Fisiopatologia da doença de Alzheimer

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• Primeiras características observadas: deterioração 
rápida da memória, parafasias, apraxia e 
desorientação espacial. 
• Era considerada uma demência pré-senil rara. 
• Observado pela primeira vez as placas senis/ 
placas beta amiloides. 
NEUROLOGIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER: 
• As pessoas com DA podem exibir um ou mais 
transtornos cognitivos como: 
 AFASIA: dificuldade com a linguagem 
 APRAXIA: dificuldade com o funcionamento 
motor 
 AGNOSIA: impossibilidade de reconhecer 
objetos. 
➔ É um desenvolvimento progressivo e que 
impacta negativamente no desempenho 
social e comportamental. 
➔ Cuidadores também serão impactados. 
• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E 
EPIDEMIOLÓGICAS: 
 Pode se confundir com frequentes lapsos de 
memória normais e recorrentes do 
envelhecimento e isso dificulta o 
reconhecimento da doença. 
 A demência na doença de Alzheimer 
apresenta um início insidioso e um curso com 
deterioração progressiva. 
 Apresenta dificuldade discretas de memória 
como um dos primeiros sintomas 
 Perda de interesse e apatia. 
 Tem 3 formas: 
LEVE 
MODERADA 
GRAVE 
ETIOLOGIA 
• Não totalmente elucidada. 
• Estudos indicam que é multifatorial e isso até 
dificulta os tratamentos atuais. 
• Fatores genéticos são totalmente relevantes, é 
transmitida de forma autossômica dominante, 
porém, a manifestação na prole não é de 50%, 
mas de aproximadamente 25%. 
• Além da idade a presença de membro da família 
com demência é o único fator sistematicamente 
associado, ocorrendo em 32% dos casos. 
• Sinais de doença vascular detectados por 
neuroimagem e o genótipo Apoε4 combinam-se 
para aumentar o risco da doença em indivíduos 
idoso. 
• Apesar de tudo isso, 80% dos casos são 
esporádicos, ou seja, sem esses fatores citados 
acima. 
• MÚLTIPLOS FATORES AMBIENTAIS E 
GENÉTICOS ESTÃO ENVOLVIDOS: 
 Idade: a partir dos 65 anos 
 Sexo: mulheres e a exposição ao estrogênio 
que é considerado neuro protetor. 
 Diabetes 
 Histórico familiar 
 Depressão 
 Baixa atividade física e cognitiva 
 Hábitos de vida: alcoolismo 
 Medicamentos 
 Colesterol alto 
 Educação: estimular o cérebro a 
neuroplasticidade. 
 Hipertensão 
 
 
 
DIAGNÓSTICO CLÍNICO 
• Diagnóstico clínico pois os sintomas são bem 
característicos, mas o diagnóstico oficial é apenas 
pós-morte. 
 Estados atuais tentam observar as placas 
betaamilóides no paciente ainda vivo. 
• Utiliza-se o Mini Exame do Estado Mental 
(MEEM) e Escore Clínico de Demência (ECD) os 
quais avaliam a função cognitiva global. 
 
EPIDEMIOLOGIA 
• Aumenta com a idade: 
 Se for genético desenvolve antes dessas 
idades. 
 2% de chance de desenvolver aos 65 anos 
 35% de chance de desenvolver aos 85 anos 
• O envelhecimento populacional se destaca como 
fator causador do aumento do número de casos 
nos próximos anos. 
• É o tipo de demência mais prevalente na 
população. 
 
PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA 
• Doença neurodegenerativa metabólica progressiva. 
 
1- Atinge primeiramente células hipocampais e 
depois pode atingir até o córtex. 
2- Essas células irão sofrer estresse oxidativo, dano 
sináptico e apoptose devido à inflamação que 
será causada por: 
a- Placas β-amiloides ou placas senis, na parte 
externa das células dos neurônios. 
b- Na parte interna formam-se emaranhados 
neuro fibrilares: acontecem devido a 
hiperfosforilação de uma proteína que 
protege os microtúbulos chamada TAU. 
 
HIPÓTESES ETIOLÓGICAS PARA A DA 
 
1- HIPÓTESE COLINÉRGICA: a estimulação 
colinérgica iria contribuir para a disfunção 
amnésica do idoso. 
2- DISFUNÇÃO GLUTAMATÉRGICA: as vias 
glutamatérgicas causariam uma excitotoxicidade. 
3- CASCATA AMILOIDE: os sintomas da doença 
podem ser associados ao desenvolvimento de 
inúmeras lesões filamentosas intraneuronais e 
extracelulares no córtex límbico, assim como no 
córtex cerebral. 
4- PROTEÍNA TAU: o acúmulo de Aβ pode ser o 
evento ativador da hiperfosforilação da proteína 
TAU, porém os fatores que desencadeiam este 
desequilíbrio ainda não são bem entendidos. 
5- OLIGOMÉRICA: a Aβ, quando forçado a 
permanecer em sua forma oligomérica, danifica 
imediatamente as sinapses neuronais, levando à 
morte celular, embora o mesmo não ocorra com 
as fibrilas de Aβ. 
6- CORRELAÇÃO DA HIPÓTESE AMILOIDE E A 
COLINÉRGICA: o sistema colinérgico tem função 
reguladora sobre o processamento do peptídeo 
amiloide e em contrapartida os agregados 
amiloides induzem respostas inflamatórias 
capazes de danificar as células do sistema 
colinérgico. 
7- METÁLICA: os íons metálicos endógenos, 
particularmente os que possuem atividade redox, 
tais como cobre (II) e ferro (III), além de 
certos íons não redox-ativos, como o zinco (II), 
podem contribuir na evolução de doenças 
neurodegenerativas, favorecendo a agregação de 
Aβ e aumentando a sua toxicidade. 
8- DIABETES TIPO 3: a doença poderia ser 
considerada como uma diabetes tipo 3 devido a 
vias semelhantes e a dependência do cérebro 
pela glicose que em falta de glicose se torna 
incapaz de fazer sinapses. 
• Há associação dessas várias hipóteses e 
correntes e uma complementa a outra, mas nada 
ainda confirmado da causa principal. 
 
FISIOPATOLOGIA 
• A DA possui dois marcadores histopatológicos: as 
placas senis extracelulares, que possuem como 
constituinte molecular principal o peptídeo β-
amilóide (Aβ) e os emaranhados neurofibrilares 
intracelulares formados por proteína TAU 
hiperfosforilada. 
• Apresenta anatomicamente, aumento dos sulcos e 
dos ventrículos por redução da massa encefálica. 
 
 
• Na fase mais precoce: Diminuição das áreas 
responsáveis pela cognição e memória do córtex 
e hipocampo 
 É importante ressaltar que durante o curso 
da doença cerca de 80% dos neurônios 
hipocampais morrem e os sintomas 
progressivos se manifestam como distúrbios 
cognitivos. 
• A diminuição da massa é identificável em 
exames de imagem, mas a placa senil e os 
emaranhados precisam de uma análise de 
tecidos. 
1- Hiperfosforilação da TAU: a proteína TAU 
envolve os microtúbulos do axônio. 
a- Os microtúbulos são necessários para 
condução do impulso nervoso. 
b- A proteína TAU se fosforila facilmente, 
então se houver excesso de fosfato 
haverá aumento dessa interação. 
c- A hiperfosforilação da TAU causa a 
formação de emaranhados neurofibrilares 
que interrompem a conformação dos 
microtúbulos (pois elas se desprendem 
do microtúbulo pra se unir ao fosfato) 
atrapalhando na condução de um 
neurônio para o outro. 
 
2- Formação das placas senis: A APP (proteína 
precurssora amiloide) deveria se ligar ao 
peptídeo Aβ que está na membrana, mas na 
DA sofre clivagem expondo os peptídeos que 
irão se atrair/agregar e formar as placas. 
a- FUNÇÕES DA APP: crescimento dos 
neuritos, tráfego de proteínas neuronais, 
transdução de sinal, metabolismo do 
cálcio entre outras funções. 
b- IMPORTANTE: É pela VIA 
AMILOIDOGÊNICA que tem ativação da 
β-secretase que haverá a clivagem com 
sobra da Aβ que irão se atrair e forma a 
placa. 
c- As placas senis não são especificas para 
a DA e ocorrem naturalmente em 
qualquer cérebro com o avanço da idade 
e o problema é quando começa a se 
exacerbar. 
 
a- Com o avançar do estresse inflamatório a 
microglia não será capaz de ajudar na redução da 
inflamação. 
 
b- Haverá aumento da síntese de APP e da 
fosforilação da TAU. 
c- A inflamação exagerada irá ativar a apoptose do 
neurônio e perda da sinapse. 
 
3- Excitotoxicidade glutamatérgicas.: 
a- A DA aumenta a disponibilidade de glutamato 
na fenda sináptica, possivelmente devido ao 
aumento das placas senis e hiperfosforilação 
da proteína TAU. 
b- O aumento de glutamato na fenda sináptica 
causa quantidade excessiva de glutamato que 
se ligará aos receptores NMDA. 
c- Essa ligação exagerada aumenta muito a 
entrada de cálcio na célula. 
d- Muito cálcio dentro da célula irá ativar as 
vias de caspases, fragmentar o DNA e ativar 
a apoptose desses neurônios glutamatérgicos. 
4- Redução de neurônioscolinérgicos.: 
a- Haverá redução na propagação de sinapses e 
processos de memória pois a acetilcolina é 
responsável por isso. 
b- Os inibidores da acetilcolinesterase irão 
tentar manejar essa perda de neurônios, 
aumentando a disponibilidade de acetilcolina. 
 
FASES DA DOENÇA DE ALZHEIMER 
Fase Inicial (leve): 
• Dura de 2 a 4 anos 
 Perda de memória, confusão e desorientação. 
 Ansiedade, agitação, ilusão, desconfiança. 
 Alteração da personalidade e do senso crítico. 
 Dificuldades com as atividades da vida diária. 
Fase Intermediaria (moderada): 
• Pode durar de 3 a 5 anos. 
 Esta fase está correlacionada com o 
comprometimento cortical do lobo parietal 
afetando as atividades instrumentais e 
operativas. 
 Dificuldade em reconhecer familiares e 
amigos. 
 Perder-se em ambientes conhecidos. 
 Alucinações, inapetência, perda de peso, 
incontinência urinária. 
 Dificuldades com a fala e a comunicação 
 Movimentos e fala repetitiva. 
 Distúrbios do sono. 
 Problemas com ações rotineiras. 
 Inicio de dificuldades motoras. 
Fase Final (severa): 
• Dependência total. 
 Incontinência urinária e fecal. 
 Tendência em assumir a posição fetal. 
 Mutismo. 
 Restrito a poltrona ou ao leito. 
 Presença de úlceras por pressão (escaras) 
 Perda progressiva de peso. 
 Infecções urinárias e respiratórias. 
 Término da comunicação. 
Fase terminal: 
• Morte 
TRATAMENTO 
• Nenhum tratamento é capaz de curar a doença. 
• Apenas 5 fármacos são aprovados pela FDA. 
1- MEMANTINA: antagonista dos receptores NMDA. 
a- O fármaco se liga nos receptores. 
b- Reduz a ligação excessiva de glutamato nas 
células e excitotoxicidade. 
c- Inibe a entrada excessiva de cálcio. 
 
d- Mais útil para a fase moderada e severa. 
2- DONEPEZIL, GALANTAMINA E RIVASTIGMINA: 
inibidores da colinesterase. 
a- Inibem a enzima que recapta e degrada a 
acetilcolina. 
b- Fazendo com que a acetilcolina fique mais 
tempo na fenda sináptica. 
c- Para fase inicial e moderada. 
 
3- MEMANTINA + DONEPEZIL: associação das duas 
ações, tentando trazendo mais equilíbrio. 
a- Mais para a fase moderada e severa. 
4- SOLANEZUMAB: 
a- é um anticorpo monoclonal contra o peptídeo 
Aβ 
b- Não apresentou redução significativa no teste 
de fase 3. 
5- ADUCANUMAB: fase leve 
a- Aprovado pela FDA, no entanto, os resultados 
positivos apresentados não são totalmente 
claros e são necessários mais dados para 
confirmar a sua validade. 
6- INIBIDORES DA BACE 1: inovação! 
a- A BACE produz a β-secretase da via 
amiloidogênica que coopera para a formação 
da placa β-amiloide. 
b- O tratamento tenta inibir essa enzima 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Deborah Santos Angeli – MEDICINA 2021/2