tutorial 2 - SEPSE E MECANISMO DE AÇÃO BETALACTAMICOS

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TUTORIAL 2 - MÓDULO 2.1 
1) Entender o quadro de sepse 
2) Estudar a classe dos B-lactâmicos e 
como o uso de 2 da mesma classe 
funciona 
Sepse 
A sepse é definida como uma 
disfunção orgânica que apresenta risco a 
vida causada por uma resposta desregulada 
do hospedeiro à uma infecção. Evidências 
de disfunção orgânica incluem 
anormalidades clínicas e laboratoriais do 
sistema respiratório, coagulação, fígado, 
sistema cardiovascular, sistema nervoso e 
rins. 
Alguns pacientes que apresentam 
sepse podem desenvolver choque séptico, o 
qual é definido por anormalidades celulares 
profundas e perfusão inadequada de órgãos. 
Clinicamente, o choque séptico pode ser 
identificado em pacientes sépticos que 
apresentam hipotensão persistente (pressão 
arterial média abaixo de 65 mmHg) e 
lactato sérico elevado, apesar da 
administração adequada de fluidos 
intravenosos. 
Bacteriemia é um termo associado, 
definido como a presença de bactérias na 
corrente sanguínea. Aproximadamente 
25% dos pacientes com sepse apresentam 
bacteriemia detectável. Os 75% restantes 
sem bacteriemia apresentam infecções 
sistêmicas, mais frequentemente no trato 
respiratório, trato urinário, vesícula biliar 
ou intestino, causadas por vírus, fungos e 
protozoários. 
Fisiopatologia 
A sepse resulta da interação do 
agente infeccioso, geralmente bactérias, 
com os sistemas imunológico, 
cardiovascular, neuronal, metabólico e de 
coagulação do hospedeiro. Algum grau de 
resposta inflamatória à infecção é normal, 
mas quando essa resposta se encontra 
desregulada, o excesso de mediadores pró e 
anti-inflamatórios pode levar à disfunção 
orgânica. 
A sepse causada por bactérias 
Gram-negativas é mediada principalmente 
por uma endotoxina, também conhecida 
como lipopolissacarídeo (LPS). Os 
principais efeitos do LPS são associados ao 
seu componente chamado de lipídeo A. O 
lipídeo A em conjunto com a proteína de 
ligação ao LPS se liga ao receptor do tipo 
Toll (TLR, Toll-like receptor) -4 na 
superfície dos macrófagos. Isso estimula a 
produção de interleucina (IL) -1, fator de 
necrose tumoral (TNF, tumor necrosis 
factor) e IL-6. Essas citocinas causam 
febre, alteram as células endoteliais 
provocando vazamento vascular e recrutam 
e ativam glóbulos brancos inflamatórios. O 
óxido nítrico também é liberado, causando 
vasodilatação e hipotensão, contribuindo 
para a hipotensão 
 
Estrutura da parede celular: 
Ao contrário das Gram-positivas 
(parede grossa de peptidoglicano), as Gram 
negativas têm: duas membranas, uma 
interna e uma externa. Entre elas, um 
espaço periplasmático com uma fina 
camada de peptidoglicano. A membrana 
externa contém LPS (lipopolissacarídeo), 
também chamado de endotoxina. 
O LPS tem duas partes importantes: 
Polissacarídeo → é o que varia entre 
espécies, principal antígeno de superfície, 
frequentemente utilizado no diagnóstico 
laboratorial 
Lipídio A → a parte tóxica → pode 
causar choque séptico (queda de pressão, 
falência circulatória). 
Consequência para a imunidade: O 
LPS ativa a via alternativa do complemento 
diretamente. 
Isso gera: 
• C3a e C5a → moléculas inflamatórias 
(quimiotáticas, chamam neutrófilos e 
aumentam inflamação). 
• C3b → opsonina (marca a bactéria para 
fagocitose). 
• C5-C9 → formam o Complexo de 
Ataque à Membrana (MAC) → faz 
“furos” na bactéria, levando à lise 
direta. 
Todas as endotoxinas produzem 
sintomas sistêmicos de febre e choque, 
embora endotoxinas de alguns 
microrganismos sejam mais eficientes 
quando comparadas às demais. 
Endotoxinas são pouco antigênicas; a 
produção de anticorpos protetores é tão 
baixa que inúmeros episódios de toxicidade 
podem ocorrer. 
 
A endotoxina também ativa a 
cascata de coagulação, causando 
coagulação intravascular disseminada 
(CIVD). A endotoxina inicia a CIVD, 
estimulando as células endoteliais a 
produzirem fator tecidual. O resultado final 
dessa cascata é a formação de trombos 
(compostos de fibrina) nos capilares do 
corpo, bloqueando o fluxo sanguíneo e 
resultando em anóxia dos órgãos vitais. 
Hemorragias petequiais e lesões purpúricas 
ocorrem quando o sangue vaza para os 
espaços teciduais no local onde as células 
endoteliais foram danificadas pela anóxia. 
A sepse causada por bactérias 
Gram-positivas não é mediada por 
endotoxina, uma vez que essas bactérias 
não contêm LPS. Ao invés, existem 
componentes de superfície, como o 
peptidoglicano e o ácido teicoico que 
estimulam o macrófago a produzir as 
mesmas citocinas que a endotoxina. Da 
mesma forma, alguns fungos, vírus e 
protozoários possuem elementos que 
podem estimular os macrófagos produzindo 
efeito similar. 
A relevância médica dos ácidos 
teicoicos reside em sua capacidade de 
induzir inflamação e choque séptico 
quando causado por certas bactérias Gram 
positivas; isto é, os ácidos teicoicos ativam 
as mesmas vias que a endotoxina (LPS) de 
bactérias Gram-negativas. 
Frequentemente, a sepse é 
caracterizada por uma elevação no total de 
leucócitos no sangue, principalmente 
neutrófilos, mas pode ser acompanhada por 
uma redução no número e na função dos 
leucócitos, principalmente nos linfócitos B 
e T. Isso limita a resposta adaptativa do 
hospedeiro, eleva a gravidade da infecção e 
aumenta ainda mais o impacto da sepse. 
Uma predisposição para a sepse é 
observada em indivíduos muito jovens 
(sepse neonatal), muito idosos, naqueles 
com defesas reduzidas e em pessoas com 
doenças crônicas, como diabetes, hepatite 
crônica e insuficiência renal. 
Mecanismos da disfunção orgânica 
induzida pela sepse 
Na sepse, a resposta do hospedeiro 
contra a infecção ativa uma série de 
mecanismos que acabam prejudicando o 
transporte e a utilização de oxigênio (DO₂) 
nos tecidos. A gravidade e a forma como 
esses mecanismos se manifestam variam de 
acordo com o órgão afetado, características 
do paciente (idade, genética, uso de 
medicamentos) e fatores do próprio 
microrganismo (carga e virulência). 
 1. Início da resposta inflamatória 
Acontece quando moléculas dos 
patógenos chamadas PAMPs (padrões 
moleculares associados a patógenos, como 
LPS de bactérias gram-negativas) são 
reconhecidas por PRRs (receptores de 
reconhecimento de padrão) presentes nas 
células da imunidade inata. 
Esses receptores incluem TLRs (Toll-like 
receptors) e CLRs (receptores de lectina 
tipo C) na superfície ou endossomos, e 
NLRs (receptores de oligomerização de 
nucleotídeos) e RIG-1 no citoplasma. 
 2. DAMPs – amplificação da inflamação 
O dano tecidual e a morte celular 
liberam moléculas chamadas DAMPs 
(padrões moleculares associados a dano), 
como ácido úrico, proteínas S100, histonas, 
DNA e RNA extracelulares. 
Esses DAMPs reforçam a ativação das 
células imunes, aumentando ainda mais a 
inflamação. 
 3. Consequências vasculares e 
endoteliais 
O endotélio ativado (pela 
inflamação) passa a expressar moléculas de 
adesão (ICAM-1, VCAM-1), facilitando a 
migração de leucócitos (facilita que 
neutrófilos e monócitos parem no vaso e 
migrem para o tecido infectado.) 
Há disfunção endotelial, com maior 
permeabilidade → ocorre edema tecidual 
(os espaços entre células endoteliais se 
abrem → plasma e proteínas extravasam 
para os tecidos) e hipovolemia relativa 
(perda de volume efetivo no intravascular, 
mais sangue no interstício e menos no 
intravascular). 
Em paralelo, há ativação do sistema 
de coagulação e do complemento, o que 
contribui para microtromboses e pior 
perfusão. 
4. Alterações hemodinâmicas 
Ocorrem vasodilatação sistêmica e 
queda da pressão arterial, agravando a 
dificuldade de oxigenação dos tecidos. 
 5. Alterações celulares e metabólicas 
As células passam a usar mais 
glicólise anaeróbica, aumentando a 
produção de lactato. Há lesão mitocondrial 
e excesso de espécies reativas de oxigênio 
(EROs), o queprejudica ainda mais a 
produção de energia. Esse conjunto de 
alterações resulta em falência orgânica 
progressiva. 
Manifestação clínica 
A ocorrência de febre e hipotensão 
são características evidentes do choque 
séptico. Outras manifestações clínicas 
incluem taquicardia, leucocitose (aumento 
taquipneia e de leucócitos, principalmente 
de neutrófilos). Associados a sinais de 
disfunção orgânica sistêmica, incluindo 
hipoxemia, plaquetas baixas, função 
hepática anormal, hipotensão, alterações do 
estado mental e lesão renal (ver Tab. 79-1). 
No choque séptico, a hipotensão é grave o 
suficiente para exigir a administração de 
vasopressores que mantenham a pressão 
arterial média em 65 mmHg. Podem 
ocorrer também hemorragias petequiais e 
erupção cutânea purpúrica, os quais 
indicam a ativação da cascata de 
coagulação. 
Patógenos 
A sepse pode ser causada por uma 
variedade de patógenos (Tab. 79-2). As 
bactérias causam a grande maioria dos 
casos de sepse e choque séptico. No 
entanto, vírus como o ebola, influenza, 
hantavírus, vírus da febre amarela e vírus da 
dengue (febre hemorrágica da dengue) 
também podem desencadear características 
clínicas de sepse. Além disso, leveduras, 
como a Candida albicans, e protozoários, 
como Plasmodium falciparum, também 
podem causar uma síndrome séptica. 
Entre as bactérias, bastonetes Gram-
negativos, como Enterobacteriaceae (p. ex., 
E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Serratia e 
Proteus) e Pseudomonas, são causas 
comuns de sepse mediada por endotoxina. 
Neisseria meningitidis causa 
meningococemia, uma causa comum de 
choque séptico em adultos jovens. 
 Bactérias Gram-positivas, como 
Staphylococcus aureus e Enterococcus 
faecalis, também são causas importantes de 
sepse. Streptococcus pneumoniae também 
é uma causa importante de sepse, 
especialmente em pacientes asplênicos. 
Tanto o S. aureus quanto os estreptococos 
do grupo A (Streptococcus pyogenes) 
causam a síndrome do choque tóxico 
mediada por superantígenos 
Diagnóstico 
Para identificar a causa 
microbiológica da sepse, as hemoculturas 
representam a base do diagnóstico de 
infecções da corrente sanguínea. Também 
devem ser feitos exames de análise e 
culturas de urina. Outros sítios de infecção, 
incluindo lesões cutâneas e escarro, devem 
ser cultivados. Aproximadamente 25% dos 
pacientes sépticos não terão o seu 
organismo causador identificado por 
cultura. 
Tratamento 
A sepse é uma emergência que 
apresenta risco a vida. É essencial 
administrar antibióticos bactericidas de 
amplo espectro por via intravenosa para 
contemplar os organismos mais prováveis. 
Os antibióticos devem ser iniciados 
diretamente após a coleta de amostras para 
a hemocultura. O objetivo é iniciar o 
tratamento antibiótico intravenoso dentro 
da primeira hora após o diagnóstico de 
sepse ou choque séptico. A prevalência de 
organismos resistentes a antibióticos deve 
ser considerada na escolha do regime de 
tratamento. 
Uma sugestão de regime antibiótico 
inclui vancomicina associada a uma 
cefalosporina de terceira ou quarta geração, 
como ceftazidima ou cefepima, 
piperacilina/tazobactam ou um 
carbapenem, como o imipenem. Pode ser 
adicionado um aminoglicosídeo ou uma 
fluoroquinolona. 
 
Além da terapia antimicrobiana, o 
tratamento da sepse é semelhante ao 
tratamento de outras causas de choque 
hipotensivo distributivo. Fluidos 
intravenosos, particularmente soluções 
cristaloides, são usados para aumentar o 
volume sanguíneo. Caso a administração de 
fluidos seja ineficaz, a hipotensão também 
pode ser tratada com vasopressores, como a 
noradrenalina. Pode ser necessário 
suplementação de oxigênio, respiração 
assistida com ventilador e/ou diálise para 
insuficiência renal. 
 
Nenhuma dessas medidas será bem-
sucedida, a menos que sejam feitos esforços 
produtivos para se identificar e remover a 
fonte da infecção. Qualquer corpo estranho 
infectado (p. ex., cateteres intravenosos) 
deve ser removido o mais rápido possível e 
qualquer abscesso deve ser drenado e 
cultivado. 
Sepse x bacteriemia 
Diferença essencial 
o Bacteriemia = bactéria no sangue 
(dado microbiológico). 
o Sepse = resposta clínica grave do 
hospedeiro, com risco de falência 
orgânica. 
 Uma pessoa pode ter: 
Bacteriemia sem sepse (ex.: hemocultura 
positiva, mas paciente estável). 
Sepse sem bacteriemia (ex.: pneumonia 
grave com sepse, mas hemocultura 
negativa). 
Ou as duas juntas (infecção urinária → 
bacteriemia por E. coli → sepse). 
Sepse = disfunção orgânica causada por 
resposta inflamatória descontrolada a uma 
infecção. Não exige bacteriemia. O que 
importa é a cascata inflamatória sistêmica, 
que pode ser disparada por bactérias, 
toxinas ou até fungos/parasitas em um foco 
localizado. 
SOFA 
 Sequential Organ Failure 
Assessment (ou Avaliação Sequencial da 
Falência de Órgãos). Ele analisa 6 sistemas 
do corpo, atribuindo de 0 a 4 pontos para 
cada um, conforme a gravidade da 
disfunção: 
o Respiração → avaliado pela 
PaO₂/FiO₂ (oxigenação). 
o Coagulação → contagem de 
plaquetas. 
o Fígado → bilirrubina. 
o Sistema cardiovascular → pressão 
arterial e necessidade de 
vasopressores. 
o Sistema nervoso central → Escala 
de Coma de Glasgow. 
o Rins → creatinina e débito urinário. 
0 pontos = função normal 
4 pontos = disfunção grave/falência 
A soma varia de 0 a 24 pontos. 
SOFA na sepse 
Um aumento ≥ 2 pontos no SOFA 
em paciente com suspeita ou infecção 
confirmada indica disfunção orgânica 
significativa → define sepse. Quanto maior 
o SOFA, pior o prognóstico (risco maior de 
morte). 
B-lactâmicos e o uso de 2 da 
mesma classe 
Os antibióticos β-lactâmicos – 
penicilinas, cefalosporinas, 
carbapenêmicos e monobactâmicos – 
compartilham uma estrutura (anel β-
lactâmico) e um mecanismo de ação (i.e., 
inibição da síntese da parede celular de 
peptideoglicanos das bactérias). Os β-
lactâmicos são a classe mais importante de 
antibacterianos, tendo em vista o seu 
espectro amplo e variado de atividade, sua 
potente atividade bactericida e sua 
tolerabilidade geralmente favorável. 
 Infelizmente, a resistência aos β-
lactâmicos tem aumentado de maneira 
constante, exigindo o desenvolvimento de 
novos agentes que possam escapar desses 
mecanismos (p. ex., ceftarolina) ou 
neutralizá-los (p. ex., inibidores da β-
lactamase). Os glicopeptídeos, incluindo a 
vancomicina, e os lipopeptídeos 
(daptomicina) são importantes alternativas 
no tratamento de infecções causadas por 
microrganismos Gram-positivos. 
A parece celular das bactérias é 
composta de peptideoglicanos 
heteropoliméricos, que conferem 
estabilidade mecânica rígida. Os 
antibióticos β-lactâmicos inibem a última 
etapa da síntese dos peptideoglicanos. Nos 
microrganismos Gram-positivos, a parede 
celular tem uma espessura de 50 a 100 
moléculas; nas bactérias Gram-negativas, 
sua espessura é de apenas 1 ou 2 moléculas. 
O peptideoglicano é constituído de cadeias 
de glicano, que são filamentos lineares de 
dois aminoaçúcares alternados (N-
acetilglicosamina e ácido N-
acetilmurâmico), que são unidos por 
ligações cruzadas de cadeias peptídicas. A 
formação dos precursores dos 
peptideoglicanos ocorre no citoplasma. A 
síntese de UDP-
acetilmuramilpentapeptídeo é finalizada 
com o acréscimo de um dipeptídeo, a d-
alanil-d-alanina, formado por racemização 
e condensação da l-alanina. O UDP-
acetilmuramilpentapeptídeo e o UDP-
acetilglicosamina são reunidos, com 
liberação dos nucleotídeos de uridina, para 
formar um polímero longo. A ligação 
cruzada é concluída por uma reação de 
transpeptidação que ocorre fora da 
membrana celular 
Os antibióticos β-lactâmicos inibem 
essa última etapa da síntese dos 
peptideoglicanos pela acetilação da 
transpeptidase via clivagem da ligação –
CO–N– do anel β-lactâmico. Os alvos de 
transpeptidasepara as ações dos 
antibióticos β-lactâmicos são coletivamente 
denominados proteínas de ligação às 
penicilinas (PLP). É notável observar que 
as bactérias podem produzir múltiplas PLP 
funcionalmente relacionadas, porém 
distintas, e cada uma dessas PLP pode ter 
afinidades variáveis por β-lactâmicos 
específicos. A letalidade antibacteriana das 
penicilinas parece envolver mecanismos 
tanto líticos quanto não líticos (Bayles, 
2000), e a inibição de algumas PLP pode ser 
mais relevante do que outras para a 
atividade bactericida. 
São um grupo de antibióticos pouco 
tóxico para o Homem, isto porque tem um 
alvo que é apenas específico das células 
bacterianas. Ou seja, eles interferem na 
síntese do peptidoglicano, um componente 
existente da parede celular, que não se 
encontra nas células humanas. Pode-se 
considerar então, que os beta-lactâmicos 
têm um tropismo elevado para a célula 
bacteriana. 
O peptidoglicano é então um 
componente essencial da parede celular 
bacteriana, que se encontra do lado de fora 
da membrana citoplasmática da maioria das 
bactérias. A sua principal função é 
preservar a integridade da célula quando 
esta se encontra em ambientes hipotónicos. 
Esta macromolécula tem tal importância, 
que qualquer tipo de inibição da sua 
biossíntese (mutação ou antibióticos 
antiparietais), ou de degradação 
(lisozimas), durante o crescimento celular, 
resultará na lise da célula, exercendo uma 
ação bacteriolítica. Contribui ainda para a 
manutenção da forma da célula e serve de 
suporte para outros componentes. 
O peptidoglicano é constituído por 
cadeias lineares de açúcares alternados, a N 
acetilglucosamina (NAG) e o ácido N-
acetilmurânico (NAMA), como demonstra 
a Figura 15, podendo a sua química alterar 
ligeiramente entre diferentes bactérias. 
Principais classes 
• Penicilinas: naturais (penicilina G, 
V) e semissintéticas (ampicilina, 
amoxicilina, oxacilina, 
piperacilina). 
• Cefalosporinas: classificadas em 
gerações (1ª à 5ª) com espectro 
progressivamente ampliado contra 
Gram-negativos e maior 
estabilidade às β-lactamases. 
• Carbapenêmicos (imipeném, 
meropeném): amplo espectro, 
resistentes a muitas β-lactamases, 
usados em infecções graves. 
• Monobactâmicos (aztreonam): 
ativos contra Gram-negativos 
aeróbios, sem reação cruzada 
significativa com penicilinas. 
 
1. Biosíntese do peptidoglicano e a 
interferência dos beta-lactâmicos 
As bactérias são produzidas por 
divisão binária. Assim, antes desta divisão 
é imprescindível que elas aumentem de 
tamanho sendo necessário a produção de 
mucopeptídeo para que se possa formar 
uma nova parede celular. Neste processo de 
crescimento, a parede celular junta antigos 
fragmentos de peptidoglicano com os 
novos recém-formandos, havendo 
posteriormente a divisão. Antes deste 
processo é necessário a síntese 
propriamente dita do peptidoglicano. Esta 
consiste em três fases, como se resume na 
Tabela 
 
Existem diversos antibióticos que 
atuam na biossíntese do peptidoglicano, 
pois, se conseguirem que ocorra uma 
perturbação neste processo, vai ocorrer a 
lise celular, exercendo assim uma ação 
bacteriolítica. Podem atuar em todas as 
fases, por exemplo a fosfomicina atua na 
fase citoplasmática, enquanto os beta-
lactâmicos tem o seu alvo no folheto 
externo da membrana celular, atuando 
assim na fase parietal. 
Portanto, os beta-lactâmicos têm a 
sua ação na fase final da biossíntese do 
peptidoglicano. Nesta fase há a ação das 
autolisinas bacterianas que quebram as 
ligações covalentes do peptidoglicano 
existente, para que haja a inserção nos 
novos “tijolos” na parede celular. Os 
antibióticos beta-lactâmicos conseguem 
inibir irreversivelmente as D-D-
carboxitranspeptidases, conhecidas por 
PBP´s (penicillin binding-proteins), 
impedindo assim a formação das ligações 
entre as cadeias peptídicas de 
peptidoglicano (“cross-linking”). Isto 
acontece devido à similaridade existente 
entre o anel beta-lactâmico e a região dos 
tetrapeptidos recém-formados onde se 
ligariam as PBP´s. 
Assim sendo, para que os beta-
lactâmicos tenham atividade é necessário 
que a bactéria se encontre em fase de 
multiplicação, visto que é neste momento 
que há a produção de parede celular. 
Conclui-se assim que esta classe de 
antibióticos não é útil em situações onde o 
desenvolvimento bacteriano se encontra 
numa fasea estacionária, como no caso dos 
abcessos. 
Não sendo também útil contra 
infeções causadas pelo Mycoplasma e 
Ureaplasma, visto que é um grupo onde a 
parede celular não está presente na sua 
estrutura. Os beta-lactâmicos têm também 
uma ação sobre as autolisinas bacterianas 
endógenas, conseguindo ativá-las, levando 
à destruição enzimática do peptidoglicano. 
Para que estes antibióticos 
consigam exercer o seu efeito, é necessário 
que atravessem a parece celular bacteriana 
e se liguem às PBP´s, mantendo o seu anel 
beta-lactâmico intacto. Dado que as 
bactérias Gram-negativo e Gram-positivo 
possuem uma estrutura diferente, é de 
esperar que o modo como estes penetram 
nas bactérias seja também diferente. Apesar 
de os Gram-negativo apresentarem por fora 
uma camada rica em lípidos, devido ao peso 
molecular dos beta lactâmicos e à sua 
hidrofilia compatível com os canais de 
porina, conseguem atravessar igualmente 
β-Lactâmicos: mecanismos de 
resistência bacteriana 
A resistência das bactérias aos 
antibióticos β-lactâmicos normalmente 
ocorre por um dos três mecanismos 
seguintes: alterações no alvo das PLP, 
redução da concentração no local-alvo e/ou 
degradação enzimática do próprio β-
lactâmico. Uma cepa sensível pode adquirir 
resistência por meio de mutações que 
diminuem a afinidade das PLP pelo 
antibiótico ou por meio da aquisição da 
capacidade de expressar novas PLP de 
baixa afinidade (p. ex., por transferência de 
plasmídeos). As PLP alteradas com menor 
afinidade pelos antibióticos β-lactâmicos 
também podem ser adquiridas por 
recombinação homóloga entre genes das 
PLP de diferentes espécies bacterianas. 
A resistência bacteriana aos 
antibióticos β-lactâmicos também resulta 
da incapacidade do fármaco de alcançar 
concentrações suficientes no seu local de 
ação (Fernández e Hancock, 2012). No caso 
das bactérias Gram-positivas, o polímero de 
peptideoglicano está muito próximo da 
superfície da célula (ver Fig. 58-1A), e as 
moléculas pequenas dos antibióticos β-
lactâmicos conseguem penetrar facilmente 
na camada externa da membrana 
citoplasmática e chegar às PLP. No caso 
das bactérias Gram-negativas, a membrana 
interna é interna à membrana externa e à 
cápsula (ver Fig. 58-1A); a membrana 
externa atua como uma barreira 
impenetrável para alguns antibióticos. 
Entretanto, certos antibióticos hidrofílicos 
pequenos difundem-se através dos canais 
aquosos presentes na membrana externa, 
que são constituídos por proteínas 
denominadas porinas. A quantidade e a 
dimensão dos poros da membrana externa 
variam nas diversas espécies de bactérias 
Gram-negativas e, desse modo, permitem 
maior ou menor acesso dos antibióticos ao 
seu sítio de ação. As bombas de efluxo 
ativas atuam como outro mecanismo de 
resistência, uma vez que removem o 
antibiótico de seu local de ação antes que 
ele possa agir. 
As bactérias também podem 
inativar enzimaticamente os antibióticos β-
lactâmicos pela ação de β-lactamases. 
Milhares de β-lactamases diferentes foram 
caracterizadas de forma variada de acordo 
com a sua classe molecular ou 
características funcionais (Bush e Jacoby, 
2010). Suas especificidades por substratos 
podem ser relativamente estritas ou podem 
estender-se a quase todos os β-lactâmicos. 
Em geral, as bactérias Gram-
positivas produzem e secretam grandes 
quantidades de β-lactamase, normalmente 
penicilinases de espectro estreito. A 
sequência da penicilinase estafilocócicaé 
codificada em um plasmídeo; este pode ser 
transferido por bacteriófagos a outras 
bactérias, e a sua expressão é induzível por 
substratos de antibióticos. Nas bactérias 
Gram-negativas, as β-lactamases são 
encontradas em quantidades menores, 
porém a sua localização no espaço 
periplasmático entre as membranas interna 
e externa (ver Fig. 58-1A) confere uma 
proteção máxima ao micróbio. As β-
lactamases das bactérias Gram-negativas 
são codificadas por cromossomos ou por 
elementos transferíveis, como os 
plasmídeos; sua expressão pode ser 
constitutiva ou induzível. Há uma 
preocupação particular com as 
carbapenemases, ou seja, β-lactamases que 
são capazes de hidrolisar carbapenêmicos, 
bem como penicilinas e cefalosporinas. Os 
microrganismos que expressam essas β-
lactamases (juntamente com outros 
mecanismos de resistência) podem ser 
resistentes a todos ou quase todos os 
antibacterianos disponíveis para uso clínico 
 
Inibidores da β-lactamase 
Devido ao papel essencial 
desempenhado pelas β-lactamases ao 
conferir resistência aos β-lactâmicos, um 
número crescente de β-lactâmicos é 
coformulado com moléculas cuja função é 
“proteger” o β-lactâmico da β-lactamase. 
Esses inibidores da β-lactamase ligam-se às 
β-lactamases e impedem as enzimas de 
hidrolisar agentes β-lactâmicos que estejam 
presentes na vizinhança. 
Os inibidores da β-lactamase de 
geração mais antiga (p. ex., clavulanato, 
sulbactam e tazobactam) inativam muitas 
β-lactamases codificadas por plasmídeos, 
porém são incapazes de fornecer proteção 
nas concentrações clinicamente alcançadas 
contra as AmpC β-lactamases codificadas 
por cromossomos em alguns bacilos Gram-
negativos (p. ex., Enterobacter, Citrobacter 
e Pseudomonas), bem como 
carbapenemases do tipo carbapenemase da 
Klebsiella pneumoniae (KPC) e metalo-β-
lactamase. O avibactam, o vaborbactam e o 
relebactam são novos inibidores da β-
lactamase estruturalmente diferentes dos 
fármacos da geração mais antiga, com 
espectro de inibição mais amplo 
Penicilinas 
Apesar do desenvolvimento de 
resistência, as penicilinas continuam sendo 
os fármacos de escolha para um número 
significativo de doenças infecciosas. As 
penicilinas (Fig. 58-4) consistem em um 
anel de tiazolidina (A) ligado a um anel β-
lactâmico (B), ao qual está conectado por 
uma cadeia lateral (R). O próprio núcleo da 
penicilina é o requisito estrutural principal 
para sua atividade biológica. É possível 
acrescentar cadeias laterais que alteram a 
sensibilidade dos compostos resultantes às 
enzimas inativadoras (β-lactamases), 
melhoram a afinidade pelas PLP, 
aumentam a capacidade do fármaco de 
atravessar a membrana externa das 
bactérias Gram-negativas e modificam as 
propriedades farmacocinéticas do fármaco 
Isoxazolilpenicilinas: oxacilina, 
cloxacilina e dicloxacilina 
A oxacilina, a cloxacilina (não 
disponível nos Estados Unidos) e a 
dicloxacilina são congêneres 
semissintéticos da isoxazolilpenicilina, que 
mostram resistência acentuada à clivagem 
pela penicilinase. A nafcilina é um 
congênere semelhante com estrutura 
ligeiramente diferente. Esses fármacos não 
substituem a penicilina G no tratamento de 
doenças sensíveis a esse antibiótico e não 
são ativos contra enterococos, Listeria ou 
microrganismos Gram-negativos. 
Associação de dois medicamentos da 
mesma classe 
Em sepse grave, a escolha do 
antibiótico é crucial. Mas associar dois β-
lactâmicos (mesma classe) não é 
recomendado 
Por quê não se associa β-
lactâmicos entre si: 
Todos os β-lactâmicos têm mesmo 
mecanismo de ação → inibição das PBPs. 
A associação não gera sinergia real (efeito 
não soma). Pode aumentar toxicidade 
(reações adversas) e custo, sem benefício 
clínico. 
Exceção: raríssimas situações de 
“inoculum effect”, mas na prática clínica 
moderna não se faz. 
O que se faz na sepse: 
Terapia combinada, mas com classes 
diferentes, buscando: 
Ampliar espectro empírico (cobrir Gram+, 
Gram−, anaeróbios, Pseudomonas, fungos 
dependendo do risco).Sinergia real entre 
mecanismos distintos. 
Exemplos práticos em sepse: 
β-lactâmico (piperacilina-tazobactam, 
meropenem, cefepime) + aminoglicosídeo 
(gentamicina, amicacina) → aumenta 
chance de cobrir Gram− multirresistentes. 
β-lactâmico + vancomicina/linezolida → 
quando há risco de MRSA. 
Em alguns casos, antifúngico é associado se 
há risco de candidemia. 
 
 
	Mecanismos da disfunção orgânica induzida pela sepse
	Na sepse, a resposta do hospedeiro contra a infecção ativa uma série de mecanismos que acabam prejudicando o transporte e a utilização de oxigênio (DO₂) nos tecidos. A gravidade e a forma como esses mecanismos se manifestam variam de acordo com o órgã...
	Diferença essencial
	SOFA
	SOFA na sepse
	Principais classes
	O que se faz na sepse: