Teratogenicidade do Álcool e Ácido Retinóico

Prévia do material em texto

Introdução 
Segundo Smithells e Sherpard, respectivamente, o conceito de teratologia é um termo da ciência médica preocupado com o estudo da contribuição ambiental ao desenvolvimento pré-natal alterado .O fato de agentes ambientais, nomeadamente fármacos, infecções maternas, e agentes químicos ou físicos poderem causar danos ao embrião ou feto em desenvolvimento é um problema reconhecido principalmente a partir do século XX, como, por exemplo, a talidomida, o ácido retinoico, a vitamina A, o álcool, radiação ionizante, infecções, metais pesados e drogas.
Embora os embriões humanos estejam bem protegidos no útero, agentes ambientais (teratógenos) podem causar perturbações no desenvolvimento após a exposição da mãe a eles. Um teratógeno é qualquer agente capaz de produzir uma anomalia congênita ou aumentar a incidência de uma anomalia na população. Fatores ambientais tais como infecções e drogas, podem simular condições genéticas, por exemplo, quando dois ou mais filhos de pais normais são afetados.
Objetivos
Este trabalho tem como objetivo ampliar o conhecimento acerca de agentes teratogênicos com foco nos efeitos do álcool e do ácido retinóico no período gestacional.
Teratogenicidade
	Álcool (Etanol)
	
	O álcool é, de um ponto de vista químico, o composto orgânico que contém o grupo hidroxila unido a um radical alifático ou a algum dos seus derivados. Neste sentido, tratando-se de um composto e existem diversos tipos diferentes de álcoois. Em linguagem coloquial, dá-se o nome de álcool ao composto químico etanol, também chamado álcool etílico. Trata-se de um líquido incolor e inflamável cujo ponto de ebulição é de 78ºC. A fórmula química do álcool etílico é C2H5OH.
	As bebidas alcoólicas podem ser obtidas através da fermentação (como o vinho e a cerveja) ou da destilação (como o licor). A porcentagem de álcool etílico presente em cada bebida pode variar: a cerveja apresenta aproximadamente 5% de álcool; o vinho tem cerca de 15%, ao passo que os licores podem chegar a conter 50% de etanol.
Convém destacar que o álcool etílico é uma droga psicoactiva para os seres humanos. O seu consumo começa por proporcionar uma sensação de alegria. Com o tempo, o indivíduo pode sofrer problemas de coordenação e ficar com a visão turva. Com um consumo excessivo, pode inclusive alcançar um estado de inconsciência e, a um nível extremo, chegar à morte por envenenamento/toxicidade.
	Estas consequências negativas do álcool para o organismo fazem que a maioria dos países proíba o consumo de bebidas alcoólicas aos menores de uma determinada idade (no Brasil, 18 anos). O vício e o abuso no consumo do álcool enquanto droga recreativa constituem alcoolismo. Este problema afeta de 1% a 2% das mulheres em idade fértil, o consumo desta bebida tanto moderado como alto durante início da gravidez pode levar a alterações do crescimento e da morfogênese do feto; quanto maior a ingestão, mais graves os sinais.
	O consumo de álcool é um hábito constante na vida de mulheres em idade reprodutiva, mas algumas gestantes costumam omitir o consumo de álcool durante a consulta médica devido ao estigma social, associado ao conceito de imoralidade, agressividade e comportamento sexual inadequado. Essas mulheres geralmente possuem sentimento de culpa e vergonha, além do medo de perder a guarda dos filhos. Quando a gestante ingere bebida alcoólica, o mesmo teor de álcool do organismo materno é encontrado no sangue fetal em aproximadamente 40 a 60 minutos. Deste modo, a mãe ingere por via oral a bebida alcoólica e o feto recebe por via endovenosa (via útero-placentária) o mesmo teor alcoólico, ocasionando intoxicação no sangue fetal, pois a exposição fetal é maior, devido ao fato de que o metabolismo e eliminação são mais lentos, fazendo com que o líquido amniótico permaneça impregnado de álcool. Essa situação é ocasionada pela ausência de enzimas em quantidade necessária para degradação destas substâncias. O fígado do feto produz menos enzima que decompõem o álcool, na mãe a metabolização do álcool ocorre em 15 minutos, no feto demora mais de duas horas.
	 Acredita-se que o álcool possa levar à falta de oxigênio para o feto e retardo de crescimento intrauterino por provocar estreitamento (constrição) dos vasos sanguíneos. O acetaldeído, que é um subproduto altamente tóxico do etanol, pode ter também um efeito direto no desenvolvimento do embrião, apesar de não haver uma explicação para o seu mecanismo de ação. De qualquer forma, o efeito danoso final da exposição ao etanol ou seus subprodutos é a interferência na proliferação normal das células, podendo provocar morte celular, interferir nas funções celulares, causar migração celular anormal e desorganização da estrutura do tecido celular, interferir com a produção de neurotransmissores e causar a formação anormal de sinapses nervosas. 
	O uso materno de álcool durante a gestação também pode levar a um aumento no risco de abortos espontâneos, taxa de mortalidade fetal e deslocamento imaturo da placenta. A Síndrome do Álcool Fetal (SAF) é reconhecida desde 1968, e as pesquisas sobre a teratogênese do álcool têm demonstrado que o cérebro é o órgão do corpo mais vulnerável aos efeitos da exposição pré-natal ao álcool. No Brasil, as primeiras referências à SAF foram feitas em meados da década de 1980, despertando a atenção para a importância e gravidade do problema. A SAF é caracterizada clinicamente em sua forma clássica por três grupos de sintomas: Atraso do desenvolvimento pré e/ou pós-natal (baixo peso, baixa estatura ou circunferência craniana menor que o percentual para a idade gestacional), retardo de crescimento intrauterino e anomalias articulares; Comprometimento do sistema nervoso central (SNC), defeitos neurológicos e retardo mental de grau variável atraso no desenvolvimento intelectual, principalmente distúrbios de aprendizagem e do comportamento; déficit da memória e da atenção; hiperatividade; impulsividade e agressividade, retardo da maturação psicomotora; Dismorfias craniofaciais: microcefalia (circunferência craniana pequena); microftalmia, micrognatia (área maxilar achatada); lábio superior fino; base nasal alargada; nariz curto; malformações cardíacas (nos septos atrial e ventricular).
	 A importância da SAF decorre do fato de ela causar danos irreversíveis ao cérebro, porém, ser totalmente previsível se a gestante se abstiver do uso de bebida alcoólica durante o período gestacional. Atualmente, ainda não é conhecido um nível seguro de consumo de bebida alcoólica durante a gravidez. Por esta razão, gestantes devem ser alertadas para a completa abstenção do álcool. Estima-se que a cada ano, quinze mil bebês no mundo nascem com essa síndrome.
	Ácido Retinoico 
	A vitamina A é um álcool (retinol) isoprenóide lipossolúvel e insaturado, encontrado em alimentos de origem animal na forma de ésteres (palmitato). Também está presente em plantas, na forma de carotenóides, precursores de retinol, em especial nos vegetais verdes e folhosos, e vegetais e frutas alaranjadas. Qualquer que seja a forma do composto ingerido, ele é hidrolisado, para que possa ser absorvido pelas células da mucosa intestinal. Dos carotenóides, o β-caroteno é o de maior bioconversibilidade, sendo fracionado no citoplasma das células da mucosa intestinal, em duas moléculas de retinoaldeído, que são reduzidas e esterificadas para formar ésteres de retinil.
	Há evidências de que a vitamina A em excesso durante as primeiras semanas de gestação é teratogênica em humanos. Isso tem sido demonstrado em várias espécies de animais. O tipo do defeito no entanto, depende da quantidade de vitamina A, bem como, do estágio gestacional em que a vitamina A é administrada. As anormalidades encontradas em crianças foram devidas a níveis significativamente altos de retinol no soro de mães após o consumo excessivo de vitamina A.
	Qualquer efeito teratogênico atribuível a ingestão de vitamina A deve estar diretamente relacionado a oscilações na concentração de retinolsérico materno, como acontece com o consumo de uma cápsula de 200.000UI de vitamina A, desde que a vitamina alcance o embrião ou o feto através do sangue materno. Por causa da teratogenicidade da vitamina A em animais e da isotretinoina em humanos, a vitamina A (não o β-caroteno) tem sido considerada teratogênica. Há evidências de má-formação em crianças, quando as mães consomem altas doses de vitamina A durante a gestação (>25.000UI/dia).
	A Organização Mundial da Saúde, recomendou a redução da exposição de mulheres grávidas a altas doses de vitamina A na forma de suplementos. As recomendações estão embasadas nos estudos de Mills et al. e Oakley e Erickson, que orientam, durante a gestação, o uso de multivitamínicos a base de β-caroteno, corroborando o recomendado desde 1987 pelo Centro de Controle da Sociedade de Teratogenia.
	A captação do retinol pelos tecidos é facilitada pelo complexo RBP - retinol, no entanto este mecanismo pode ser ultrapassado quando altas doses de vitamina A são consumidas. Se o retinol circulante materno for controlado homeostaticamente após o consumo do alimento fortificado com vitamina A, assim como ocorre após o consumo do alimento fonte de vitamina A, como fígado, por exemplo, esta seria uma indicação de que não há risco de teratogenia com alimentos fortificados.
	Em relação à espécie humana, são raros os dados sobre uma associação direta entre anomalias do desenvolvimento do embrião e o consumo por gestantes, de doses elevadas de vitamina A pré-formada sob a forma de retinol, ou ésteres de retinil, no início da gravidez. 
	Os efeitos teratogênicos da vitamina A ocorrem pela presença dos metabólitos, ácido transretinóico, ácido 13-cis retinóico e dos seus oxiderivados. Têm sido estudados os casos de mulheres que receberam doses elevadas desses derivados no decorrer das seis primeiras semanas de gestação. A partir desta idade gestacional não há dados que justifiquem a associação entre a suplementação com vitamina A e teratogenia fetal.
	Os estudos experimentais mostram o efeito teratogênico direto do ácido retinóico (trans, 13-cis, 4-oxo-trans, 4-oxo-13-cis) e não do retinol. Os riscos do aporte excessivo à mãe, referem-se essencialmente aos suplementos que aumentam a concentração de ácido retinóico no soro da mãe, e não aos que aumentam a concentração de retinol ou ésteres de retinil.
	A administração de doses terapêuticas diárias de vitamina A desencadeia picos de concentração sérica de isotretinoina acima de 200ng/mL e taxas endógenas entre 1 a 4ng/mL. A isotretinoina é o ponto de origem de um quadro característico de abortos espontâneos, de partos prematuros e de má-formações, afetando o sistema nervoso central, o desenvolvimento craneo-facial ou o do sistema cardíaco.
	É geralmente aceito que o retinol e seus metabólitos não têm efeitos teratogênicos em concentrações séricas fisiológicas e que o ácido retinóico desempenha um papel essencial na regulação de numerosos aspectos da embriogênese normal. Os dados experimentais indicam que a concentração de ácido retinóico no embrião determina, ao menos parcialmente, a especificidade do poder de regulação genética que se atribui ao ácido retinóico.
	Há evidências de efeitos tóxicos de um consumo excessivo de vitamina A pré-formada para o desenvolvimento do embrião. Pelo menos seis relatos de caso, relativamente completos, foram publicados sobre acontecimentos desfavoráveis da gravidez, associados à ingestão diária de 25.000UI de vitamina A pré-formada. Estes relatos destacam um número inesperado de anomalias do aparelho urinário.
	Estudos de coorte sobre a utilização de vitamina A durante a gestação têm sido apresentados de forma sucinta. Em um desses estudos não houve aumento do número de má-formações entre as crianças nascidas de mães que receberam complexo vitamínico contendo 6.000UI de vitamina A pré formada. Outro estudo foi dirigido a um grande coorte de mulheres acompanhadas durante vários anos, e que frequentavam um centro médico para diagnóstico pré-natal. Em numerosas análises sobre suplementação, o consumo de mais de 10.000UI de retinol foi considerado como uma forte exposição à vitamina A. Dez casos de má formação foram registrados no grupo que recebeu dose mais elevada. Os autores demonstraram que a prevalência das má-formações cranianas entre as crianças nascidas de mães que receberam quantidades superiores a 10.000UI/dia, ultrapassava 1,7 % do total dos nascimentos.
	Em virtude do efeito teratogênico do ácido retinóico em doses terapêuticas, no homem, parece lógico supor que suplementos de vitamina A pré-formada tenham efeito teratogênico a partir de dosagem ainda desconhecida. Os estudos descritos acima procuram determinar esta dose máxima, qualificando como dose elevada uma quantidade superior a 10.000UI de vitamina A pré-formada, por dia. Estudos recentes parecem indicar que suplementos de até 10.000UI de vitamina A por dia associada a outras vitaminas, reduzem o risco de má-formação quando administrados no período que precede ou sucede a concepção. Embora um bom número de estudos sobre o efeito teratogênico da utilização da vitamina A apresentem limitação metodológica, a maioria dos dados disponíveis não permite afirmar que a dose crítica é de 10.000UI/dia. Parece altamente improvável que o consumo de suplemento de vitamina A pré-formada, nas doses unitárias habituais, tenha efeito teratogênico no homem.
	O mecanismo pelo qual a vitamina A exerce efeitos teratogênicos é atribuído à influência das elevadas concentrações de certos metabólitos do ácido retinóico tais como o ácido trans e o 13-cis-retinóico, sobre o funcionamento dos genes em períodos críticos da organogênese e da embriogênese. Estudos farmacocinéticos realizados em primatas e em mulheres indicam que o risco de efeitos teratogênicos de altas concentrações desses metabólitos, após uma suplementação em dose única, decresce ao fim de cinco dias.
	Não existem dados para assegurar que a administração de dose única de 100.000 a 200.000UI (30.000 a 60.000μg de éster de retinil), eleve as concentrações de metabólitos do ácido retinóico suscetíveis a efeitos teratogênicos, o tempo em que estas concentrações permanecem elevadas, ou mais exatamente, o momento em que ocorre a exposição a picos de agentes potencialmente teratogênicos. Por isso, é importante esclarecer a farmacocinética dos metabólitos de vitamina A, quando da administração de doses elevadas de ésteres de retinil no início da gravidez, tanto em mulheres que têm reservas elevadas quanto as que apresentam estoques limitados de vitamina A. Por razões éticas, não é possível efetuar estudos prospectivos administrando a gestantes doses suscetíveis de terem efeitos teratogênicos. Estas pesquisas devem então, ser realizadas em mulheres em idade fértil que não corram o risco de engravidar.
	Pesquisas em voluntários que receberam doses diárias de vitamina A por via oral durante três semanas, mostraram aumento das concentrações sistêmicas de vitamina A e de seus metabólitos após doses de 10.000 e de 30.000UI. As doses de 10.000UI provocaram apenas discretas elevações da concentração sistêmica, taxas que não ultrapassaram os limites dos de gestantes sem suplementação durante o primeiro trimestre de sua gestação. As doses de vitamina A não provocaram senão um aumento das taxas séricas que apenas ultrapassaram o espectro das concentrações fisiológicas
	O estudo de Rothman et al., foi detalhadamente examinado por pesquisadores em virtude da controvérsia internacional que provoca. Este estudo mostra que existe um aumento no risco de anomalias congênitas nas mulheres que consomem mais de 15.000UI (4.500μg de ER) de vitamina A por dia na alimentação, ou mais de 10.000UI (3.000μg ER) sob a forma de suplementos. Apesar das críticas pertinentes de Werler et al. publicadas no "New England Journal of Medicine", quanto ao aspecto ético e metodológico, o estudo deve ser examinado em um contexto mais amplo.
Considerações Finais
Referências Bibliográficas<http://crispassinato.com/2008/05/29/resposta-a-lu-alcool-anidro/ > acessado em 26/02/16 às 14:35.
MOORE K L., PERSAUD T.V.N. Embriologia Clínica. 9ª Edição. Elsevier, 2012. 560p
<http://conceito.de/alcool> acessado em 26/02/16 às 14:30.
GAVA, E P. Teratogenia, o efeito do álcool no desenvolvimento embrionário. 10ª Mostra Acadêmica UNIMEP, 2012.
CHAGAS, M H C. Teratogenia da vitamina A. Rev. Bras. Saúde Matern. Infant. Recife 3(3), p. 247-252, jul./set. 2013.