77

Prévia do material em texto

Aula (08+09): Química Medicinal: Físico – Química de 
Fármacos
Bioisosterismo
Estratégia utilizada na modificação estrutural de 
moléculas com atividade biológica:
Potência Seletividade
Propriedades 
físico-
químicas
Composto
protótipo
Bioisóstero
Isosterismo
Isosterismo: resumindo “...substituição de um átomo ou 
grupo de átomo por outros similares eletrônica e
estericamente...”
Langmuir – 1919
1925 – Grimm: Regra do Hidreto
A adição de um hidreto a
um átomo fornece um
pseudo-átomo com as
mesmas propriedades
físicas daqueles presentes
na coluna imediatamente
posterior da Tabela
Periódica.
F-
O2
-
OH-
Número de elétrons
6 7 8 9 10 11
C
H
N
H
-O- -F Ne Na+
CH -NH- -OH FH NeH
-CH2- -NH2 OH2 FH2
-CH3 NH3 OH3
+
CH4 NH4+
Isosterismo
Erlenmeyer – expansão do 
conceito (1932)
• São isósteros:
– Elementos de uma mesma 
coluna da tabela periódica
– Pseudo-átomos (Cl e CN, por 
exemplo)
– Anéis equivalentes
Conceitos atuais
• Isósteros:
– Volume e formas similares
– Ponto de ebulição, densidade, 
viscosidade e condutividade 
térmica similares
– Distintas: momento dipolar,
polaridade, polarizabilidade,
tamanho
Os conceitos estão relacionados, mas não são a mesma coisa.
Isósteros
Elemento ou grupamento com configurações estéreas e eletrônicas
semelhantes. Possuem, em geral, volume molecular, número de átomos ou
disposição eletrônica semelhantes.
Bioisósteros
Bioisósteros são substituintes ou grupos que possuem similaridades 
químicas ou físico-químicas...
...E apresentam propriedades biológicas similares.
O
O N
N
N- N
S O 
O
O
- N
Carboxylic acid & bioisosteres
O
N 
H
N 
H
N
NO O 
S
N
H
amide & bioisosteres
Bioisosterismo x Isosterismo
OBJETIVOS DO USO DO BIOISOSTERISMO:
• Aumento de potência
• Aumento de seletividade
• Alteração de propriedades físico-químicas
• Otimização de protótipos e obtenção de 
candidatos a fármacos
• Redução ou redirecionamento do metabolismo
• Eliminação ou modificação de grupos 
toxicofóricos
• Patente
Classificação (1970):
Bioisosterismo Clássico: Atende as exigências preconizadas 
pelas definições de Grimm e Erlenmeyer.
Bioisosterismo
Monovalentes Bivalentes Trivalentes
Tetravalentes Equivalência de anéis
F, H, OH, NH, CH3
SH, OH, Cl, Br, 
CF3
C=S, -C=O,-C=NH, -C=C- CH=, -N=, -P=,
+ +
NR4 , CR4, PR4
Classificação:
Bioisosterismo Não-Clássico: Número de átomos diferentes e 
exibem propriedades estéreas e eletrônicas diferentes:
• 1. Cíclico e não-cíclico
• 2. Interconversíveis
Bioisosterismo
Bioisósteros
Substituição isostérica ideal:
Não altera significativamente a 
interação do fármaco com seu alvo 
terapêutico.
Bioisosterismo
Clássico Não Clássico
retroisomerismo
• Grupos Mono, di, tetravalentes;
• Anéis equivalentes
• Grupos funcionais;
• Anéis e grupos de cadeia aberta; 
• Retroisomerismo
Como 
propor uma 
mudança de 
sucesso?
Estrutura do
receptor
Propriedades 
estruturais
Vias 
metabólicas
Grupos 
farmacofórico 
e toxicofórico
Estratégia de sucesso: Bioisosterismo
Antagonistas
Estratégia de sucesso: Bioisosterismo
HN
N
S
H 
N
S
H 
N
HN
N
S
H 
N
N
H 
N
N
S
H 
N
H 
N
S
N
N
N
O
O
S
N
S
H 
N
N
H 
N
N
H2N
H2N
S
N
S
H 
N
N
H 
N
S
O
H2N
H2N
H2N
O
Metiamida
Cimetidina
Tiotidina
Famotidina
Roxatidina
Metiamida = antagonista da 
furosemida (ação diurética) –
insuficiência cardiáca, cirrose, 
insuficiência renal crônica)
Cimetidina = antagonista que inibe a 
secreção gástrica e produz pepsina 
(quebra ligações peptídicas 
presentes em proteínas)
Todos se ligam ao receptor H2 
presente na mmucosa estomacal 
para inibir a secreação gástrica (uso 
de oral – comprimidos sem 
revestimento)
Tioditina também se liga ao receptor 
H2 presente na mucosa interna do 
ouvido (uso tópico em gotas)
Bioisosterismo Clássico
Bioisosterismo Clássico
Piroxicam
Tenoxicam
Aza-piroxicam
Isoxicam
Inibidores da enzima Cicloxigenase
Antinframatórios,
antipiréticos e
antitérmicos
• Neste exemplo:
– Fatores estéricos versus acidez e ligação de hidrogênio
– Não atendem as regras de Grim e Erlenmeyer – mantém atividade biológica similar
Bioisosterismo Não-Clássico
Agonista dos receptores β2 -adrenérgicos
• Receptores adrenergéticos –
estimulam a atividade cardíaca;
• Adrenoreceptores –
desestimulam a atividade 
cardíaca.
Bioisosterismo Não-Clássico
Neurotransmissor
(ácido gamaaminobutírico)
AVANCE PARA FINALIZAR 
A APRESENTAÇÃO.