(Aula 06) EICOSANOIDES E OUTROS DERIVADOS LIP-DICOS

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Eicosanoides e outros 
derivados lipídicos 
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Prof. Dr. Jackson Roberto Guedes da Silva Almeida
Colegiado de Farmácia
Petrolina-PE, 2023
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 Eicosanoides
 São hormônios parácrinos
 Funções: envolvidos na reprodução, na inflamação, febre,
participação no controle da pressão arterial; contração do músculo
liso; dor associada à injúria tecidual ou doença; coagulação do
sangue, secreção ácida gástrica e em uma variedade de outros
processos na saúde humana ou doença
 Todos os eicosanoides são derivados do ácido araquidônico
 Classes de eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos e
leucotrienos
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COX
COX
LOX
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Sinais cardinais da inflamação
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Aggressive stimulus
Bk TNF-α
Sensitization of pain receptors
PGs
IL-1β
COX-2
IL-6
1 2 3 4
Pentoxifilin
Corticoids
IL-1ra
NSAIDs
Adapted from Ferreira et al., 2010
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Icatibant
Sarilumab
Tocilizumab
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 Prostaglandinas
 O nome deriva da glândula próstata, de onde foram isoladas
 PGE e PGF
 Atuam nos tecidos regulando a síntese de AMPc
 Podem estimular a contração do músculo liso durante a
menstruação ou trabalho de parto
 Podem elevar a temperatura do corpo e causar dor e inflamação
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 Tromboxanos
 São produzidos pelas plaquetas
 Atuam na formação de coágulos e redução do fluxo sanguíneo
 Induzem a agregação plaquetária e contração do músculo liso
 Membro da família mais estudado: tromboxano A2 (TxA2)
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 Leucotrienos
 Encontrados primeiramente em leucócitos
 Possuem 3 duplas ligações conjugadas
 Propriedades importantes: contração de músculos lisos,
especialmente nos pulmões → ataques de asma
 Choque anafilático por picada de abelhas, penicilina, etc.
 Leucotrieno D4
 Tratamento da asma: prednisona, zileuton, montelucaste,
zafirlucaste, pranlucaste
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Ano da descoberta: 1991
Ano de introdução: 1998 (Merck)
Categoria: antagonista de receptor de 
leucotrieno
Principais usos: tratamento da asma e 
alergias
Montelucaste sódico 
(Singulair®)
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Ácido araquidônico
Ciclooxigenase Lipoxigenase CitocromoP450
PGG2
HPETE
Epóxidos
Prostaglandinas Leucotrienos
Prostaciclinas
Tromboxanos
Fosfolipídios de membrana
Fosfolipase A2
Destinos do ácido araquidônico
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 Especificidade dos tecidos
Rim e baço: PGE2 e PGF2α
Vasos: PGI2 e PGF2α
Coração: PGE2, PGF2α e PGI2
Plaquetas: TXA2
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 Isoformas da COX
COX-1: constitutiva da mucosa gástrica, plaquetas,
endotélio vascular e rim
COX-2: induzida e produzida em resposta à
inflamação. Constitutiva nos rins e coração
COX-3: cérebro, coração e medula espinhal
Fármacos inibidores: seletivos e não seletivos
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Aspirina: medicamento imortal!!!
Essencial para a medicina e
manutenção da vida
Produção anual: 40.000 toneladas
Ano da descoberta: 1897
Ano de introdução: 1899 (Bayer)
Categoria: AINE
Principais usos: tratamento da 
dor, inflamação e febre, e também 
como agente anticoagulante para 
a prevenção de ataques 
cardíacos
Número aproximado de pessoas 
que usam esse fármaco: mais de 
100 milhões de pessoas 
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Indometacina 
(Indocin®)
Piroxicam 
(Feldene®)
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Efeitos 
colaterais
Irritação 
gástrica
Ano da descoberta: 1970
Ano de introdução: 1976 (Syntex)
Categoria: AINE
Principais usos: tratamento da 
dor, inflamação e febre
Naproxeno e Ibuprofeno são 
atualmente os AINEs mais 
prescritos
Naproxeno (Naprosin®)
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Ácido 
acético
Ácido propiônico
Ibufenaco
Ibuprofeno
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Ano da descoberta: 1993
Ano de introdução: 1999 (Pfizer)
Categoria: AINE
Principais usos: tratamento da 
osteoartrite, artrite reumatoide e 
dor aguda
Número aproximado de pessoas 
que usam esse fármaco: mais de 
23 milhões de pessoas
Celecoxibe (Celebrex®)
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Etoricoxibe (Arcoxia®)Rofecoxibe (Vioxx®)
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O Vioxx® (medicamento produzido pela empresa Merck Sharp &
Dohme, com princípio ativo rofecoxibe) e o Bextra® (princípio ativo
valdecoxibe, produzido pela Pfizer) foram retirados do mercado em
2004 e 2005, respectivamente, pela possibilidade de induzirem
problemas cardiovasculares e, consequentemente, aumento na
incidência de infartos do miocárdio.
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Em relação ao Prexige® (lumiracoxib), embora isso tenha ocorrido por
motivos diferentes dos inicialmente apresentados pelos outros
medicamentos inibidores seletivos de COX-2 (aumento do risco de
ocorrência de problemas cardiovasculares), o Prexige® causou problemas
hepáticos graves, além de pancreatite, hemorragia, arritmia e hipertensão.
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NF-κB, COX-1, 5-lipoxygenase, COX-2
Koeberle and Werz. Drug Discovery Today, v. 19, n. 12, 1871-1882, 2014. 
Multi-target natural products in inflammation 
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Resveratrol bound to COX-1
Biochemical Journal, 429 (2), 273-282, 2010.
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Resveratrol bound to COX-1 and COX-2
Biochemical Journal, 429 (2), 273-282, 2010.
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The X-ray crystallographic structure of human COX-2 enzyme complexed 
with rofecoxib was obtained from the RCSB Protein Data Bank
(PDB ID: 5KIR)
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Molecular docking analysis of flavonoids
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Target enzyme
(PDB ID: 5KIR)
Electrostatic surface
Red - negative charge
Blue - positive charge
Secondary
structure
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Molecular docking analysis of flavonoids
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Human COX-2
Rofecoxib bound to COX-2 Identification of active site
Program MVD
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Human COX-2: validation by redocking
In the figure we have the validation
of the methodology by redocking,
overlapping the crystallographic
structure (green) to the structure
obtained by the docking (purple);
It is possible to observe a good
overlap of the structures of
rofecoxib.
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Binding
molecule
Energy
Astilbin -170.642
Orientin -166.532
Engeletin -158.866
Vitexin -154.691
Isoorientin -154.292
Taxifolin -149.727
Isovitexin -147.069
Rofecoxib -146.046
Values of the interaction energy of flavonoids with the target enzyme
Vitexin
Isovitexin
Orientin
Isoorientin
AstilbinEngeletin
Taxifolin
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Binding
molecule
Energy
Astilbin -170.642
Orientin -166.532
Engeletin -158.866
Vitexin -154.691
Isoorientin -154.292
Taxifolin -149.727
Isovitexin -147.069
Rofecoxib -146.046
Values of the interaction energy of flavonoids with the target enzyme
 All flavonoids evaluated
had lower interaction
energy than the original
ligand, demonstrating the
pharmacological potential
of these compounds on the
COX-2;
 Astilbin and orientin: more
active
Higher energy
Lower energy
I
II
III
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 Cortisona e outros esteroides: anti-inflamatórios
 Mecanismo de ação: inibição da fosfolipase A2
 Algumas prostaglandinas inibem a agregação de plaquetas. Elas podem
prevenir a formação de coágulos que impedem o suprimento sanguíneo
para o coração e o cérebro, que são causas de acidentes vasculares e
ataques cardíacos
 Estudos recentes: atividade antitumoral e antiviral
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Principais funções dos eicosanoides
Prostaglandinas
• Controle da pressão arterial;
• Estimulação da contração da musculatura lisa;
• Indução da resposta inflamatória;
• Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanos
• Estímulo da contração da musculatura lisa;
• Indução da agregação plaquetária;
Leucotrienos
• Estímulo da contração da musculatura lisa;
• Indução da resposta alérgica;
• Indução da resposta inflamatória.
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 Vitaminas lipossolúveis x vitaminas hidrossolúveis
 Vitaminas A, D, E, K: derivadas do isopreno
 Vitamina D3 (colecalciferol): formada na pele pela ação da
luz ultravioleta
 Deficiência de vitamina D leva à formação defeituosa dos
ossos e causa o raquitismo
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Vitaminas A e D são precursores de hormônios
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Vitamina A
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Vitamina E
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Vitamina K
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Dicumarol
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Varfarin
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Ubiquinona
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Plastoquinona
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Dolichol
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 Ácidos graxos ômega-3
 Inibem a formação de certas prostaglandinas e de tromboxano A2
 Aspirina: inibidor de síntese de prostaglandinas, menos potente que
os EPA. Inibe a síntese de PG responsáveis pela inflamação e
percepção dolorosa
 A aspirina não deve ser usada por pessoas que tomam
anticoagulantes orais ou por pessoas com tendência a
sangramentos
H3C
COOH
EPA, Ácido eicosapentenóico
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Dúvidas? Perguntas?
Então... Até a próxima aula!