DISTURBIO DA HEMOSTASIA - farmacologia

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DISTURBIO DA HEMOSTASIA
· HEMOSTASIA: refere-se ao conjunto de mecanismos pelos quais se mantêm o sangue fluido dentro do vaso, sem coagular (trombose) nem extravasar (hemorragia), ou seja, a hemostasia é definida como interrupção da perda de sangue de vasos lesados, é essencial à vida.
Podemos dividir a hemostasia em 3 etapas:
1. Hemostasia Primária – Ex: plaquetas, 
2. Coagulação – proteínas plasmáticas inativas em que vão ser ativadas para formar coágulo 
3. Fibrinólise – digerir o coágulo através do fibrinogênio 
Esse mecanismo, portanto, faz com que quando temos uma lesão endotelial, a hemostasia primaria (plaquetas) agem para que formar um tampão e estimula a ação das proteínas plasmáticas para formação de coágulos. Se esse trombo se desprender agora temos a ação do fibrinogênio para dissolver esse coágulo 
· Hemostasia normal: processo fisiológico que tem por objetivo:
– Manter o sangue fluido, livre de coágulos e trombos nos vasos normais;
– Induzir a formação rápida e localizada de um tampão hemostático nos locais de lesão vascular, para interromper o extravasamento de sangue.
· Trombose: é um processo patológico no qual:
– Ocorre formação de um trombo na vasculatura íntegra – sem ruptura do vaso;
– A formação do trombo ocorre em locais de ativação ou lesão endotelial.
· Trombo / Tampão Hemostático:
Massa organizada (camadas) de plaquetas e fibrina, com aderência de leucócitos e hemácias em quantidades variáveis.
· Trombo –– formado na vasculatura íntegra.
· Tampão Hemostático–– formado na vasculatura lesada.
· Aderidos a parede vascular
· Coágulo:
· Massa desorganizada com muitas hemácias, pouca agregação plaquetária e pouca deposição de fibrina.
· Forma -se fora do vaso sanguíneo ou no vaso “post mortem””
· Consistência gelatinosa e coloração vermelho escura.
· Não se adere ao vaso ou tecido subjacente.
· Tampão hemostático:
O tampão hemostático se forma na lesão vascular para impedir a hemorragia.
· Trombo:
Os trombos se formam na vasculatura normal, quando somente o endotélio é lesado ou simplesmente ativado:
· Endotoxinas bacterianas
· Radicais livres e produtos tóxicos do cigarro
· Estase sanguínea: ateromas, hipertensão arterial, aneurisma.
*TROMBOGÊNESE: Formação dos trombos 
Inicialmente ocorre um vasoespasmo no vaso danificado para prevenir perda de sangue adicional.
Depois teremos a formação de um tampão de fibrina e plaquetas no local.
--- Normalmente teremos a liberação de Mediadores químicos sintetizados pelas células endoteliais, no qual fisiologicamente teremos a liberação de: 
Prostaglandinas e óxido nítrico são sintetizados pelas células endoteliais intactas e atuam como inibidores da aglutinação das plaquetas.
Prostaglandina atua ligando-se a receptores de membrana plaquetária acoplados a AMPc. Níveis elevados de AMPc estão associados à diminuição no cálcio intracelular—>isso evita a aglutinação das plaquetas.
Assim As células endoteliais lesadas sintetizam menos prostaciclinas do que as saudáveis, resultando em menos AMPC —> maior agregação plaquetária.
· Ativação plaquetária:
Os receptores de superfície de plaquetas são ativados pelo colágeno, causando modificação na morfologia das plaquetas e com a liberação de grânulos contendo mediadores químicos como ADP, tromboxano A2, serotonina, fator de ativação plaquetária e trombina.
Resultando na elevação dos níveis de cálcio e na diminuição da concentração de AMPC dentro das plaquetas. Logo permitindo que uma maior agregação plaquetária 
· Aglutinação das plaquetas:
O aumento do Ca citosólico leva a
1) liberação de grânulos de plaquetas contendo mediadores ADP e serotonina que ativam outras plaquetas.
2) ativação da síntese de tromboxano A2.
3) ativação de receptores glicoproteínas (GPa IIb/IIa) que ligam o fibrinogênio e regula a interação plaqueta-plaqueta e a formação de trombo.
Os fibrinogênio uma GP liga-se aos receptores de GP IIb/IIa de duas plaquetas vizinhas – ligação cruzada entre plaquetas e há várias aglutinações.
· Papéis da trombina do tromboxano e do colágeno:
No vaso intacto, os níveis de tromboxano e trombina são baixos.
A trombina catalisa a hidrólise do fibrinogênio em fibrina, que é incorporada no coágulo.
· Fibrinólise:
O plasminogênio se transforma em plasmina, pelos ativadores de plasminogênio nos tecidos.
A plasmina limita o crescimento do coágulo e se dissolve a rede de fibrina à medida que ocorre a cicatrização. 
Assim, resumindo a agregação plaquetária:
FARMACOS:
1. AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS
A formação de um tampão plaquetário localizado em resposta à lesão endotelial constitui a etapa inicial no processo de trombose arterial. Por conseguinte, a inibição da função plaquetária constitui uma estratégia profilática e terapêutica útil contra o infarto do miocárdio e o acidente vascular cerebral causado por trombose nas artérias coronárias e cerebrais, respectivamente.
Os agentes antiplaquetários ou inibidores da aglutinação plaquetária diminuem a formação ou a ação dos sinais químicos promotores da aglutinação
· Ácido acetilsalicílico: (Aspirina®, A.A.S®)
Não é anticoagulante, somente inibe a agregação plaquetária 
Mecanismo e na maioria dos anti-inflamatórios esteroidais:
· O ácido acetilsalicílico inibe a síntese de prostaglandinas, inibindo, assim, a reação de liberação das plaquetas e interferindo na agregação plaquetária normal.
· Inibe irreversivelmente a ação da enzima trombaxano A2 sintetase, impedindo a síntese de tromboxano A2 (vasoconstrição e indutor da agregação plaquetária).
· Dosagem recomendada: 50 a 325 mg de A.A.S
· Efeito da ação: 7 a 10 dias (vida plaquetária)
Ibuprofeno, Diclofenaco, Dipirona (faz pouca essa ação) --- inibidores reversíveis 
· Inibidores da Via do Receptor de ADP: utiliza invés de AAS
· Esses agentes inibem irreversivelmente a ligação do ADP aos seus receptores nas plaquetas e, assim, inibem a ativação dos receptores de glicoproteína (GPIIb/IIIa) necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio e umas às outras.
· Fármacos: Ticlopidina (Ticlid®), Clopidogrel (Plavix®) e Prasugrel (Effient®)
· Inibidor da fosfodiesterase
Nas plaquetas teremos vários receptores para ativar ela e para não ativar 
Assim O AMP diminui a quantidade de cálcio dentro da célula, assim não teremos a expressão da proteína GPIIb-IIIa (essa que reconhece a outra plaqueta e os fatores de coagulação e fibrina) 
· Nas plaquetas, o aumento nas concentrações intracelulares de cAMP determina uma diminuição da agregação plaquetária, O cAMP ativa a proteinocinase A (PKA*), que, diminui a disponibilidade de Ca2+ intracelular necessário para a agregação plaquetária.
· O dipiridamol inibe a fosfodiesterase (PDE), impedindo assim a degradação do cAMP e aumentando sua concentração citoplasmática. Logo não teremos a liberação de cálcio 
· Fármacos: Dipiridamol (Persantin®)
· Antagonistas da GPIIb-IIIa
Fármacos que bloqueiam a ligação do fibrinogênio e fator de von Willebrand com as plaquetas, impedindo assim a aglutinação plaquetária.
· Fármacos: Abciximabe (Reopro®), Eptifibatida (Integrilin®) e Tirofibana (Agrastat®)
2. ANTICOAGULANTES
Os fármacos anticoagulantes inibem a ação dos fatores de coagulação (heparina) ou interferem na síntese dos fatores de coagulação (varfarina).
Os anticoagulantes podem ser classificados em:
· Anticoagulantes injetáveis (ex.: heparina) 
· Anticoagulantes orais (ex.: varfarina)
· Heparina
É um anticoagulante injetável de ação rápida que é usado com frequência para interferir agudamente na formação de trombos.
A heparina atua em inúmeros alvos moleculares, mas seu efeito anticoagulante é consequência da ligação à Antitrombina III, inibindo assim, vários fatores de coagulação, como: trombina (fator IIa) e o fator Xa.
Assim a heparina é um potencializador do anticoagulante em 3 vezes mais 
· Tipos de heparinas:
· Heparina não fracionada: Intravenosa e meia-vida de 2 horas, uso hospitalar pois pode causar hemorragia 
· Heparina de baixa massa molecular (HBMM): Subcutânea, meia-vida de 4 horas,uso hospitalar e ambulatorial.
· Efeito colateral: sangramento - hemorragia (usar protamina: antagonista específico)
· Inibidores de trombina e fator Xa
 Etexilato de dabigatrana (Pradaxa® / I.V):
· Inibidor direto da trombina.
· Prevenção de derrames e embolismo sistêmico
 Lepirudina (Refludin® / I.V):
· antagonista direto da trombina.
Argatrobana (Argatroban® / Oral)
· Inibidor direto da trombina.
· Uso preventivo de trombose
*Fondaparinux (Arixtra® / I.V):
· inibidor seletivo do fator Xa.
· Uso preventivo de trombose
· Antagonistas da vitamina K
· Varfarina (Marevan® / V.O)
· Anticoagulante cumarínico (vinda de plantas: guaco, castanha da índia, agrião, canela) – princípio ativo encontrado em plantas 
Importante saber que a vitamina K participa no processo de ativação de aminoácidos que irão fazer parte da coagulação sanguínea 
· Inibe a Vitamina K (K deriva da palavra alemã Koagulation), inibindo assim a síntese de fatores II, VII, IX e X, impedindo assim a síntese hepática desses fatores de coagulação.
· Drogas que potencializam o efeito da varfarina:
Drogas que inibem o metabolismo hepático de drogas: inibidores enzimáticos 
	- Cimetidina, imipramina (antidepressivo), cloranfenicol (antibiótico), dissulfiram,
 metronidazol
Drogas que inibem a função plaquetária:
	- Aspirina
· Drogas que reduzem o efeito da varfarina
Vitamina K (antagonismo competitivo)
Drogas Indutores enzimáticos: barbitúricos, rifampicina, griseofulvina.
3. TROMBOLÍTICOS
· Agentes trombolíticos são utilizados para a lise de coágulos já formados.
· Atuam convertendo plasminogênio em plasmina, a qual hidrolisa a fibrina, lisando, assim, os trombos.
· Vários agentes fibrinolíticos (trombolíticos) são utilizados clinicamente, sobretudo para desobstruir a artéria coronária ocluída em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
*Estreptoquinase (Streptase® / I.V)
· Proteína extracelular purificada de caldos de cultura de estreptococos beta-hemolíticos.
*Alteplase (Actilyse® / I.V) e Reteplase (Retavase ® / I.V) 
· Ativador do plasminogênio tipo tecidual ou t-PA
Anistreplase (Eminase® / I.V)
· Pro-fármaco de estreptoquinase com plasminogênio.
Uroquinase (Urothromb ® / I.V)
· Atua diretamente no plasminogênio formando plasmina.
· É natural extraído de células renais humanas.
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