfície.</p><p>-Exemplos da utilidade da imunoistoquímica no</p><p>diagnóstico ou na conduta das neoplasias</p><p>malignas estão a seguir.</p><p>• Categorização de tumores malignos</p><p>indiferenciados: Em muitos casos, os tumores</p><p>malignos de diversas origem se assemelham</p><p>uns aos outros devido à sua diferenciação</p><p>limitada. Frequentemente é difícil distinguir</p><p>esses tumores com base nos cortes de tecido</p><p>corados. Por exemplo, certos carcinomas</p><p>anaplásicos, linfomas, melanomas e sarcomas</p><p>podem ser muito similares, mas eles devem</p><p>ser identificados precisamente porque seus</p><p>tratamento e prognóstico são diferentes.</p><p>Anticorpos específicos para filamentos</p><p>intermediários provaram ser especialmente</p><p>valorosos nesses casos, porque as células</p><p>do tumor sólido frequentemente contêm</p><p>filamentos intermediários característicos da sua</p><p>célula de origem. Por exemplo, a presença de</p><p>citoqueratinas, detectadas por</p><p>imunoistoquímica, aponta para uma origem</p><p>epitelial (carcinoma), enquanto a desmina é</p><p>específica para neoplasias de origem muscular.</p><p>Outros marcadores imunoistoquímicos incluem</p><p>as proteínas de membrana linhagem</p><p>específicas (p. ex., CD20, um marcador dos</p><p>tumores das células B) e fatores de</p><p>transcrição.</p><p>• Determinação do local de origem dos</p><p>tumores metastáticos: Muitos pacientes com</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>câncer apresentam metástases. Em alguns, o</p><p>sítio primário é evidente ou prontamente</p><p>detectado com base nos achados clínicos ou</p><p>radiográficos. Nos casos em que a origem do</p><p>tumor é obscura, a detecção</p><p>imunoistoquímica de antígenos tecido-</p><p>específicos ou órgão específicos em uma</p><p>amostra de biópsia do depósito metastático</p><p>pode levar à identificação da fonte tumoral.</p><p>Por exemplo, o antígeno próstata-específico</p><p>(PSA) e a tireoglobulina são marcadores de</p><p>carcinomas da próstata e da tireoide,</p><p>respectivamente.</p><p>• Detecção de moléculas que apresentam</p><p>significado prognóstico e terapêutico. A</p><p>detecção imunoistoquímica dos receptores de</p><p>hormônio (estrogênio/progesterona) nas</p><p>células do câncer de mama é de valor</p><p>prognóstico e terapêutico porque esses</p><p>cânceres são susceptíveis à terapia</p><p>antiestrogênio. Em geral, os cânceres de</p><p>mama positivos para os receptores possuem</p><p>um melhor prognóstico do que os tumores</p><p>negativos. Os produtos proteicos dos</p><p>oncogenes, como o ERBB2, em cânceres de</p><p>mama também podem ser detectados por</p><p>imunomarcação. Cânceres de mama com</p><p>forte marcação imunoistoquímica para a</p><p>proteína produto do gene ERBB2, o HER2,</p><p>geralmente possuem um prognóstico ruim,</p><p>mas são passíveis de tratamento com</p><p>anticorpos que bloqueiam a atividade do</p><p>receptor HER2. Como altos níveis de</p><p>expressão do HER2 são causados pela</p><p>amplificação do ERBB2, a hibridização in situ</p><p>fluorescente (FISH) para confirmar a</p><p>amplificação do gene ERBB2 às vezes é</p><p>utilizada como um adjunto para estudos</p><p>imunoistoquímicos. Da mesma forma, a</p><p>marcação imunoistoquímica da proteína ALK</p><p>pode ser utilizada para identificar cânceres de</p><p>pulmão e linfomas expressando proteínas de</p><p>fusão da ALK ativa.</p><p>-A citometria de fluxo pode rápida e</p><p>quantitativamente mensurar diversas</p><p>características individuais das células, mas é</p><p>principalmente utilizada para identificar</p><p>antígenos celulares expressos por tumores</p><p>”líquidos“, os quais surgem a partir de tecidos</p><p>formadores sanguíneos.</p><p>-Esses incluem linfomas e leucemias de células</p><p>B e T, bem como neoplasias mieloides.</p><p>-Uma vantagem da citometria de fluxo sobre a</p><p>imunoistoquímica é que múltiplos antígenos</p><p>podem ser avaliados simultaneamente em</p><p>células individuais, através de combinações de</p><p>anticorpos específicos ligados a diferentes</p><p>corantes fluorescentes.</p><p>-A instrumentação que permite a detecção,</p><p>quantificação e caracterização das células</p><p>tumorais sólidas raras (p. ex., carcinoma,</p><p>melanoma) circulantes no sangue está sendo</p><p>explorada como uma modalidade de</p><p>diagnóstico.</p><p>-Alguns dos aparelhos mais modernos apoiam-</p><p>se nas células de fluxo tridimensionais</p><p>revestidas com anticorpos específicos para</p><p>células tumorais de interesse (p. ex., células do</p><p>carcinoma), as quais eficientemente capturam</p><p>raras células tumorais presentes no sangue. –</p><p>-Tais métodos atualmente caem no âmbito da</p><p>pesquisa clínica, mas possuem o potencial para</p><p>permitir um diagnóstico precoce, para indicar</p><p>o risco da metástase e fornecer meios</p><p>minimamente invasivos de avaliação da</p><p>resposta das células tumorais à terapia.</p><p>-Diversas técnicas moleculares ou</p><p>citogenéticas foram usadas para o diagnóstico</p><p>e, em alguns casos, para predizer o</p><p>comportamento dos tumores.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>• Diagnóstico das neoplasias malignas. Tumores</p><p>de células T e B derivam de células individuais</p><p>com rearranjos únicos do gene do receptor</p><p>de antígeno, enquanto as proliferações</p><p>linfoides reativas contêm muitos clones</p><p>diferentes de linfócitos, cada um com um</p><p>conjunto diferente de rearranjos de genes</p><p>receptores de antígeno. Por esse motivo, a</p><p>avaliação com base no PCR do receptor de</p><p>células T ou genes da imunoglobulina</p><p>rearranjados permite a distinção entre</p><p>proliferações monoclonais (neoplásicas) e</p><p>policlonais (reativas). Muitas neoplasias</p><p>hematopoiéticas estão associadas a</p><p>translocações específicas que ativam os</p><p>oncogenes. A detecção de tais translocações,</p><p>usualmente por análise citogenética de rotina</p><p>ou pela técnica de FISH frequentemente se</p><p>apresenta extremamente útil no diagnóstico. O</p><p>diagnóstico dos sarcomas, com suas</p><p>translocações características, também pode</p><p>ser auxiliado pelas técnicas moleculares, em</p><p>partes porque as preparações cromossômicas</p><p>a partir de tumores sólidos com frequência</p><p>são de difícil obtenção. Por exemplo, muitos</p><p>sarcomas da infância, denominados tumores</p><p>de células redondas azuis, podem ser difíceis</p><p>de distinguir um do outro com base apenas na</p><p>morfologia. Contudo, a presença da</p><p>translocação característica, determinada</p><p>através da PCR em um desses tumores,</p><p>confirma o diagnóstico de sarcoma de Ewing.</p><p>Outra plataforma de diagnóstico que está em</p><p>crescimento são os microarranjos de DNA,</p><p>quer sejam os tiling arrays, que cobrem todo</p><p>o genoma humano, ou</p><p>arranjos de</p><p>polimorfismos de nucleotídeo único (chips</p><p>de SNP), os quais permitem o mapeamento</p><p>em alta resolução das alterações do número</p><p>de cópia (sejam deleções ou amplificações)</p><p>por todo o genoma.</p><p>• Prognóstico das neoplasias malignas. Certas</p><p>alterações genéticas estão associadas a um</p><p>prognóstico ruim, e assim sua detecção</p><p>permite a estratificação dos pacientes para a</p><p>terapia. Por exemplo, a amplificação do gene</p><p>da NMYC e as deleções do 1p anunciam um</p><p>mau presságio para pacientes com</p><p>neuroblastoma, e os oligodendrogliomas que</p><p>possuem apenas a anomalia genômica</p><p>representada pela perda dos cromossomos 1p</p><p>e 19q respondem bem à terapia e estão</p><p>associados à sobrevida de longo prazo,</p><p>quando comparados aos tumores com 1p e 19q</p><p>intactos, mas com a amplificação do receptor</p><p>EGF.</p><p>• Detecção de doença residual mínima. Após</p><p>o tratamento de pacientes com leucemia ou</p><p>linfoma, a presença de doença ou o início de</p><p>uma recidiva podem ser monitorados, pela</p><p>amplificação baseada em PCR das sequências</p><p>de ácido nucleico particulares do clone</p><p>maligno. Por exemplo, a detecção de</p><p>transcritos BCR-ABL através de PCR fornece</p><p>uma medida das células leucêmicas residuais</p><p>em pacientes com LMC tratados. A</p><p>importância prognóstica da doença residual</p><p>mínima foi estabelecida na leucemia aguda e</p><p>está sendo avaliada em outras neoplasias.</p><p>• Diagnóstico da predisposição hereditária para</p><p>o câncer. Mutações nas linhagens germinativas</p><p>de diversos genes supressores de tumor,</p><p>incluindo BRCA1, BRCA2 e o proto-oncogene</p><p>RET, estão associadas a um alto risco de</p><p>desenvolvimento de cânceres específicos.</p><p>Assim, a detecção desses alelos mutados</p><p>pode permitir que o paciente e o médico</p><p>planejem um programa de triagem agressivo,</p><p>considerem a opção da cirurgia profilática e o</p><p>aconselhamento dos parentes que também</p><p>podem estar sob risco. Tal análise usualmente</p><p>requer a detecção de uma mutação</p><p>específica (p. ex., o gene RET) ou o</p><p>sequenciamento de todo o gene. O último é</p><p>necessário quando se sabe que existem</p><p>diversas mutações diferentes associadas ao</p><p>câncer. Apesar de a detecção das mutações</p><p>em tais casos ser relativamente direta, as</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>questões éticas que cercam o diagnóstico pré-</p><p>sintomático são complexas.</p><p>• Terapia com medicamentos direcionados à</p><p>oncoproteína. Um número crescente de</p><p>agentes quimioterapêuticos têm como alvo as</p><p>oncoproteínas presentes apenas em um</p><p>subconjunto de cânceres de um tipo em</p><p>particular. Dessa forma, a identificação</p><p>molecular das lesões genéticas que produzem</p><p>essas oncoproteínas é essencial para o</p><p>tratamento ideal dos pacientes. Exemplos</p><p>atuais de lesões genéticas que guiam</p><p>terapias e são frequentemente testadas para</p><p>laboratórios de diagnóstico molecular incluem o</p><p>gene de fusão PML-RARA na leucemia</p><p>promielocítica aguda; o gene de fusão BRC-</p><p>ABL na leucemia mieloide crônica e leucemia</p><p>linfoblástica aguda; mutações de ERBB1 (EGFR)</p><p>e rearranjos do gene ALK no câncer de</p><p>pulmão, e mutações de BRAF no melanoma.</p><p>Diagnóstico por imagem do</p><p>Câncer</p><p>Os 5 tipos de exames de imagem mais</p><p>comuns são:</p><p>1. Mamografia</p><p>A mamografia é um exame por imagem que</p><p>visa analisar a anatomia do tecido mamário.</p><p>Embora, tecnicamente, trata-se de um raio-X,</p><p>essa técnica se diferencia da radiografia</p><p>convencional por fazer uso do molibdênio.</p><p>Esse elemento químico fornece um maior</p><p>contraste às imagens, facilitando a</p><p>diferenciação entre a mama e outros tecidos</p><p>próximos. O principal uso da mamografia se dá</p><p>na prevenção e no diagnóstico do câncer de</p><p>mama em mulheres. Isso porque, por meio</p><p>desse exame, é possível identificar alterações</p><p>nas mamas, como calcificações, massas (cistos,</p><p>tumores e lesões) e nódulos. Os níveis de</p><p>radiação utilizados na mamografia são</p><p>considerados baixos e, portanto, seguros.</p><p>Mulheres com implantes mamários devem ter</p><p>cuidado redobrado e informar o médico antes</p><p>da realização do exame, uma vez que há risco</p><p>de rompimento das próteses.</p><p>2. Raio X</p><p>Raio X, ou radiografia, é um dos exames de</p><p>imagem mais antigos ainda utilizado nos dias</p><p>de hoje e também um dos mais comuns. As</p><p>radiografias podem ser utilizadas para analisar</p><p>diversas estruturas do corpo humano, como</p><p>ossos, arcada dentária, tórax, trato</p><p>gastroesofágico, entre outros. Os exames de</p><p>raio X utilizam uma espécie de radiação</p><p>eletromagnética capaz de absorver os tecidos</p><p>do organismo. Dependendo da área do corpo</p><p>analisada e do tempo de exposição, a radiação</p><p>tem menor ou maior capacidade de</p><p>penetração. Os raios que conseguem</p><p>atravessar essas estruturas entram em</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>contato com uma chapa posicionada atrás do</p><p>paciente, formando a imagem radiográfica.</p><p>As principais vantagens do raio X são seu</p><p>baixo custo, rapidez e possibilidade do uso de</p><p>substâncias que ajudem a aumentar o</p><p>contraste e melhorar a qualidade das imagens.</p><p>É importante ressaltar que, por se tratar de</p><p>um exame que utiliza radiação, a radiografia</p><p>deve ser manejada com cuidado para que não</p><p>haja superexposição do paciente e do</p><p>profissional que o opera.</p><p>3. Ressonância magnética</p><p>A ressonância magnética é uma modalidade</p><p>de exame que utiliza uma combinação de</p><p>radiofrequência com magnetismo para a</p><p>obtenção de imagens transversais dos órgãos</p><p>internos. Seu principal uso se dá no</p><p>diagnóstico de condições que afetam</p><p>estruturas internas, como derrames, tumores</p><p>e lesões em órgãos. O equipamento tem um</p><p>funcionamento bastante complexo.</p><p>Basicamente, o ímã presente na máquina cria</p><p>um campo magnético que estimula os átomos</p><p>de hidrogênio presentes nas moléculas de</p><p>água do nosso organismo. Ao movimentar-se,</p><p>as partículas emitem sinais que são capturados</p><p>e convertidos em imagens. Os grandes</p><p>benefícios da ressonância magnética são a</p><p>qualidade das imagens, a não utilização de</p><p>radiação e a possibilidade de uso de</p><p>substâncias menos tóxicas para contraste.</p><p>Pacientes com marca-passo,</p><p>cardiodesfibriladores implantáveis (CDI) ou</p><p>quaisquer implantes ou próteses metálicas não</p><p>podem fazer exames de ressonância.</p><p>4. Tomografia computadorizada</p><p>Assim como a radiografia convencional, a</p><p>tomografia computadorizada também utiliza</p><p>radiação para a produção das imagens. Neste</p><p>exame, os raios X são emitidos de modo a</p><p>gerar diversas imagens transversais das</p><p>estruturas analisadas. Um software de</p><p>computador analisa as imagens e as</p><p>transforma em modelos detalhados em duas e</p><p>três dimensões. A tomografia computadorizada</p><p>é muito utilizada para análise dos tecidos</p><p>moles do organismo, como glândulas, órgãos</p><p>internos e músculos. O exame oferece</p><p>imagens com boa resolução e a um custo</p><p>menor quando comparado à ressonância</p><p>magnética. Seu único risco fica por conta da</p><p>utilização da radiação, o que requer cuidado</p><p>no manejo do equipamento.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>5. Ultrassonografia</p><p>Assim como a ressonância magnética, a</p><p>ultrassonografia também não utiliza radiação</p><p>para a obtenção das imagens. Neste caso, são</p><p>utilizadas ondas sonoras de alta frequência.</p><p>Esse som bate nos tecidos e produz “ecos”,</p><p>que são convertidos em imagens por um</p><p>computador.</p><p>A ultrassonografia pode ser aplicada para</p><p>analisar vasos sanguíneos e órgãos internos,</p><p>especialmente os que possuem uma cavidade</p><p>interna, como coração, bexiga e estruturas do</p><p>sistema digestório. Sua aplicação mais</p><p>conhecida é para a observação do bebê no</p><p>útero da mãe.</p><p>Embora a definição da imagem gerada pela</p><p>ultrassonografia não seja muito grande, o</p><p>exame se destaca pelo baixo custo, facilidade</p><p>de uso e, principalmente, por ser</p><p>extremamente seguro.</p><p>Câncer de mama</p><p>-O câncer de mama é dividido em carcinoma</p><p>in situ e câncer invasivo.</p><p>-Carcinoma in situ é a proliferação das células</p><p>neoplásicas dentro dos ductos e lóbulos e sem</p><p>a invasão do tecido estromal. Há 2 tipos:</p><p>• Carcinoma ductal in situ</p><p>(LCIS): cerca de 85% dos</p><p>carcinomas in situ são desse tipo.</p><p>LCIS é geralmente detectado</p><p>apenas por mamografia. Pode</p><p>envolver uma área</p><p>pequena ou</p><p>extensa da mama; se houver</p><p>uma área extensa, focos</p><p>invasivos microscópicos podem</p><p>se desenvolver ao longo do</p><p>tempo.</p><p>• Carcinoma lobular in situ</p><p>(CLIS) muitas vezes é multifocal e</p><p>bilateral. Existem 2 tipos: clássico</p><p>e pleomórfico. CLIS clássico não</p><p>é maligno, mas aumenta o risco</p><p>de desenvolver carcinoma</p><p>invasivo em qualquer mama. Essa</p><p>lesão palpável geralmente é</p><p>detectada por biópsia; raramente</p><p>é visualizado em mamografia.</p><p>CLIS pleomórfico tem um</p><p>comportamento que se parece</p><p>mais parecido com CDIS; ele</p><p>deve ser excisado para margens</p><p>negativas.</p><p>-O carcinoma invasivo é originariamente um</p><p>adenocarcinoma.</p><p>-Cerca de 80% são do tipo ductal infiltrativo; a</p><p>maior parte dos tumores restantes é do tipo</p><p>lobular infiltrativo.</p><p>-Formas histológicas raras incluem carcinomas</p><p>medulares, metaplásicos, mucinosos e</p><p>tubulares.</p><p>-Carcinoma mucinoso tende a desenvolver em</p><p>mulheres mais velhas e ser de crescimento</p><p>lento.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Mulheres com esses tipos raros de câncer de</p><p>mama têm um prognóstico muito melhor do</p><p>que as mulheres com outros cânceres de</p><p>mama invasivos.</p><p>-Câncer de mama inflamatório é câncer de</p><p>crescimento rápido, muitas vezes fatal. As</p><p>células neoplásicas bloqueiam os vasos</p><p>linfáticos na pele da mama; como resultado, a</p><p>mama parece inflamada, e a pele parece mais</p><p>espessa, semelhante à casca de laranja (peau</p><p>d'orange).</p><p>-Geralmente, o câncer de mama inflamatório</p><p>se espalha para os gânglios linfáticos na axila.</p><p>-Os linfonodos se parecem com nódulos duros.</p><p>No entanto, muitas vezes nenhuma massa é</p><p>sentida na própria mama porque esse tipo de</p><p>câncer é disperso por toda a mama.</p><p>-A doença de Paget mamária (não confundir</p><p>com a doença óssea metabólica, também</p><p>chamada de doença de Paget) é a forma do</p><p>CDIS que se estende sobre a pele do mamilo</p><p>e da aréola, manifestando-se como uma lesão</p><p>da pele (p. ex., lesão eczematosa ou</p><p>psoriafórmica).</p><p>-As células malignas características, chamadas</p><p>de células de Paget, estão presentes na</p><p>epiderme.</p><p>-Mulheres com doença de Paget do mamilo</p><p>muitas vezes têm câncer subjacente invasivo</p><p>ou in situ.</p><p>-Os receptores de estrogênio e progesterona,</p><p>presentes em alguns cânceres de mama, são</p><p>receptores nucleares de hormônios que</p><p>promovem a replicação do DNA e a divisão</p><p>celular quando estão ligados aos hormônios</p><p>apropriados.</p><p>-Assim, os fármacos que bloqueiam esses</p><p>receptores podem ser úteis no tratamento de</p><p>tumores que tenham esses receptores</p><p>positivos.</p><p>-Cerca de dois terços das pacientes na pós-</p><p>menopausa com câncer apresentam tumor</p><p>positivo para o receptor de estrogênio (RE+).</p><p>-A incidência de tumores RE+ é mais baixa nas</p><p>pacientes em pré-menopausa.</p><p>-Outro receptor celular é a proteína do</p><p>receptor do fator de crescimento epitelial</p><p>humano 2 (HER2, também chamado</p><p>HER2/neu ou ErbB2); sua presença está</p><p>relacionada a um prognóstico reservado em</p><p>qualquer estágio do câncer. Em cerca de 20%</p><p>das pacientes com câncer de mama, os</p><p>receptores de HER2 são superexpressos.</p><p>-Fármacos que bloqueiam esses receptores</p><p>são parte do tratamento padrão para essas</p><p>pacientes.</p><p>Ã</p><p>-São examinadas três características</p><p>histológicas e a cada uma se atribui uma</p><p>pontuação para determinar a classificação</p><p>histológica. As pontuações são somadas.</p><p>-A soma entre 3 e 9 é utilizada para obter um</p><p>grau entre 1, 2 e 3 e que pode aparecer no</p><p>seu laudo de patologia.</p><p>-Às vezes, os termos bem diferenciado,</p><p>moderadamente diferenciado e pouco</p><p>diferenciado são usados para descrever o</p><p>grau em vez dos números:</p><p>→Grau 1 ou bem diferenciado (Pontuação 3,</p><p>4 ou 5). As células estão crescendo mais</p><p>https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-dermatol%C3%B3gicos/c%C3%A2ncer-de-pele/doen%C3%A7a-de-paget-do-mamilo</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>lentamente e se parecem mais com o tecido</p><p>normal da mama.</p><p>→Grau 2 ou moderadamente diferenciado</p><p>(Pontuação 6 ou 7). Têm características entre</p><p>os tipos 1 e 3.</p><p>→Grau 3 ou pouco diferenciado (Pontuação 8</p><p>ou 9). As células não tem características</p><p>normais e tendem a crescer e se disseminar</p><p>de forma mais agressiva.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Tratamentos para o câncer</p><p>-Em pacientes com doença localizada, não</p><p>apresenta efeito carcinogenico, permite</p><p>avaliação mais segura da extensão da doença,</p><p>fazendo um estadiamento mais fidedigno.</p><p>-Pode ser: curativa (ex: melanoma);</p><p>citorredutora(para irressecáveis); ressecção</p><p>cirúrgica de metástases quando tumor</p><p>primário está controlado e não tiver outra</p><p>forma mais efetiva de tratamento; paliativas.</p><p>-radiação ionizante, ioniza o meio que incide,</p><p>ioniza o interior da estrutura celular alterando</p><p>as macromoléculas indispensáveis para</p><p>sobrevivência da célula e ela morre.</p><p>-Células neoplasicas tem maior sensibilidade à</p><p>radiação ionizante pois estão sempre em</p><p>multiplicação.</p><p>-A radiação atua diretamente no DNA</p><p>danificando sua estrutura ou formando</p><p>compostos químicos indiretamente que irão</p><p>interagir com o DNA.</p><p>-Assim, os danos são irreparáveis e a célula</p><p>para de multiplicar</p><p>-Quando antes da cirurgia, destrói as células</p><p>tumorais na superfície do tumor e permite</p><p>margens de ressecção adequadas, pois essas</p><p>são mais sensíveis por conta do suprimento</p><p>sg e de oxigênio, transformando o</p><p>irressecável em ressecável.</p><p>-Quando associada a quimio, controla melhor a</p><p>doença local e preserva o órgão.</p><p>-Controle sistêmico do câncer.</p><p>-3 contextos empregam quimio: tratamento</p><p>neoadjuvante, adjuvante ou paliativo.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Neoadjuvante: antecede o tratamento local</p><p>definitivo quando a doença é localizada, para</p><p>preservação do órgão.</p><p>-Adjuvante: tratamento de micrometastases</p><p>quando já se consegue o controle local da</p><p>doença. Câncer de mama positivo para</p><p>receptor de estrogênio, tamoxifeno. HER2</p><p>superexpresso, herceptin (anticorpo</p><p>monoclonal) combinado a quimio. Imunoterapia</p><p>(IL2) para ajudar na resposta imune.</p><p>Fases do luto</p><p>Ética no processo de morte</p><p>-A eutanásia e a distanásia, como</p><p>procedimentos médicos, têm em comum a</p><p>preocupação com a morte do ser humano e</p><p>a maneira mais adequada de lidar com isso.</p><p>-Enquanto a eutanásia se preocupa</p><p>prioritariamente com a qualidade de vida</p><p>humana na sua fase final – eliminando o</p><p>sofrimento –, a distanásia se dedica a</p><p>prolongar ao máximo a quantidade de vida</p><p>humana, combatendo a morte como o grande</p><p>e último inimigo. (MARTIN, 1998).</p><p>-A ortotanásia é o não prolongamento artificial</p><p>do processo de morte, é considerada por</p><p>muitos como morte desejável, pois, não</p><p>ocorre aumento do tempo de vida através de</p><p>métodos que poderiam trazer sofrimento.</p><p>-Há outro conceito de eutanásia, a chamada</p><p>“eutanásia social”, que deve ser substituída</p><p>pelo termo mistanásia. A omissão de socorro</p><p>estrutural, influenciados por fatores sociais,</p><p>geográficos, políticos e econômicos definem a</p><p>forma mais comum de mistanásia.</p><p>-Existe também a mistanásia em pacientes</p><p>vítimas de erro médico, que pode ser por</p><p>imperícia, imprudência ou por negligência</p><p>médica, sendo deflagrado pela fragilidade e</p><p>fraqueza humana.</p><p>-Já a mistanásia em pacientes vítimas de má</p><p>prática, ocorre quando há intenção proposital</p><p>de prejudicar alguém, tendo origem na</p><p>maldade e menosprezando a sua dignidade.</p><p>bases AGCT. No RNA é a ribose e AGCU.</p><p>-Nos cromossomos o DNA está associado à</p><p>ptns básicas, principalmente histona.</p><p>-O RNA tem 3 tipos:</p><p>De transferência→ tRNA</p><p>Mensageiro→ mRNA</p><p>Ribossômico→ Rrna</p><p>-A transcrição é um passo essencial no uso da</p><p>informação de genes em nosso DNA para</p><p>fazer proteínas. As proteínas são as principais</p><p>moléculas que dão estrutura às células e que</p><p>as mantêm funcionando.</p><p>-RNA polimerases são enzimas que</p><p>transcrevem DNA em RNA.</p><p>-Usando um molde de DNA, a RNA polimerase</p><p>constrói uma nova molécula de RNA através</p><p>do pareamento de bases. Por exemplo, se</p><p>houver um G no molde de DNA, a RNA</p><p>polimerase adicionará um C à nova cadeia</p><p>crescente de RNA.</p><p>-As RNA polimerases são enzimas grandes</p><p>com múltiplas subunidades, mesmo em</p><p>organismos simples como bactérias.</p><p>-Seres humanos e outros eucariontes têm</p><p>três tipos diferentes de RNA polimerase: I, II e</p><p>III.</p><p>-Cada um deles se especializa em transcrever</p><p>determinadas classes de genes.</p><p>Ã Ã</p><p>-Para iniciar a transcrição de um gene, a RNA</p><p>polimerase liga-se ao DNA do gene numa</p><p>região denominada promotor. Basicamente, o</p><p>promotor informa à polimerase onde "se</p><p>sentar" no DNA e começar a transcrever.</p><p>-A região promotora contém locais de</p><p>reconhecimento para a RNA polimerase ou</p><p>suas proteínas auxiliares se ligarem.</p><p>-O DNA se abre na região promotora para</p><p>que a RNA polimerase possa começar a</p><p>transcrição.</p><p>-Cada gene tem seu próprio promotor. Um</p><p>promotor contém sequências de DNA que</p><p>deixam a RNA polimerase ou as suas proteínas</p><p>auxiliares se ligarem ao DNA.</p><p>-Uma vez formada a bolha de transcrição, a</p><p>polimerase pode iniciar a transcrição.</p><p>-Uma vez que a RNA polimerase está na</p><p>posição do promotor, o alongamento pode</p><p>começar.</p><p>-Basicamente, o a alongamento é a fase que a</p><p>sequência de RNA fica mais longa, graças à</p><p>adição de novos nucleotídeos.</p><p>-Durante o alongamento, a RNA polimerase</p><p>"caminha" ao longo de uma fita de DNA,</p><p>conhecida como fita molde, da 3' para 5'.</p><p>-Para cada nucleotídeo no molde, a RNA</p><p>polimerase adiciona um nucleotídeo de RNA</p><p>correspondente (complementar) à</p><p>extremidade 3' da fita do RNA.</p><p>-RNAP expõe o gene a ser transcrito.</p><p>Ã</p><p>-A RNA polimerase vai continuar</p><p>transcrevendo até encontrar sinais para parar.</p><p>-O processo de término da transcrição é</p><p>chamado terminação e isso acontece uma vez</p><p>que a polimerase transcreve uma sequência</p><p>de DNA conhecida como terminador.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Após a terminação, a transcrição está</p><p>concluída. Um transcrito de RNA que está</p><p>pronto para ser utilizado na tradução é</p><p>chamado de RNA mensageiro (RNAm).</p><p>Diferenciação</p><p>-Células tronco→ não especializadas</p><p>-O DNA tem os genes, que dão instruções</p><p>para síntese de ptn, que vão caracterizar a</p><p>função e o tipo de célula.</p><p>-Quando se expressa, o gene é ativo, quando</p><p>desligado, inativo.</p><p>-Como a célula sabe o momento de se</p><p>especializar e em que?</p><p>-Ela recebe pistas do ambiente interno e</p><p>externo.</p><p>-INTERNO: zigoto tem fatores de transcrição</p><p>no citoplasma e os precursores desses</p><p>fatores, que são pequenos pedaços de</p><p>mRNA→fatores de transcrição ativam certos</p><p>genes e segregação assimétrica dos</p><p>determinantes celulares. (isolam-se em células</p><p>que se dividiram na região original)</p><p>-EXTERNO: indução→uma célula sinaliza</p><p>outras por sinais→ passados por difusão, com</p><p>receptores→ contato direto por ptn de</p><p>superfície→ junções gap(conexinas)</p><p>O estímulo mitogênico</p><p>-Na ausência de estímulos mitogênicos a célula</p><p>torna-se quiescente</p><p>-A sinalização (ordem= molécula informacional</p><p>EX: fator de crescimento) para se dividir</p><p>chega a célula através de um receptor</p><p>catalítico ligado a cascata das proteínas RAS,</p><p>RAF e MAPK</p><p>-A RAS no final atinge uma fator de</p><p>transcrição</p><p>-O sinal é transferido para o núcleo através</p><p>dos fatores de transcrição AP1 e MYC –</p><p>transcrição de ciclinas</p><p>-Fatores de crescimento competentes</p><p>(iniciam) e de progressão</p><p>Apoptose</p><p>-Morte celular programada, ou seja, a própria</p><p>célula por mecanismos intrínsecos se</p><p>autodestrói.</p><p>-Esse mecanismo pode ser fisiológico ou</p><p>patológico.</p><p>-A apoptose é um mecanismo antes de tudo</p><p>fisiológico podendo ser desencadeado em</p><p>qualquer célula do organismo.</p><p>-É uma maneira da célula se defender de</p><p>mutações, dano do DNA, as células imunes</p><p>como os linfócitos citotóxicos reconhecem</p><p>células que apresentam anormalidades de</p><p>receptores, seja por invasão de agentes</p><p>agressores (vírus e bactérias) ou por uma</p><p>mutação nuclear a qual a célula não deu conta</p><p>de executar apoptose antes de mutar.</p><p>Retração celular, devido à compactação das</p><p>organelas para formar os corpos apoptóticos</p><p>Condensação da cromatina: Característica</p><p>mais marcante. É em função da fragmentação</p><p>do DNA.</p><p>Formação de bolhas citoplasmáticas e</p><p>corpos apoptóticos: necessário para o</p><p>englobamento dos macrófagos.</p><p>-Características Bioquímicas = Ativação das</p><p>Caspases, a quebra do DNA e alterações na</p><p>membrana que facilitam a fagocitose.</p><p>-A apoptose resulta da ativação de enzimas</p><p>chamadas caspases (assim chamadas porque</p><p>são cisteína proteases que clivam proteínas</p><p>depois dos resíduos aspárticos).</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-A ativação das caspases depende de um</p><p>equilíbrio finamente sintonizado entre</p><p>vias moleculares pró e antiapoptóticas.</p><p>-Duas vias distintas convergem para a ativação</p><p>de caspase: via mitocondrial e via receptor de</p><p>morte.</p><p>-Embora essas vias possam interagir,</p><p>geralmente são induzidas sob diferentes</p><p>condições, envolvem diferentes moléculas e</p><p>exercem papéis diferentes na fisiologia</p><p>e na doença.</p><p>-As mitocôndrias contêm uma série de</p><p>proteínas que são capazes de induzir</p><p>apoptose; essas proteínas incluem o</p><p>citocromo c e outras proteínas que</p><p>neutralizam inibidores endógenos da</p><p>apoptose.</p><p>-A escolha entre a sobrevivência e a morte</p><p>celular é determinada pela permeabilidade da</p><p>mitocôndria, que é controlada por uma família</p><p>de mais de 20 proteínas cujo protótipo</p><p>é a Bcl-2.</p><p>-Quando as células são privadas de fatores</p><p>de crescimento e outros sinais de</p><p>sobrevivência ou são expostas a agentes que</p><p>lesam o DNA ou acumulam quantidades</p><p>inaceitáveis de proteínas anormalmente</p><p>dobradas, um grupo de sensores é ativado.</p><p>-Esses sensores são membros da família Bcl-2,</p><p>as chamadas “proteínas BH3” (por conterem</p><p>apenas o terceiro dos domínios conservados</p><p>da família Bcl-2).</p><p>-Eles ativam, por sua vez, dois membros pró-</p><p>apoptóticos das famílias chamadas Bax e Bak,</p><p>que se dimerizam e se inserem dentro da</p><p>membrana mitocondrial, formando canais</p><p>através dos quais o citocromo c e outras</p><p>proteínas mitocondriais extravasam para o</p><p>citosol.</p><p>-Esses sensores também inibem as moléculas</p><p>antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-xL, aumentando o</p><p>extravasamento de proteínas mitocondriais.</p><p>-O citocromo c, irá se ligar a uma proteína já</p><p>existente no citoplasma, chamada Apaf-1,</p><p>formando o apoptossomo, que ativará a</p><p>Caspase-9 e Caspase -10. Indutoras, ativando a</p><p>Caspase-3 e Caspase-6, que são chamadas de</p><p>proteínas executoras.)</p><p>-Outras proteínas que extravasam das</p><p>mitocôndrias bloqueiam as atividades dos</p><p>antagonistas das caspases, os quais funcionam</p><p>como inibidores fisiológicos da apoptose.</p><p>-O resultado final é a ativação da cascata de</p><p>caspases, levando, finalmente, à fragmentação</p><p>nuclear.</p><p>-De modo contrário, se as células forem</p><p>expostas a fatores de crescimento e outros</p><p>sinais de sobrevivência, elas sintetizarão</p><p>membros antiapoptóticos da família Bcl-2, dos</p><p>quais os dois principais são o próprio Bcl-2 e o</p><p>Bcl-xL.</p><p>-Essas proteínas antagonizam Bax e Bak,</p><p>limitando, portanto, o escape das proteínas</p><p>mitocondriais pró-apoptóticas.</p><p>-As células privadas de fatores de crescimento</p><p>não apenas ativam as proteínas pró-</p><p>apoptóticas Bax e Bak, mas mostram também</p><p>níveis reduzidos de Bcl-2 e Bcl-xL, portanto</p><p>tendendo o balanço, mais tarde, em direção à</p><p>morte.</p><p>-A via mitocondrial parece ser a via</p><p>responsável pela maioria das situações de</p><p>apoptose..</p><p>-Muitas células expressam</p><p>moléculas de</p><p>superfície, chamadas receptores de morte,</p><p>que disparam a apoptose.</p><p>-A maioria dessas moléculas são receptores</p><p>membros da família do fator de necrose</p><p>tumoral (TNF) que contêm em suas regiões</p><p>citoplasmáticas um “domínio de morte”</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>conservado, assim chamado porque medeia a</p><p>interação com outras proteínas envolvidas na</p><p>morte celular.</p><p>-Os receptores de morte prototípicos são do</p><p>tipo TNF I e Fas (CD95).</p><p>-O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de</p><p>membrana expressa, principalmente, em</p><p>linfócitos T ativados.</p><p>-Quando essas células T reconhecem os alvos</p><p>que expressam Fas, as moléculas Fas são</p><p>ligadas em reação cruzada pelo Fas-L e</p><p>proteínas de ligação adaptadoras via domínio</p><p>de morte.</p><p>-Estas, por sua vez, recrutam e ativam a</p><p>caspase 8 e 10 desencadeando ativação da</p><p>Caspase-3 e Caspase-6 que farão as</p><p>modificações morfológicas.</p><p>-Em muitos tipos celulares, a caspase 8 pode</p><p>clivar e ativar um membro pró- -apoptótico da</p><p>família Bcl-2, chamado de Bid, portanto dentro</p><p>da via mitocondrial.</p><p>-A ativação combinada de ambas as vias lança</p><p>um golpe letal para a célula.</p><p>-As proteínas celulares, notadamente</p><p>um antagonista de caspase chamado FLIP,</p><p>bloqueia a cascata de ativação das caspases</p><p>dos receptores de morte.</p><p>-De modo interessante, alguns vírus produzem</p><p>homólogos de FLIP, e tem sido sugerido que</p><p>isso seja um mecanismo usado pelos</p><p>vírus para manter as células infectadas vivas.</p><p>-A via receptor de morte está envolvida na</p><p>eliminação de linfócitos autorreativos e na</p><p>eliminação de células-alvo por alguns linfócitos</p><p>T citotóxicos.</p><p>Ã Ã</p><p>-As vias mitocondrial e de receptor de morte</p><p>levam à ativação de caspases desencadeantes,</p><p>caspase 9 e 8, respectivamente.</p><p>-As formas ativas dessas enzimas são</p><p>produzidas e clivam outra série de caspases</p><p>chamadas de caspases executoras.</p><p>-Essas caspases ativadas clivam numerosos</p><p>alvos, culminando na ativação das nucleases,</p><p>que degradam as nucleoproteínas e o DNA.</p><p>-As caspases degradam também os</p><p>componentes da matriz nuclear e do</p><p>citoesqueleto, promovendo a fragmentação</p><p>das células.</p><p>Ã</p><p>-As células apoptóticas atraem os fagócitos</p><p>produzindo sinais de “coma-me”.</p><p>-Em células saudáveis, a fosfatidilserina está</p><p>presente no folheto interno da membrana</p><p>plasmática, mas nas células apoptóticas esse</p><p>fosfolipídio move-se para fora e é expresso</p><p>no folheto externo da membrana, onde é</p><p>reconhecido pelos macrófagos, levando à</p><p>fagocitose das células apoptóticas.</p><p>-As células que estão morrendo por apoptose</p><p>secretam fatores solúveis que recrutam os</p><p>fagócitos. Isso facilita a remoção imediata das</p><p>células mortas, antes que sofram uma segunda</p><p>lesão</p><p>de membrana e liberem seus conteúdos</p><p>celulares (que pode resultar em inflamação).</p><p>-Alguns corpos apoptóticos expressam</p><p>glicoproteínas adesivas que são reconhecidas</p><p>pelos fagócitos, e os próprios macrófagos</p><p>podem produzir proteínas que se ligam às</p><p>células apoptóticas (mas não às células vivas) e</p><p>direcionam a morte das células por</p><p>engolfamento.</p><p>-Tem sido demonstrado que numerosos</p><p>receptores de macrófagos estão envolvidos</p><p>na ligação e fagocitose das células apoptóticas.</p><p>-Esse processo de fagocitose das células</p><p>apoptóticas é tão eficiente que as células</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>mortas desaparecem sem deixar traços e a</p><p>inflamação é virtualmente ausente.</p><p>-Embora tenhamos enfatizado as distinções</p><p>entre necrose e apoptose, essas duas formas</p><p>de morte celular podem coexistir e ser</p><p>relacionadas mecanicamente.</p><p>Proliferação -Problema 2</p><p>Comunicação intracelular, estresse celular e adaptações, estruturas</p><p>das células.</p><p>Comunicação celular</p><p>-Troca de info por meio de moléculas, que</p><p>são sinais químicos ou mensageiros, começa</p><p>na vida embrionária para que os tecidos se</p><p>formem ordenadamente e no</p><p>desenvolvimento, funcionem e cresçam</p><p>adequadamente.</p><p>-Esses mensageiros influenciam no</p><p>metabolismo, multiplicação celular, secreção,</p><p>fagocitose, produção de anticorpos, contração</p><p>e outras atv. celulares..</p><p>-Esse sistema de comunicação se dá por</p><p>meio de moléculas sinalizadoras ou ligantes,</p><p>que se prendem á locais específicos de</p><p>moléculas receptoras.</p><p>-Moléculas receptoras se caracterizam por ser</p><p>capaz de reconhecer especificamente um</p><p>ligante e desencadear resposta celular.</p><p>-Existem 3 tipos de comunicação:</p><p>→ endócrina: hormônios secretados pelas</p><p>glândulas extravasam para espaço extracelular,</p><p>vão para capilares sanguíneos- corrente sg—</p><p>células alvo com receptores para hormônios.</p><p>→ parácrina: secreção de moléculas que</p><p>atuam nas células adjacentes e ficam retidas</p><p>nessa matriz extracelular no local de produção</p><p>ou então são inativadas após funcionamento.</p><p>Pode ser que essa secreção não somente</p><p>atinja as células de diferentes tipos, mas as do</p><p>mesmo tipo ou a mesma que secretou, então</p><p>essa será a secreção autócrina.</p><p>→ secreção de neurotransmissores nas</p><p>sinapses.</p><p>Algumas células se comunicam diretamente</p><p>por meio de canais entre elas constituídos por</p><p>moléculas proteicas na membrana: JUNÇÕES</p><p>GAP.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-A maioria das células dos animais tem um</p><p>conjunto específico e geneticamente</p><p>programado de receptores para os</p><p>numerosos sinais químicos que ativam ou</p><p>inibem as atividades celulares.</p><p>-As respostas das células diante dos diversos</p><p>sinais dependem basicamente do elenco de</p><p>receptores que elas receberam durante a</p><p>diferenciação embrionária.</p><p>-A resposta da célula alvo pode depender</p><p>também de diferenças na estrutura molecular</p><p>do receptor, por exemplo os receptores de</p><p>acetilcolina nos músculos cardíacos(diminui</p><p>ritmo) e esqueléticos (estimula contração)</p><p>-Contudo na maioria das células os receptores</p><p>para determinado sinal são iguais mas as</p><p>respostas podem ser diferentes indicando que</p><p>essa resposta depende da maquinaria</p><p>molecular intracelular à qual os receptores</p><p>estão ligados.</p><p>Endócrina</p><p>Ã</p><p>-A comunicação hormonal é lenta porque até</p><p>os hormônios se distribuírem na corrente sg e</p><p>chegarem as células alvo leva tempo.</p><p>-As células com receptores específicos</p><p>captam os hormônios por difusão.</p><p>-A especificidade do hormônio depende da</p><p>natureza química e da existência desses</p><p>receptores, que devem os fixar com grande</p><p>afinidade (o hormônio é bem diluído)</p><p>-A resposta da célula alvo pode ser a liberação</p><p>de secreção ou a inibição da atividade</p><p>secretaria conforme seu tipo</p><p>Ã</p><p>-Células neuroendócrinas são células nervosas</p><p>que secretam hormônios</p><p>-O hipotálamo se comunica com a hipófise</p><p>pelo pedículo hipofisário, que é formado por</p><p>vasos sg e axônios de neurônios localizados no</p><p>hipotálamo</p><p>-Assim, o hipotálamo e a hipófise associam o</p><p>sistema endócrino com o nervoso,</p><p>influenciando diversas funções do organismo.</p><p>-Células neuroendócrinas do hipotálamo</p><p>respondem a estímulos recebidos de outras</p><p>células nervosas secretando hormônios que</p><p>serão liberados no pedículo hipofisário,</p><p>penetrando nos capilares sg estimulando ou</p><p>inibindo a secreção das células da hipófise</p><p>anterior.</p><p>-Outros axônios também originados de células</p><p>neurossecretoras do hipotálamo são mais</p><p>longos e constituirão a neurohipófise.</p><p>-Eles conduzem e liberam os hormônios ADH</p><p>e ocitocina.</p><p>Ã</p><p>--O melhor exemplo é o aumento da [] de</p><p>glicose no sangue que estimula as células B do</p><p>pâncreas a secretarem insulina, que em</p><p>poucos minutos se distribui pelo corpo</p><p>estimulando a captação de glicose das células</p><p>adiposas e musculares reduzindo a glicose do</p><p>sangue.</p><p>-A resposta é rápida nesse caso porque o</p><p>pâncreas já tem insulina pronta para liberação;</p><p>além de existir uma reserva de receptores</p><p>para insulina e de moléculas transportadoras</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>de glicose na membrana plasmática das células</p><p>musculares e adiposas</p><p>-insulina+receptores: ativa a penetração de</p><p>glicose</p><p>no citoplasma, onde ela será</p><p>armazenada no glicogênio(reserva nutritiva)</p><p>Ã</p><p>-Não são a maioria, e diferentemente dos</p><p>hidrossolúveis, que atuam nos receptores</p><p>situados na membrana plasmática, eles a</p><p>atravessam e se fixam a receptores no</p><p>citoplasma e no núcleo das células alvo.</p><p>-Exemplos: esteroides, hormônios da tireoide.</p><p>-Eles são transportados no plasma sanguíneo</p><p>ligados a ptns transportadoras que se separam</p><p>no momento de atravessar a membrana</p><p>-Os hidrossolúveis são eliminados do sangue</p><p>poucos minutos após sua secreção; já os lipo,</p><p>tendem a mediar respostas mais prolongadas.</p><p>-Mecanismo de ação dos hormônios que</p><p>atuam por intermédio de receptores de</p><p>membrana</p><p>-Todos os hormônios hidrossolúveis são</p><p>captados por receptores na membrana</p><p>plasmática das células alvo.</p><p>-Alguns como o da insulina são os</p><p>CATALÍTICOS, porque quando ativados</p><p>funcionam como enzimas, geralmente</p><p>quinases proteicas, que fosforilam a hidroxila da</p><p>tirosina de ptn citoplasmaticas específicas.</p><p>-Contudo, a maioria das moléculas sinalizadoras</p><p>hidrossolúveis age sobre receptores que</p><p>agem por intermédio de uma cadeia de</p><p>moléculas que modifica os níveis intracelulares</p><p>de AMP cíclico ou Ca 2+.</p><p>-AMP cíclico e Ca são denominados</p><p>mediadores ou MENSAGEIROS</p><p>INTRACELULARES.</p><p>-Exemplo: células musculares expostas a</p><p>adrenalina, aumentam teor intracelular de AMP</p><p>cíclico que ativa a enzima fosforilase</p><p>glicogênica(hidrolisa o glicogênio nas células</p><p>liberando glicose)</p><p>-Para que o cAMP funcione adequadamente</p><p>como mediador intracelular, ele precisa ser</p><p>sintetizado e degradado rapidamente para não</p><p>atuar excessivamente.</p><p>-PRODUÇÃO: a partir de ATP pela enzima</p><p>adenilato ciclase (presa a membrana celular)</p><p>-DEGRADAÇÃO: cAMP fosfodiesterases que o</p><p>hidrolisam produzindo 5’-AMP</p><p>-A mesma molécula sinalizadora pode</p><p>aumentar ou diminuir o nível celular de cAMP,</p><p>conforme o tipo de receptor presente na</p><p>célula alvo.</p><p>-Quando vários ligantes atuam sobre uma</p><p>célula cuja membrana tem receptores pra</p><p>todos eles, a resposta é menor porque os</p><p>mensageiros intracelulares não atendem todos</p><p>os receptores simultaneamente.</p><p>-Os receptores compartilham esses</p><p>mensageiros, sendo deslocados na bicamada</p><p>lipídica pelos filamentos do citoesqueleto para</p><p>atuar sobre os componentes intracelulares</p><p>produtores de mensageiros</p><p>-A [ ] de íons de Ca na matriz citoplasmática é</p><p>extremamente baixa, e alta no meio</p><p>extracelular e nos compartimentos</p><p>intracelulares que os armazenam.</p><p>-Quando um sinal químico se liga a</p><p>determinados receptores, forma-se o trifosfato</p><p>de inositol que abre os canais de Ca do</p><p>retículo liso aumentando essa concentração na</p><p>matriz citoplasmática e ativando os</p><p>mecanismos intracelulares sensíveis ao cálcio.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Todas as células contém bombas em suas</p><p>membranas que, consumindo ATP</p><p>movimentam excesso de Ca pra fora da célula</p><p>-Além disso, as células contém porções do</p><p>retículo liso especializadas em armazenamento</p><p>de cálcio .</p><p>-As membranas desse retículo também</p><p>contém bombas de cálcio e nas cisternas do</p><p>retículo há uma ptn especializada na captação</p><p>e liberação de cálcio = calsequestrina.</p><p>-As mitocôndrias também podem armazenar</p><p>cálcio graças a atividade transportadora da</p><p>membrana interna dessas organelas, mas</p><p>funcionalmente o retículo liso é o</p><p>compartimento sequestrador mais importante.</p><p>-Então o cálcio é um mensageiro intracelular</p><p>em grande variedade de respostas.</p><p>-Tanto o Ca quanto o cAMP atuam como</p><p>pela adição de grupamentos fosfato do ATP a</p><p>determinadas quinases, modificando a</p><p>conformação espacial dessas enzimas é assim</p><p>alterando suas atividades.</p><p>-A maioria dos receptores da membrana</p><p>plasmática age regulando a atividade de várias</p><p>proteínas, até produzirem um mensageiro</p><p>intracelular, geralmente cAMP ou Ca.</p><p>-Alguns receptores porém, atuam mais</p><p>diretamente e são chamados RECEPTORES</p><p>CATALÍTICOS.</p><p>-Eles são glicoproteínas transmembrana.</p><p>-Quinases específicas para a tirosina.</p><p>-Esses receptores tem a parte que adere ao</p><p>sinal químico (hormônio, fator de crescimento)</p><p>exposta na superfície da membrana, e a parte</p><p>que está no citoplasma tem ação enzimática</p><p>ou é ligada diretamente a uma enzima.</p><p>-Extremidade exterior/recebe sinal/ativa parte</p><p>citoplasmática que é uma quinase proteica/</p><p>torna-se ativa e transfere o grupamento</p><p>fosfato terminal do ATP para o grupamento</p><p>hidroxila da tirosina de determinadas proteínas.</p><p>-Essa família inclui os receptores para insulina</p><p>e para diversos fatores de crescimento.</p><p>-Alguns receptores catalíticos atuam</p><p>inicialmente sobre uma proteína ligada à</p><p>superfície do citoplasma que é a Ras.</p><p>-A proteína Ras participa da transmissão</p><p>recebida por um receptor catalítico levando a</p><p>informação até o núcleo para estimular a</p><p>diferenciação e multiplicação da célula.</p><p>-Além da Ras, existem outras ptn ligadas a</p><p>receptores da membrana.</p><p>Ã</p><p>-Os receptores catalíticos, já estudados, são</p><p>muito menos diversificados e menos</p><p>numerosos.</p><p>-Os mais frequentes para a recepção de sinais</p><p>hidrofílicos na superfície celular são os</p><p>receptores ligados à proteína da membrana</p><p>denominada proteína G, assim é chamada</p><p>porque pode conter GDP ou GTP.</p><p>-Essa proteína é um interruptor que é ligado</p><p>por GTP e desligado quando esse nucleotídeo</p><p>é desfosforilado e se transforma em GDP.</p><p>-Os receptores ligados às proteínas G são</p><p>moléculas proteicas complexas, com sete</p><p>passagens pela membrana.</p><p>-A captação de um sinal químico pelo</p><p>segmento extracelular ativa o receptor que</p><p>atua sobre a proteína G, e esta, por meio de</p><p>uma cadeia de reações, gera cAMP ou Ca2+,</p><p>que irão ativar quinases proteicas.</p><p>-As quinases, ativadas por essa via, irão</p><p>adicionar grupamentos fosfato à serina ou à</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>treonina de determinadas proteínas, que são</p><p>os alvos do sinal captado pelo receptor.</p><p>-Trata-se de uma via muito importante para o</p><p>funcionamento das células eucariontes, e já</p><p>foram identificadas numerosas quinases</p><p>proteicas, influenciadas pelos receptores</p><p>ligados às proteínas G.</p><p>-As moléculas das proteínas G são formadas</p><p>por três polipeptídios chamados cadeias a, í3 e</p><p>'Y·</p><p>-As três cadeias estão localizadas na face</p><p>citoplasmática da membrana celular.</p><p>-Quando está ligada a GDP e, portanto, o</p><p>interruptor está desligado, a cadeia a tem</p><p>grande afinidade pelas cadeias í3 e 'Y·</p><p>-Assim, a molécula da proteína G permanece</p><p>inativa e com suas três cadeias fortemente</p><p>presas.</p><p>-A ligação de um sinal químico ativa a parte</p><p>citoplasmática do receptor, que, então,</p><p>adiciona um grupo fosfato ao GDP da cadeia a,</p><p>tornando-a ativa e liberando-a das outras duas</p><p>cadeias da molécula da proteína G.</p><p>-Enquanto o receptor estiver ocupado por um</p><p>sinal, a cadeia a permanece ativa e separada</p><p>das outras duas cadeias.</p><p>-Quando o receptor e o sinal químico se</p><p>separam, a própria cadeia a hidrolisa o GTP,</p><p>transformando-o em GDT. Em consequência,</p><p>as três cadeias da proteína G se prendem</p><p>novamente, e o interruptor é desligado.</p><p>-Uma dependente de cAMP e a outra</p><p>dependente de íons Ca2+ liberados do REL</p><p>pela ação de trifosfato de inositol</p><p>-Embora os mensageiros intracelulares</p><p>produzidos pelas proteínas G formem sempre</p><p>quinases proteicas que irão fosforilar</p><p>aminoácidos, isso é obtido por meio de duas</p><p>vias.</p><p>-Uma via gera AMP cíclico, cAMP, produzido</p><p>de ATP pela enzima adenilato ciclase. Como o</p><p>cAMP é uma molécula pequena, difunde-se</p><p>rapidamente pelo citosol, indo ativar diversas</p><p>quinases proteicas.</p><p>-A outra via consiste na ruptura da molécula</p><p>de um fosfolipídio da membrana, o fosfatidil-</p><p>inositol, reação que é catalisada pela fosfolipase</p><p>C, produzindo trifosfato de inositol, que</p><p>também é uma molécula pequena e solúvel,</p><p>formada pelo inositol mais três grupamentos</p><p>fosfàto.</p><p>-Na reação, também se forma diacilglicerol que</p><p>fica preso à bicamada lipídica da membrana,</p><p>podendo ser reaproveitado para formar lipídios</p><p>da membrana.</p><p>-O trifosfato de inositol se</p><p>difunde pelo citosol</p><p>e abre os canais de Ca2+ do retículo</p><p>endoplasmático liso, principal depósito</p><p>citoplasmático de Ca2+, liberando esse íon</p><p>para o citosol.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Para o bom funcionamento do sistema, é</p><p>importante que os mensageiros sejam</p><p>degradados após realizarem suas funções.</p><p>-O cAMP é rapidamente destruído pelas</p><p>cAMP fosfodiesterases.</p><p>-O trifosfato de inositol, por meio de algumas</p><p>reações, é transformado de volta ao estado</p><p>de fosfatidil-inositol.</p><p>-Os íons Ca2+ são retirados do citosol por</p><p>meio de canais seletivos (bombas de cálcio)</p><p>localizados nas membranas do retículo</p><p>endoplasmático liso e na membrana celular,</p><p>que transferem Ca2+ para as cisternas do</p><p>retículo ou para o meio extracelular,</p><p>respectivamente.</p><p>-Uma célula exposta ao mesmo estímulo (sinal</p><p>químico), por um longo período de tempo,</p><p>passa a responder ao estímulo com</p><p>intensidade menor.</p><p>-Por meio desse processo, chamado de</p><p>adaptação ou dessensibilização, a célula ajusta</p><p>de modo reversível sua sensibilidade ao nível</p><p>do estímulo.</p><p>-No caso dos sinais químicos, a</p><p>dessensibilização possibilita que as células,</p><p>dentro de determinados limites, ajustem-se a</p><p>modificações na concentração das moléculas</p><p>sinalizadoras.</p><p>-Essa adaptação se deve a vários mecanismos.</p><p>-Pode haver diminuição da quantidade de</p><p>receptores; ou esses receptores podem</p><p>modificar-se, diminuindo sua afinidade para o</p><p>ligante.</p><p>-Outras vezes, ocorrem modificações nas</p><p>proteínas intermediárias entre os receptores e</p><p>os mensageiros intracelulares cAMP ou Ca2+.</p><p>Ã</p><p>-Quando os hormônios proteicos e os fatores</p><p>de crescimento se ligam a receptores da</p><p>membrana da célula-alvo, frequentemente</p><p>provocam a endocitose.</p><p>-Muitas vesículas de endocitose, mas não</p><p>todas, fundem-se com os endossomos, onde</p><p>o Ph ácido separa os ligantes dos receptores,</p><p>e, algumas vezes, os receptores são digeridos</p><p>pelas enzimas hidrolíticas dos lisossomos.</p><p>-Esse processo limita a ação do hormônio e</p><p>regula a concentração de receptores na</p><p>superfície celular.</p><p>-Embora a formação de vesículas endocíticas</p><p>ocorra continuamente, mesmo na ausência de</p><p>ligante, existe uma aceleração no processo</p><p>quando o ligante se une ao receptor.</p><p>-Portanto, concentrações altas do ligante</p><p>diminuem o número de receptores e,</p><p>consequentemente, reduzem também</p><p>a sensibilidade da célula ao sinal químico.</p><p>-Por meio desse tipo de regulação dos</p><p>receptores para menos ( receptors-down</p><p>regulation), a célula ajusta sua sensibilidade à</p><p>concentração da molécula sinalizadora.</p><p>-A maioria dos receptores endocitados,</p><p>porém, não é digerida pelos lisossomos, mas</p><p>sim reciclada de volta para a membrana</p><p>plasmática.</p><p>-Nesses casos, quando há aumento da</p><p>concentração do ligante, há também elevação</p><p>da quantidade de receptores localizados em</p><p>vesículas endocitóticas situadas no citoplasma</p><p>e, portanto, inacessíveis ao sinal que chega à</p><p>superfície celular.</p><p>-Há uma queda na sensibilidade da célula em</p><p>razão do sequestro dos receptores.</p><p>Parácrina</p><p>-É a produção de mediadores químicos de</p><p>ação local, ou mediadores paracrinos</p><p>exemplo: prostaglandinas, ácido</p><p>araquidônico(mediadores chamados</p><p>eicosanoides), que incluem prostaglandinas,</p><p>leucotrienos e tromboxanos que participam no</p><p>processo inflamatório; óxido nítrico, que existe</p><p>no endotélio dos vasos …</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>Neurotransmissores nas</p><p>sinapses</p><p>-Os neurônios apresentam partes receptoras,</p><p>condutoras e transmissoras de informação</p><p>-Possuem membrana pré sináptica e pós</p><p>sináptica, onde existem os receptores para</p><p>neurotransmissores</p><p>Citoesqueleto</p><p>-O citoesqueleto possui papel mecânico de</p><p>suporte, mantendo a forma celular e a posição</p><p>dos componentes; estabelece modifica e</p><p>mantém a forma das células; realiza os</p><p>movimentos celulares como a contração,</p><p>formação de pseudópodos, deslocamentos</p><p>intracelulares de organelas (por meio de</p><p>proteínas motoras); movimentação de</p><p>cromossomos, vesículas e grânulos.</p><p>-Os principais elementos são os microtúbulos,</p><p>filamentos de actina e miosina, filamentos</p><p>intermediários, macromoléculas protéicas.</p><p>-Apenas os filamentos intermediários se</p><p>mantém exercendo a mesma função em</p><p>todas as células, sendo a de sustentação.</p><p>-São associações de dímeros proteicos</p><p>dispostos em hélices</p><p>realizam o transporte intracelular de partículas,</p><p>deslocamento de cromossomos na mitose,</p><p>movimentação de cílios e flagelos, além de</p><p>manter a forma das células.</p><p>-No citosol há um Pool de dimeros de tubulina</p><p>não polimerizada, então não depende de</p><p>síntese proteica concomitante</p><p>-O cálcio regula a polimerização desses</p><p>dimeros para formar os microtúbulos de</p><p>forma mais rápida e menos duradoura</p><p>-As proteínas associadas aos microtúbulos</p><p>(MAPS) regulam essa produção de forma</p><p>mais lenta e duradoura.</p><p>-Microtúbulos do centríolo: uma célula possui</p><p>um par de centríolos próximos ao aparelho de</p><p>Golgi, local chamado de centrossomo. O</p><p>centrossomo é constituído por um material</p><p>amorfo de onde se originam os microtúbulos,</p><p>então pode ser classificado como um</p><p>MTOC(centro organizador de microtúbulos).</p><p>A membrana interna da maioria das</p><p>mitocôndrias possui receptores para</p><p>hormônios da tireoide</p><p>• Os hormônios da tireoide agem</p><p>sobre o DNA por meio de</p><p>receptores no citoplasma e no</p><p>núcleo das células alvo.</p><p>• na mitocôndria interna é onde</p><p>ocorre a fosforilação oxidativa e</p><p>onde existem receptores para T3 e</p><p>T4.</p><p>• Esses hormônios aumentam a</p><p>captação de ADP e a formação de</p><p>ATP</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Estão presentes no citoplasma de todas as</p><p>células mas principalmente nas células</p><p>musculares</p><p>-Participam da formação de uma camada mais</p><p>interna da membrana plasmática chamada de</p><p>córtex celular</p><p>-Esse córtex reforça a membrana e</p><p>movimenta a célula por movimentos</p><p>ameboides e na fagocitose</p><p>-Estão entre os grossos(miosina) e os finos</p><p>(miosina)</p><p>-São mais estáveis que microtúbulos e</p><p>filamentos de actina</p><p>-Quando uma célula é rompida, 99% dos</p><p>filamentos intermediários se mantém intactos</p><p>-São estruturais, abundantes em células que</p><p>sofrem atrito como a epiderme, onde se</p><p>prendem a desmossomos(especialização da</p><p>MP), que unem as células.</p><p>-Estão em grande quantidade nos axônios,</p><p>ausente nos oligodendrocitos e em embriões</p><p>jovens.</p><p>-Formados por proteínas fibrosas: queratina,</p><p>vimentina (fibroblastos), ptn ácida fibrilar da glia,</p><p>desmina(músculo), lanina (núcleo celular); ptn</p><p>de neurofilamentos.</p><p>-Contração, expansão, movimentos em grau</p><p>variável</p><p>-Realizados pelos filamentos de actina, miosina,</p><p>microtúbulos e ptns motoras.</p><p>-Ou deslizamento de actina sobre miosina ou,</p><p>quando movimento de cílios e flagelos e</p><p>transporte intracelular, pela movimentação das</p><p>ptn motoras sobre a tubulina dos microtúbulos.</p><p>-Existem 2 grupos de movimentos : os que</p><p>causam modificações na forma das células e</p><p>os que não causam.</p><p>• Causam: células musculares;</p><p>mioepiteliais(glândulas); endoteliais,</p><p>mioides (testiculos); movimentos</p><p>ameboides; divisão celular e citocinese.</p><p>• Não causam: transporte intracelular do</p><p>material não acompanhado de</p><p>deformação celular; extrusão de</p><p>vesículas de secreção glandular;</p><p>sinapses…</p><p>-movimentos morfogenéticos: ocorrem na</p><p>embriogênese.</p><p>Respostas celulares ao</p><p>estresse e aos estímulos</p><p>nocivos</p><p>-As células são participantes ativos em seu</p><p>ambiente, ajustando constantemente sua</p><p>estrutura e função para se adaptarem às</p><p>demandas de alterações e de estresse</p><p>extracelular.</p><p>-A homeostase é quebrada quando encontram</p><p>um estresse fisiológico ou um estímulo</p><p>patológico, alcançando um novo estado</p><p>constante, preservando sua viabilidade e</p><p>função.</p><p>-As principais respostas adaptativas são</p><p>hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia.</p><p>-Se a capacidade adaptativa é excedida ou se</p><p>o estresse externo é inerentemente nocivo,</p><p>desenvolve-se a lesão celular.</p><p>-Dentro de certos limites, a lesão é reversível</p><p>e as células retornam a um estado basal</p><p>estável; entretanto,</p><p>um estresse grave,</p><p>persistente e de início rápido resulta em lesão</p><p>irreversível e morte das células afetadas.</p><p>-A morte celular é um dos eventos mais</p><p>cruciais na evolução da doença em qualquer</p><p>tecido ou órgão.</p><p>-É resultante de várias causas, incluindo</p><p>isquemia (redução do fluxo sanguíneo),</p><p>infecções, toxinas e reações imunes.</p><p>-A morte celular constitui também um</p><p>processo essencial e normal na embriogênese,</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>no desenvolvimento dos órgãos e na</p><p>manutenção da homeostasia.</p><p>-As relações entre células normais, células</p><p>adaptadas e células lesadas de modo</p><p>reversível ou irreversível são bem</p><p>ilustradas pelas respostas do coração aos</p><p>diferentes tipos de estresses.</p><p>-Observe, também, que estresses e lesão</p><p>afetam não apenas a morfologia, mas o</p><p>estado funcional das células e tecidos.</p><p>-Portanto, os miócitos lesados de modo</p><p>reversível não estão mortos e podem se</p><p>assemelhar aos miócitos morfologicamente</p><p>normais; entretanto, eles estão</p><p>transitoriamente não contráteis e, portanto,</p><p>mesmo a lesão leve pode ter impacto</p><p>clínico.</p><p>-Se uma forma específica de estresse induz</p><p>adaptação ou causa lesão reversível ou</p><p>irreversível, depende não apenas da natureza</p><p>e gravidade do estresse, mas também de</p><p>várias outras variáveis, que incluem o</p><p>metabolismo celular basal e o suprimento</p><p>sanguíneo e nutricional.</p><p>.</p><p>Adaptações celulares ao</p><p>estresse</p><p>-As adaptações são alterações reversíveis em</p><p>número, tamanho, fenótipo, atividade</p><p>metabólica ou das funções celulares em</p><p>resposta às alterações no seu ambiente.</p><p>-As adaptações fisiológicas normalmente</p><p>representam respostas celulares à estimulação</p><p>normal pelos hormônios ou mediadores</p><p>químicos endógenos (p. ex., o aumento da</p><p>mama e do útero, induzido por hormônio,</p><p>durante a gravidez).</p><p>-As adaptações patológicas são respostas ao</p><p>estresse que permitem às células modularem</p><p>sua estrutura e função escapando, assim, da</p><p>lesão.</p><p>-Tais adaptações podem ter várias formas..</p><p>O miocárdio submetido a uma carga</p><p>aumentada e persistente, como na</p><p>hipertensão ou com estenose</p><p>de uma valva, se adapta sofrendo</p><p>hipertrofia — um aumento do tamanho das</p><p>células individuais e finalmente de todo o</p><p>coração — para gerar necessitada força</p><p>contrátil maior. Se o aumento da demanda</p><p>não for atenuado ou se o miocárdio for</p><p>submetido a um fluxo sanguíneo reduzido</p><p>(isquemia), devido a uma oclusão em artéria</p><p>coronária, as células musculares sofrerão</p><p>lesão. O miocárdio pode ser lesado de</p><p>modo reversível se o estresse for leve ou</p><p>se a oclusão arterial for incompleta ou</p><p>suficientemente breve, ou pode sofrer</p><p>lesão irreversível e morte celular (infarto)</p><p>após oclusão completa e prolongada.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-A hipertrofia é um aumento do tamanho das</p><p>células que resulta em aumento do tamanho</p><p>do órgão.</p><p>-Sem células novas, apenas maiores, contendo</p><p>quantidade aumentada de proteínas estruturais</p><p>e de organelas.</p><p>-A hipertrofia ocorre quando as células</p><p>possuem capacidade limitada de se dividir.</p><p>-A hipertrofia e a hiperplasia podem também</p><p>ocorrer juntas e, obviamente, ambas resultam</p><p>em órgão aumentado (hipertrófico).</p><p>-A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica</p><p>e é causada pelo aumento da demanda</p><p>funcional ou por fatores de crescimento ou</p><p>estimulação hormonal específica.</p><p>-A hiperplasia ocorre se o tecido contém</p><p>populações celulares capazes de se dividir;</p><p>ocorre simultaneamente com a hipertrofia e</p><p>sempre em resposta ao mesmo estímulo.</p><p>-A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica.</p><p>-Em ambas as situações, a proliferação celular</p><p>é estimulada por fatores de crescimento que</p><p>são produzidos por vários tipos celulares.</p><p>• Os dois tipos de hiperplasia fisiológica são:</p><p>→(1) hiperplasia hormonal, exemplificada pela</p><p>proliferação do epitélio glandular da mama</p><p>feminina na puberdade e durante a gravidez</p><p>→(2) hiperplasia compensatória, na qual</p><p>cresce tecido residual após a remoção ou</p><p>perda da porção de um órgão.</p><p>-A maioria das formas de hiperplasia patológica</p><p>é causada por estimulação excessiva hormonal</p><p>ou por fatores do crescimento.</p><p>-Exemplos:</p><p>• FISIOLÓGICO: Durante a gravidez, o</p><p>aumento do útero ocorre como</p><p>consequência da hipertrofia e hiperplasia do</p><p>músculo liso estimulado pelo estrogênio.</p><p>-Ao contrário, as células musculares</p><p>estriadas da musculatura esquelética e do</p><p>coração podem sofrer apenas hipertrofia</p><p>em resposta ao aumento da demanda</p><p>porque, no adulto, elas possuem capacidade</p><p>limitada de divisão.</p><p>• PATOLÓGICA: O aumento cardíaco que</p><p>ocorre com hipertensão ou doença de</p><p>valva aórtica. Os mecanismos que</p><p>influenciam a hipertrofia cardíaca envolvem,</p><p>pelo menos, dois tipos de sinais: os</p><p>desencadeantes mecânicos, como o</p><p>estiramento, e os desencadeantes tróficos,</p><p>que tipicamente são mediadores solúveis</p><p>que estimulam o crescimento celular, como</p><p>fatores de crescimento e hormônios</p><p>adrenérgicos.</p><p>-Esses estímulos acionam as vias de</p><p>transdução de sinais que levam à indução</p><p>de vários genes, os quais, em torno,</p><p>estimulam a síntese de numerosas</p><p>proteínas celulares, incluindo fatores de</p><p>crescimento e proteínas estruturais. O</p><p>resultado é a síntese de mais proteínas e</p><p>miofilamentos por célula, o que</p><p>aumenta a força gerada com cada</p><p>contração, permitindo que a célula alcance</p><p>melhor desempenho.</p><p>-Há também uma troca de proteínas</p><p>contráteis adultas para forma fetal ou</p><p>neonatal.</p><p>-Por exemplo, quando o fígado é</p><p>parcialmente removido, a atividade mitótica</p><p>das células restantes inicia-se 12 horas</p><p>depois, restaurando o fígado ao seu peso</p><p>normal. O estímulo para a hiperplasia nesse</p><p>exemplo são os fatores de crescimento</p><p>polipeptídicos produzidos pelos hepatócitos</p><p>restantes, assim como as células não</p><p>parenquimatosas do fígado. Após a</p><p>restauração da massa do fígado, a</p><p>proliferação celular é “desligada” pelos</p><p>vários inibidores de crescimento.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-A hiperplasia é também uma resposta</p><p>importante das células do tecido conjuntivo na</p><p>cicatrização de feridas na qual os fibroblastos e</p><p>os vasos sanguíneos que proliferam auxiliam o</p><p>reparo.</p><p>-Nesse processo, os fatores de crescimento</p><p>são produzidos pelos leucócitos em resposta à</p><p>lesão e pelas células na matriz extracelular.</p><p>-A estimulação pelos fatores de crescimento</p><p>está envolvida também na hiperplasia</p><p>associada a certas infecções virais; por</p><p>exemplo, as papilomaviroses causam verrugas</p><p>na pele e lesões mucosas compostas de</p><p>massas de epitélio hiperplásico. Aqui os fatores</p><p>de crescimento podem ser codificados por</p><p>genes virais ou por genes das células</p><p>infectadas.</p><p>-É importante notar que, em todas essas</p><p>situações, o processo hiperplásico permanece</p><p>controlado; se os sinais que a iniciam cessam,</p><p>a hiperplasia desaparece.</p><p>-É essa sensibilidade aos mecanismos de</p><p>controle de regulação normal que diferencia</p><p>as hiperplasias patológicas benignas das do</p><p>câncer, no qual os mecanismos de controle do</p><p>crescimento tornam-se desregulados ou</p><p>ineficazes.</p><p>-Contudo, em muitos casos, a hiperplasia</p><p>patológica constitui um solo fértil no qual o</p><p>câncer pode surgir posteriormente.</p><p>-Por exemplo, pacientes com hiperplasia do</p><p>endométrio têm risco aumentado de</p><p>desenvolver câncer endometrial..</p><p>-A hiperplasia é o resultado da proliferação de</p><p>células maduras induzida por fatores de</p><p>crescimento, e em alguns casos o aumento</p><p>ocorre pelo surgimento de novas células a</p><p>partir de células-tronco teciduais.</p><p>-A diminuição do tamanho da célula, pela</p><p>perda de substância celular.</p><p>-Quando um número suficiente de células está</p><p>envolvido, todo o tecido ou órgão diminui em</p><p>tamanho, tornando-se atrófico.</p><p>-Deve ser enfatizado que, embora as células</p><p>atróficas tenham sua função diminuída, elas</p><p>não estão mortas.</p><p>-As causas da atrofia incluem a diminuição da</p><p>carga de trabalho (p. ex., a imobilização de um</p><p>membro para permitir o reparo de uma</p><p>fratura), a perda da inervação, a diminuição do</p><p>suprimento sanguíneo, a nutrição inadequada,</p><p>a</p><p>perda da estimulação endócrina e o</p><p>envelhecimento (atrofia senil).</p><p>-Embora alguns desses estímulos sejam</p><p>fisiológicos (p. ex., a perda da estimulação</p><p>hormonal na menopausa) e outros patológicos</p><p>(p. ex., a desnervação), as alterações celulares</p><p>fundamentais são idênticas.</p><p>Por exemplo, após um período menstrual</p><p>normal, há aumento da proliferação do</p><p>epitélio uterino, que normalmente é</p><p>estritamente regulada pela estimulação dos</p><p>hormônios hipofisários, pelo estrogênio</p><p>ovariano e pela inibição através da</p><p>progesterona. Entretanto, se o equilíbrio</p><p>entre estrogênio e progesterona é</p><p>alterado, ocorre a hiperplasia do</p><p>endométrio, causa comum de sangramento</p><p>menstrual anormal.</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>-Elas representam uma retração da célula para</p><p>um tamanho menor no qual a sobrevivência</p><p>seja ainda possível; um novo equilíbrio é</p><p>adquirido entre o tamanho da célula e</p><p>a diminuição do suprimento sanguíneo, da</p><p>nutrição ou da estimulação trófica.</p><p>-Os mecanismos da atrofia consistem em uma</p><p>combinação de síntese proteica diminuída e</p><p>degradação proteica aumentada nas células.</p><p>• A síntese de proteínas diminui por causa da</p><p>redução da atividade metabólica.</p><p>• A degradação das proteínas celulares</p><p>ocorre, principalmente, pela via ubiquitina-</p><p>proteossoma. A deficiência de nutrientes e</p><p>o desuso ativam as ligases da ubiquitina, as</p><p>quais conjugam as múltiplas cópias do</p><p>pequeno peptídeo ubiquitina às proteínas</p><p>celulares e direcionam essas proteínas para a</p><p>degradação nos proteossomas.</p><p>-Em muitas situações, a atrofia é</p><p>acompanhada também pelo aumento da</p><p>autofagia, que resulta no aumento do número</p><p>de vacúolos autofágicos.</p><p>-A autofagia (“comer a si próprio”) é o</p><p>processo no qual a célula privada de nutrientes</p><p>digere seus próprios componentes no intuito</p><p>de encontrar nutrição e sobreviver.</p><p>-Metaplasia é uma alteração reversível na qual</p><p>um tipo celular adulto (epitelial ou</p><p>mesenquimal) é substituído por outro tipo</p><p>celular adulto.</p><p>-Nesse tipo de adaptação celular, uma célula</p><p>sensível a determinado estresse é substituída</p><p>por outro tipo celular mais capaz de suportar</p><p>o ambiente hostil.</p><p>-Acredita-se que a metaplasia surja</p><p>por uma reprogramação de células-tronco</p><p>que se diferenciam ao longo de outra via, em</p><p>vez de uma alteração fenotípica</p><p>(transdiferenciação) de células já diferenciadas.</p><p>-A metaplasia epitelial é exemplificada pela</p><p>mudança escamosa que ocorre no epitélio</p><p>respiratório em fumantes habituais</p><p>de cigarros. As células epiteliais normais,</p><p>colunares e ciliadas da traqueia e dos</p><p>brônquios são focal ou difusamente</p><p>substituídas por células epiteliais escamosas</p><p>estratificadas.</p><p>-O epitélio pavimentoso estratificado, mais</p><p>resistente, torna-se mais capaz de sobreviver</p><p>às substâncias químicas do cigarro do que o</p><p>epitélio especializado, mais frágil, que não</p><p>poderia tolerar.</p><p>-Embora o epitélio escamoso metaplásico</p><p>possua vantagens de sobrevivência,</p><p>importantes mecanismos de proteção são</p><p>perdidos, como a secreção de muco e a</p><p>remoção pelos cílios de materiais particulados.</p><p>-Portanto, a metaplasia epitelial é uma faca de</p><p>dois gumes.</p><p>-Além disso, as influências que induzem a</p><p>transformação metaplásica, se persistirem,</p><p>podem predispor à transformação maligna do</p><p>epitélio.</p><p>-De fato, a metaplasia escamosa do epitélio</p><p>respiratório sempre coexiste com cânceres</p><p>compostos por células escamosas malignas.</p><p>-Acredita-se que, inicialmente, fumar cigarros</p><p>cause a metaplasia escamosa e, mais tarde, os</p><p>cânceres surjam em alguns desses focos</p><p>alterados.</p><p>-Como a vitamina A é essencial para a</p><p>diferenciação normal do epitélio, sua</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>deficiência pode induzir também a metaplasia</p><p>escamosa no epitélio respiratório.</p><p>-A metaplasia não ocorre sempre no sentido</p><p>do epitélio colunar para o epitélio escamoso;</p><p>no refluxo gástrico crônico, o epitélio</p><p>pavimentoso estratificado normal da porção</p><p>inferior do esôfago pode sofrer transformação</p><p>metaplásica para epitélio colunar do tipo</p><p>gástrico ou intestinal.</p><p>-A metaplasia pode ocorrer também em</p><p>células mesenquimais, mas nessas</p><p>situações ela é geralmente uma reação a</p><p>alguma alteração patológica e não uma</p><p>resposta adaptativa ao estresse.</p><p>-Por exemplo, osso é formado em tecidos</p><p>moles, particularmente nos focos de lesão.</p><p>Lesões Celulares</p><p>-A lesão celular ocorre quando as células são</p><p>estressadas tão excessivamente que não são</p><p>mais capazes de se adaptar ou quando são</p><p>expostas a agentes lesivos ou são</p><p>prejudicadas por anomalias intrínsecas (p. ex.,</p><p>no DNA ou nas proteínas).</p><p>-Os diferentes estímulos lesivos afetam muitas</p><p>vias metabólicas e organelas celulares.</p><p>- A lesão pode progredir de um estágio</p><p>reversível e culminar em morte celular (Fig. 1-1).</p><p>• Lesão celular reversível: Nos estágios iniciais</p><p>ou nas formas leves de lesão, as alterações</p><p>morfológicas e funcionais são reversíveis se o</p><p>estímulo nocivo for removido. Nesse estágio,</p><p>embora existam anomalias estruturais e</p><p>funcionais significativas, a lesão ainda não</p><p>progrediu para um dano severo à membrana</p><p>e dissolução nuclear.</p><p>• Morte celular. Com a persistência do dano, a</p><p>lesão torna-se irreversível e, com o tempo, a</p><p>célula não pode se recuperar e morre.</p><p>Existem dois tipos de morte celular —</p><p>necrose e apoptose — que diferem em suas</p><p>morfologias, mecanismos e papéis</p><p>na fisiologia e na doença</p><p>-Quando o dano às membranas é acentuado,</p><p>as enzimas extravasam dos lisossomos, entram</p><p>no citoplasma e digerem a célula, resultando</p><p>em necrose.</p><p>-Os conteúdos celulares também</p><p>extravasam através da membrana plasmática</p><p>lesada e iniciam uma reação (inflamatória) no</p><p>hospedeiro.</p><p>-A necrose é a principal via de morte celular</p><p>em muitas lesões comumente encontradas,</p><p>como as que resultam de isquemia, de</p><p>exposição a toxinas, várias infecções e trauma.</p><p>-Quando a célula é privada de fatores de</p><p>crescimento ou quando o DNA celular ou as</p><p>proteínas são danificadas sem reparo, a célula</p><p>se suicida por outro tipo de morte,</p><p>chamado apoptose, que é caracterizada pela</p><p>dissolução nuclear sem a perda da integridade</p><p>da membrana.</p><p>-Enquanto a necrose constitui sempre um</p><p>processo patológico, a apoptose auxilia muitas</p><p>Maria Fernanda M. Finamore –TXXV-- 2021</p><p>funções normais e não está necessariamente</p><p>associada à lesão celular patológica.</p><p>-Além disso, a apoptose, em certos papéis</p><p>fisiológicos, não desencadeia uma resposta</p><p>inflamatória.</p><p>Ã</p><p>-As causas da lesão celular variam de trauma</p><p>físico grosseiro de um acidente de automóvel</p><p>a defeito em um único gene que resulta em</p><p>uma enzima defeituosa, caracterizando uma</p><p>doença metabólica específica.</p><p>-A maioria dos estímulos nocivos pode ser</p><p>agrupada nas seguintes categorias:</p><p>→Privação de Oxigênio</p><p>→Agentes Químicos</p><p>-Enorme número de substâncias químicas que</p><p>podem lesar as células é amplamente</p><p>conhecido; mesmo substâncias inócuas,</p><p>como glicose, o sal ou mesmo água, se</p><p>absorvidas ou administradas em excesso</p><p>podem perturbar o ambiente osmótico,</p><p>resultando em lesão ou morte celular. Os</p><p>venenos causam severos danos em nível</p><p>celular por alterarem a permeabilidade da</p><p>membrana, a homeostasia osmótica ou a</p><p>integridade de uma enzima ou cofator. A</p><p>exposição a esses venenos pode culminar em</p><p>morte de todo o organismo. Outros agentes</p><p>potencialmente tóxicos são encontrados</p><p>diariamente no nosso ambiente; eles incluem</p><p>poluentes do ar, inseticidas, CO, asbesto e os</p><p>“estímulos” sociais, como o álcool. Mesmo as</p><p>drogas terapêuticas podem causar lesão à</p><p>célula ou ao tecido em paciente suscetível ou</p><p>se usadas de modo excessivo ou inapropriado.</p><p>Até mesmo o oxigênio em altas pressões</p><p>parciais é tóxico.</p><p>→Agentes Infecciosos</p><p>-Esses agentes variam desde vírus</p><p>submicroscópicos a tênias grandes; entre eles</p><p>estão as riquétsias, as bactérias, os fungos e</p><p>os protozoários.</p><p>→Reações Imunológicas</p><p>-Embora o sistema imune defenda o corpo</p><p>contra micróbios patogênicos, as reações</p><p>imunes podem também resultar em lesão à</p><p>célula ou ao tecido.</p>