AULA 3 - Texto Farmacogenonima janela a medicina personalizada

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Agosto de 2013 - Vol.18 - Nº 8
Artigo do mês
FARMACOGENÔNIMA: JANELA À MEDICINA PERSONALIZADA
Carlos Alberto Crespo de Souza **
“A educação dos profissionais de saúde em farmacogenética como parte de seu currículo
em farmacologia, e a exposição de seu potencial para a população em geral, serão
indispensáveis para o sucesso da medicina personalizada”. 
Gurvitz e Rehavi, 2005. 1
1. Introdução.
Como visto em artigos anteriores, ainda existem dificuldades na prescrição de antidepressivos em razão de seus
paraefeitos e resposta inadequada ao tratamento inicial, sendo que cerca de seis semanas podem ser necessárias para
caracterizar que um determinado medicamento não é efetivo para um caso específico.
De acordo com Meira Lima e cols., em razão desses fatos bem conhecidos pelos psiquiatras, pesquisadores têm
buscado identificar preditores clínicos eficientes para uma boa resposta ao fármaco escolhido, o que poderia evitar a
exposição do paciente a um longo período de terapia baseado na tentativa e erro, bem como reduziria a chance de
reações adversas. 2 Cabe recordar que, nesse processo, muitos pacientes não toleram aguardar algum benefício depois
de prescrições ineficazes, abandonando o tratamento.
Segundo os mesmos autores, evidências oriundas de observações em famílias com múltiplos portadores de
depressão apontam que fatores genéticos exercem relevante papel na resposta aos medicamentos antidepressivos ou na
intensidade de seus efeitos adversos. Nesse caminho, a farmacogenética surgiu como uma nova ferramenta diagnóstica
que se propõe a buscar informações genéticas para subsidiar e guiar decisões da farmacoterapia e, com isso, melhorar o
desfecho clínico com decisões personalizadas. Ibid
Os estudos que buscam determinantes genéticos para uma boa ou má resposta ao tratamento farmacológico
incluem a verificação de diferenças interindividuais nos mecanismos farmacocinéticos – estudos focalizados em
variantes gênicas das enzimas metabolizadoras das drogas – e farmacodinâmicos – estudos que focalizam variantes
funcionais dos genes que codificam os sítios envolvidos no mecanismo de ação das drogas. Ibid
De acordo com Gurwitz e Rehavi por cinquenta anos a farmacogenética vinha estudando as bases genéticas
para a variabilidade na resposta a drogas entre pacientes individuais, tanto no que diz respeito à toxicidade como à sua
eficácia. Entretanto, somente depois que o Projeto do Genoma Humano foi completado há sete anos e o
desenvolvimento de tecnologias possibilitou uma identificação dos alelos polimórficos usando “chips” de DNA, a
farmacogenética conseguiu rapidamente introduzir a medicina personalizada. 1
Volume 22 - Fevereiro de 2017
Editor: Giovanni Torello
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Para Ehret, com a conclusão do Projeto do Genoma Humano foram conduzidos estudos investigando a
associação entre a correspondência dos antidepressivos e polimorfismos selecionados. Os estudos foram completados
pela investigação dos polimorfismos no sistema monoaminérgico, incluindo os genes transportadores de serotonina, o
1A, 2A e seis genes receptores, os genes G-proteínas-ligantes (G-protein-coupled), o gene triptofano hidroxilase 1, o
gene monoamino oxidase, os genes dos receptores de dopamina e os genes noradrenérgicos. 3
Segundo Lynch e Price, as enzimas do Citocromo P450 são essenciais para o metabolismo de muitos fármacos.
Embora esta classe possua mais de cinquenta enzimas, sete delas metabolizam 90% das drogas, sendo duas as mais
significantes: CYP3A4 e CYP2D6. A variabilidade genética (polimorfismo) nessas enzimas pode influenciar a resposta
dos pacientes à prescrição comum de certas classes de fármacos, incluindo betabloqueadores e antidepressivos. 4
Esses autores mostram que as enzimas do Citocromo P450 podem ser inibidas ou induzidas por determinados
fármacos, resultando numa significativa interação clínica droga-droga que pode causar reações adversas antecipadas ou
falhas terapêuticas. Interações entre warfarina, antidepressivos, drogas antiepilépticas e estatinas muitas vezes
envolvem as enzimas do Citocromo P450. O conhecimento das mais importantes drogas metabolizadas pelas enzimas
do Citocromo P450, assim como as mais potentes inibidoras ou indutoras, pode ajudar para minimizar a possibilidade
de reações adversas e interações. Ibid
Há visível otimismo, entre os autores, sobre o novo campo recém descoberto da medicina genética.
Manolopoulos, da Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Grécia, afirma: “A farmacogenética e a
farmacogenômica lidam com as variações genéticas determinadas nas quais os indivíduos respondem às drogas. Elas
detêm o potencial para revolucionar a terapia com drogas”. 5 Brockmöller e Tzvetkov, do Departamento de
Farmacologia Clínica da Universidade de Göttingen, Alemanha, enfatizam “A variação no genoma humano é a causa
mais importante na resposta variável às drogas e outros xenobióticos. A susceptibilidade para a maioria das doenças é
determinada, em alguma extensão, pela variação genética ”. 6
O presente artigo procura contemplar, de forma sumária, esses conhecimentos recentemente adquiridos sobre a
farmacogenômica, uma nova luz a clarear nosso entendimento sobre a metabolização de diversos fármacos, entre os
quais os antidepressivos. 
2. Considerações iniciais.
Farmacogenômica é o estudo da relação entre a variabilidade interindividual de um gene candidato e a
influência dessa variação na distribuição das drogas e de seus efeitos.
O campo da farmacogenômica começou com um foco no metabolismo das drogas, porém tem se estendido
atualmente para abarcar o amplo espectro da distribuição das drogas, incluindo receptores e uma crescente lista de
transportadores que influenciam a absorção, distribuição e excreção das drogas, assim como de outros alvos celulares
que podem modular a resposta das drogas.
As variações inerentes na resposta às drogas são comuns e alguns testes que incorporaram a farmacogenômica
dentro da prática clínica estão agora disponíveis. Isto significa que os médicos poderão usar esses testes para promover
uma terapia individualizada.
Entretanto, o fenótipo droga-resposta é uma complexa peculiaridade poligênica também influenciada por outros
fatores. As combinações de fatores genéticos, ambientais, fisiológicos e estados doentios afetam a distribuição das
drogas, com relativa contribuição de cada um desses fatores na dependência de uma determinada droga/paciente.
Para as principais classes de drogas uma substancial proporção de pacientes não responde adequadamente ou
podem experimentar reações adversas às drogas em resposta a doses recomendadas.
Algumas dessas classes principais de drogas incluem inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE),
betabloqueadores, inibidores seletivos de recaptura de serotonina, antidepressivos tricíclicos, inibidores da HMG-Coa
redutase ou estatinas e agonistas do receptor beta. 
À compreensão, um pequeno glossário cabe especificar conforme o Laboratório de Genética do Instituto de
Psiquiatria da Universidade Federal da São Paulo (Ipq): 7
Fármaco: deriva do termo grego phármakon, que tanto pode significar veneno como remédio. Na terminologia
farmacêutica, fármaco designa uma substância química conhecida e de estrutura química definida dotada de
propriedade farmacológica. De acordo com esta definição, fármaco designa qualquer droga que seja utilizada com fim
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medicinal. 
Metabolismo: (do grego metabolismos, que significa “mudança”,troca) é o conjunto de transformações que as
substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos.
Metabolismo das drogas: refere-se ao processo metabólico das drogas, sua modificação bioquímica ou degradação,
geralmente através de sistemas enzimáticos especializados. O metabolismo das drogas geralmente converte compostos
químicos lipofílicos em produtos mais prontamente excretados. Sua taxa é um determinante importante da duração e
intensidade da ação farmacológica das drogas.
Esclarecer o que seja toxicidade e xenobióticos parece-me ser importante para o entendimento dessa nova
frente que nos cabe assimilar. Portanto, aí vai: todos os medicamentos, para poderem entrar no organismo, têm de
sofrer uma bateria de testes, entre os quais a avaliação de toxicidade (“toxicity assessement”). Esta consiste na
determinação do potencial de uma dada substância atuar como tóxico, as condições em que esse potencial se evidencia
e a caracterização dessa ação. A avaliação de risco (“risk assessement”), por outro lado, é uma avaliação quantitativa
da probabilidade de ocorrerem efeitos negativos no organismo vivo sob determinadas condições. 8
Todo o processo de avaliação da toxicidade é complexo e inicia-se em estudos “in vivo” que permitem
identificar órgãos alvo e estabelecer os mecanismos de toxicidade. Há também testes “in vitro” de avaliação da
toxicidade. Ibid
Exemplos de sistemas usados como modelos “in vitro” para estudo da toxicidade:
· Órgãos isolados
· Tecidos isolados
· Células isoladas
· Constituintes ou frações subcelulares
Depois da absorção de um xenobiótico (substância estranha ao organismo), ele vai se distribuir pelo organismo
e não só exerce a sua ação como também é alvo dos mecanismos de metabolização. Estes podem destoxificá-lo, mas,
também, podem bioativá-lo, tornando-o mais tóxico. O objetivo desses mecanismos é tornar o composto mais polar e,
portanto, mais fácil de eliminar.
É no fígado, rins, intestino, pulmões e outros órgãos onde ocorre esta biotransformação, que está dividida em
três fases:
· Fase I: alteração da forma original da molécula, como adição de um grupo funcional que possibilita a reação da
fase II.
· Fase II: conjugação com ácido glucônico, sulfatos, grupos acetil, metil, glutationa e aminoácidos. Acontece um
aumento da hidrofilia.
· Fase III: simplificação molecular que tem alguma toxicidade associada. Ibid
Um dos principais sistemas enzimáticos do organismo que atua sobre xenobióticos é o sistema citocromo P450,
também chamado de sistema CYP450 ou sistema P450. Localiza-se no retículo endoplasmático liso, mitocôndrias e
outras membranas. Está intimamente ligado a outro componente vital do sistema: NADPH citocromo P450 redutase.
Ibid
O nome citocromo P450 é derivado do fato de que estas são proteínas celulares (‘cyto’) coloridas (‘cromo’),
com um “pigmento de 450nm”, assim chamada pela característica “pico Soret” formada pela absorção da luz de
comprimento de ondas próximo a 450 nm quando o ferro hemo é reduzido (frequentemente com ditionito de sódio) e
complexado em monóxido de carbono. 9
Segundo Nelson e cols., Apud Brosen e Rasmussen, é acreditado que há 3,5 bilhão de anos haveria apenas um
gene P450. O gene ancestral teria sofrido multiplicações e subsequentes mutações no curso da evolução até alcançar,
nos dias atuais, uma superfamília de genes. 10
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O citocromo P450 é constituído por 40 isoenzimas cuja expressão genética está em 27 famílias de genes. A
nomenclatura destas isoenzimas inclui a família, subfamília e o gene. Por exemplo,
CYP 3C3
CYP=Família 3=Subfamília C3=Gene
A indução ou inibição destas enzimas, também chamadas de microssomiais, podem originar fenômenos de
toxicidade aumentada ou atividade diminuída. A alteração dos níveis de citocromo 450 é influenciada por:
· Medicamentos
· Alimentação
· Hábitos sociais (ex: álcool, tabaco)
· Estados de saúde (ex: diabetes, hipertiroidismo)
Os xenobióticos sofrem biotransformação por ação do citocromo P450 e são ativados em compostos altamente
reativos que podem interagir com macromoléculas, como o DNA, causando mutações, as quais são capazes de evoluir
ao surgimento de até células cancerígenas. 11
A indução do citocromo P450 é menos importante que a inibição, pois esta origina um aumento rápido dos
níveis sanguíneos da droga, exacerbando seus efeitos tóxicos, podendo chegar até a dose excessiva. Em contraste, a
indução do citocromo P450 diminui os níveis sanguíneos, o que compromete a eficácia terapêutica. 8
É estimada que a genética pudesse ser a razão de 20 a 95% da variabilidade na biodisponibilidade da droga e
em seus efeitos. O fármaco, uma vez administrado, é absorvido e distribuído até o seu sítio de ação, onde interage com
enzimas ou receptores sendo metabolizado e depois excretado. Cada um desses processos pode envolver variações
genéticas clinicamente significativas, tendo a capacidade de influenciar uma resposta terapêutica. 7
Nos últimos anos, a família das enzimas metabolizadoras do citocromo P450 (CYP450) tem sido o foco da
maioria das pesquisas farmacogenéticas. As enzimas CYP450 são conhecidas por controlar o metabolismo e
distribuição de muitos medicamentos, dentre eles diversos psicofármacos.
Nos seres humanos as enzimas codificadas pelos genes da família CYP450 são encontradas principalmente no
fígado, onde são responsáveis pelo metabolismo de drogas, toxinas e outras substâncias. Estas enzimas modificam
esses compostos de forma a aumentar a sua solubilidade e facilitar a sua excreção. Alguns medicamentos precisam ser
metabolizados pelas CYPs para, só então, tornarem-se efetivos. Estes processos afetam (facilitando ou dificultando) os
níveis sanguíneos dos fármacos. Ibid
As enzimas CYP2D6 e CYP2C19 têm um papel reconhecido no metabolismo das drogas antidepressivas.
Todos os genes que codificam as enzimas da família P450 são polimórficos e podem apresentar modificações em um
único nucleotídeo, pequenas deleções ou inserções, e ainda, no caso do CYP2D6, deleção, duplicação ou
multiplicações de todo o gene. Ibid
Para o gene CYP2D6 foram descritas mais de 90 variações alélicas até o momento e aproximadamente 20
desses alelos têm alguma influência no metabolismo de fármacos. Os alelos diferem na frequência da sua distribuição
em diferentes grupos étnicos. Para o gene CYP2C19 foram identificadas cerca de 20 variações alélicas, porém apenas
quatro possuem repercussão funcional identificada até o momento, sendo que o alelo CYP2C19*17 foi descrito
recentemente e seus portadores apresentam um fenótipo rápido.
Resultados de pesquisas, segundo Rau e cols., sugerem fortemente que o genótipo CYP2D6 está associado com
a ocorrência de efeitos adversos e ausência de resposta clínica em pacientes tratados com antidepressivos CYP2D6-
dependentes. 12 De acordo com Laika e cols., a genotipagem prévia ao tratamento permitirá que os pacientes
considerados como metabolizadores intermediários, pobres e ultrarrápidos sejam beneficiados por esse peneiramento,
reduzindo ou impedindo os paraefeitos e/ou promovendo respostas clínicas positivas. 13 Ingelman-Sundberg, a sua
vez, afirma que a genotipagem preditiva da CYP2D6 beneficiará em torno de 30 a 40 % das drogas substrato
dependentes desse genótipo, as quais representam, aproximadamente, 7 a 10% de todas as drogas clinicamente usadas.
14 Mulder e cols. confirmam, em seu estudo, que o genótipo CYP2D6 contribui de forma relevante para a variabilidade
na concentração plasmática de antidepressivos. 15
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Os testes farmacogenéticos vêm sendo realizados em estudos com determinados antidepressivos, mostrando ou
não sua interação com substratos da CYPD26. Eles permitem identificar pacientes com baixo risco de para-efeitos e
possibilitar o uso de prescrições individualizadas, reduzindo o custo do tratamento. 16,17 Alguns estudos também já
utilizam avaliações farmacogenéticas em necropsias médico-legais, demonstrando o papel dominante dos genes no
metabolismo das drogas. 18
3. Os fenótipos da CYP2D6.
Segundo dados do Laboratório de Neurociências do Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo, dependendo dos alelos herdados para a enzima CYP2D6, em geral, podem ser
identificados quatro fenótipos. O tipo mais frequente (63% da população) é o METABOLIZADOR NORMAL, ou
“metabolizador extensivo”, os quais possuem dois alelos normais. Para estas pessoas é que são determinadas e
recomendadas as doses médias a serem usadas de cada medicamento. Assim prescritas, essas doses farão o efeito
esperado em seu organismo.
O segundo tipo (12% da população) é o METABOLIZADOR INTERMEDIÁRIO, que apresenta variações das
CYPs que metabolizam os medicamentos mais lentamente que os normais; eles são heterozigotos para um alelo
deficiente ou carregam dois alelos que causam redução da atividade da enzima. Nestes casos, doses médias dos
medicamentos poderão fazer seu efeito terapêutico. Todavia com o tempo, por ser eliminado mais lentamente, o
medicamento se acumula no corpo e poderá causar efeitos colaterais. Nesses casos, pode-se fazer o controle das
concentrações dos medicamentos no sangue (monitorização) para evitarmos os efeitos indesejáveis.
O terceiro tipo (17% da população) é o METABOLIZADOR LENTO, ou metabolizador pobre, nos quais há
deficiência funcional da enzima. Nestas pessoas, a inativação e eliminação do medicamento são tão lentas que ele se
acumula em seu organismo em concentrações muito acima das desejáveis. Estas pessoas são extremamente sensíveis e
apresentam sérios efeitos colaterais e principalmente efeitos tóxicos, mesmo com o uso de doses baixas ou médias dos
medicamentos. Nestes casos, a monitorização do medicamento permite um ajuste para doses mais baixas, aproveitando
ao máximo os efeitos terapêuticos, mas evitando-se os efeitos tóxicos e colaterais. 7
Além dos fatores genéticos, a atividade da CYP2D6 também pode ser influenciada pelo uso de drogas
inibidoras. Então, um indivíduo com 1 alelo nulo (CYP2D6 *3,*4, *5, *6 ou *11) e fazendo uso de um inibidor potente
(como por exemplo, paroxetina, fluoxetina, bupropiona, quinidina, etc.), pode se comportar como um metabolizador
pobre.
O quarto tipo (8% da população) é o METABOLIZADOR ULTRARRÁPIDO, que possui múltiplas cópias do
gene. Nestas pessoas, o medicamento é inativado e eliminado tão rapidamente que, em doses normais, praticamente
não tem tempo de exercer o seu efeito terapêutico completo. São aquelas pessoas que contam ao médico que “o
remédio é como água, não tem nem efeito terapêutico e nem efeitos colaterais”. Nesta categoria incluem-se muitos
pacientes que não melhoram com nenhum medicamento em doses convencionais. Eles eram chamados de resistentes à
terapia. “Hoje sabemos que muitos desses resistentes são, na verdade, metabolizadores ultrarrápidos. Nestes casos,
orientados pela monitorização do medicamento no sangue, podemos aumentar gradativamente a dose, atingindo ou
mesmo ultrapassando a dose máxima recomendada para metabolizadores normais. O ajuste da dose tem transformado
muitos desses pacientes resistentes em bons respondedores ao tratamento personalizado”. 7
Virtualmente todos os medicamentos usados para tratar a depressão são metabolizados por duas enzimas no
fígado: CYP2D6 e CYP2C19. Em acréscimo, a resposta para um grupo de fármacos antidepressivos comumente
prescritos - os inibidores seletivos de recaptura de serotonina (ISRS) - é afetada pelo transportador de serotonina 5HTT,
ou nos caminhos da CYP1A2 ou NAT2. 19
Population Frequency of Cytochrome P450 (CYP) Metabolizer Types
Poor
(no or low enzyme levels)
Intermediate
(reduced enzyme
levels)
Extensive (normal
enzyme levels)
Ultra-Extensive
(high enzyme levels)
CYP2D6 10% 35% 48% 7%
CYP2C19 2-6% Caucasian 4-36% 7-93% N/A
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10-20% African
13-23% Asian
38-79% Polynesian,
Micornesian
5HTT About 40% of the North American population carries a variation that may make them less likely
to respond to SSRIs.
4. Os fenótipos da CYP2C19.
Para a enzima CYP2C19 são conhecidos três fenótipos principais: METABOLIZADOR NORMAL, os quais
possuem dois alelos normais e correspondem a aproximadamente 60% da população. O segundo tipo é o
METABOLIZADOR LENTO, nos quais há deficiência funcional da enzima e corresponde a aproximadamente 16% da
população. O último tipo, o METABOLIZADOR RÁPIDO, apresenta atividade aumentada da enzima e corresponde a
cerca de 20% da população estudada em São Paulo. 7
5. Medicamentos metabolizados pelas CYP2D6 e CYP2C19.
A enzima codificada pelo gene CYP2D6 desempenha papel fundamental no metabolismo de muitos
medicamentos usados na Depressão maior, Esquizofrenia, Transtorno bipolar, doenças cardiovasculares, controle da
dor, controle hormonal de reincidência de câncer de mama, entre outros. Os antidepressivos metabolizados por essa
enzima são os seguintes:
Imipramina Amitriptilina Clomipramina Desipramina
Nortriptilina Trimipramina Maprotilina Fluoxetina
Paroxetina Fluvoxamina Trazodona Venlafaxina
A enzima codificada pelo gene CYP2C19 metaboliza muitos fármacos benzodiazepínicos, antiepilépticos,
inibidores de bomba de prótons (usados no tratamento de úlceras e esofagites), antidepressivos tricíclicos,
quimioterápicos, entre outros. Os antidepressivos metabolizados por essa enzima são os seguintes:
Imipramina Amitriptilina Clomipramina Desipramina
Trimipramina Doxepina Moclobemida Fluoxetina
Sertralina Citalopram Escitalopram
Além desses fatores, a atividade da CYP2D6 e da CYP2C19 também pode ser influenciada pelo uso de drogas
inibidoras ou indutoras como visto anteriormente. 
6. Os exames de genotipagem.
De acordo com de Leon e cols., a farmacogenética chegou à clínica psiquiátrica com a aprovação pelo FDA do
Teste AmpliChip CYP450 para os genótipos de dois genes do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e 2C19 (CYP2C19). 20
O interesse nas reações adversas, a revolução na genética e a farmacogenética convergiram para a introdução dessa
ferramenta, a qual é antecipadamente a primeira de uma nova onda de tais procedimentos para os próximos 5-10 anos.
21
Segundo Ojopi, Coordenadora de Genética do Laboratório de Neurociências do Instituto de Psiquiatria da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, os exames de genotipagem já estão sendo realizados nessa
instituição. 7
De acordo com descrição feita, são investigados aqueles alelos com repercussão funcional mais importante e
aqueles mais prevalentes na população, segundo estudo prévio realizado nesse laboratório.
Abaixo, o método e os exemplos de resultados:
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6.1– Método: O DNA extraído de uma mostra de sangue periférico é submetido à amplificação por PCR com
iniciadores dirigidos às sequências- alvo dos genes CYP2D6 e CYP2C19. As variantes alélicas são investigadas por
discriminação alélica usando ensaios TaqMan (Applied Biosystems). O número de cópias do gene CYP2D6 é
determinado por PCR em tempo real e comparado a um gene referência. A sensibilidade da determinação do número
de cópias é 99%.
6.2 – Exemplos:
A – Gene: CYP2D6 (cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6)
Alelos investigados: *1,*2,*3,*4, *5, *6, *9, *10, *15, *17, *34, *35, *39, *40 e *41
Genótipo: CYP2D6*1/CYP2D6*2
Fenótipo predito: Metabolizador ultrarrápido
Deleção do gene (CYP2D6*5): Negativo
Duplicação do gene: Positivo
B- Gene: CYP2C19 (cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19)
Alelos investigados: *1, *2, *3 e *17
Genótipo: CYP2C19*1/CYP2C19*1
Fenótipo predito: Metabolizador normal
7. Comentários.
Depois que o Projeto do Genoma Humano foi completado há sete anos e o desenvolvimento de tecnologias
possibilitou uma identificação dos alelos polimórficos usando “chips” de DNA, a farmacogenética granjeou
expectativas e esperanças no mundo científico, especialmente entre os médicos preocupados com determinados
medicamentos capazes de produzir efeitos positivos em algumas pessoas, nulos em algumas e em outras paraefeitos
desagradáveis.
De igual maneira, sempre houve uma preocupação com a interação entre as drogas por parte da indústria
farmacêutica e agências reguladoras. Uma melhor compreensão sobre esse tema ocorreu em 1997 e aperfeiçoada em
1999 pela US Food and Drug Administration´s ( Administração de Alimentos e Drogas dos Estados Unidos) quando
publicou guias de interações entre as drogas. Estas guias, referenciadas no Capítulo 1, pela primeira vez mostraram as
interações in vitro e in vivo que possibilitaram que pesquisadores e clínicos tivessem um maior esclarecimento sobre
suas ações conjugadas.
Segundo Shiew-Mei e cols., a predição de interações significativas entre as drogas na clínica sempre se
constituíram num desafio e que esse desafio foi enfrentado por primeiro nessas guias, possibilitando que um maior
conhecimento e progresso fossem adquiridos em seu manejo. 22
Entretanto, de acordo com esses autores, muito faltava conhecer e a FDA seguiu realizando esforços no sentido
de avaliar metodologias para o estudo das interações entre as drogas e produzir recomendações sobre seu emprego,
particularmente em relação àquelas baseadas na CYP e no transporte de proteínas. Como resultado, essa instituição
publicou na Web, em 2004, um estudo orientativo aos especialistas e à indústria farmacêutica. 
Este estudo proporciona uma visão ampla da evolução das guias das interações, incluindo uma sinopse dos
passos tomados pela FDA para revisar os documentos de interações originais, sumarizar e clarificar as seções
atualizadas, tais como Estudos das interações entre as drogas, Estudos dos desenhos, Análises dos dados e Implicações
sobre doses e indicações. Ibid
Em virtude da extensão desse estudo referenciamos aqui tão somente o site na Web onde poderá ser acessado
em sua íntegra: http://www.fda.gov/cder/drug/drugInteractions/default.htm
Além dessa publicação, igualmente recente foi a validação concedida pela FDA para o primeiro teste
farmacogenético, o AmpliChip CYP450, fato ocorrido em janeiro de 2005. 23 O teste, um importante avanço na
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testagem genética, que utiliza tecnologia chamada de DNA microarray, ou chamado também como DNA chip ou
GeneChip, permitiu o acesso a dois genes polimórficos (CYP2D6 e CYP2C19), responsáveis, segundo pesquisas já
realizadas, pela metabolização de um amplo número de fármacos, incluindo a maior parte dos antidepressivos
utilizados na atualidade. 23,24
Mais recente é a informação de que a FDA, em fevereiro de 2009, anunciou que está criando uma nova posição
para coordenar as atividades genômicas no que diz respeito às tecnologias que analisam a expressão de milhares de
genes. 25 Essa informação está a demonstrar a fragilidade ainda reinante neste terreno, exigindo regulamentações e
ajustes no emprego de testes relativos à farmacogenética de inúmeros medicamentos de aplicação clínica. 
Por isso, o emprego desses testes em uso generalizado e sua devida assimilação por parte dos clínicos em suas
prescrições estão estimados para os anos entre 2015 e 2020. 20
Portanto, fácil é depreender que ainda existam muitas dúvidas e necessários esclarecimentos sobre avanços tão
recentes. Ainda há limitado conhecimento sobre a farmacogenética e os custos operacionais para que os laboratórios
realizem os testes são elevados. A medicina incorpora conhecimentos de forma lenta, as pesquisas necessitam ser como
que digeridas durante alguns anos para que se consagrem como úteis em benefício da totalidade dos pacientes. A maior
parte dos clínicos no mundo ocidental desconhece ou pouco conhecimento tem a respeito dessas descobertas, fazendo
com que um número expressivo de autores aponte esses fatores como determinantes na demora em sua implantação.
4,14,15.
De acordo com Swen e cols., a despeito do entusiasmo inicial, o uso da farmacogenética tem se limitado a
investigação em somente poucos campos clínicos, tais como oncologia e psiquiatria. A principal razão, no
entendimento desses autores, reside no fato de que para a maior parte dos testes (como os testes para as variantes
genéticas das enzimas do citocromo P450) um detalhado conhecimento de farmacologia é um pré-requisito para
aplicação na prática clínica, e tanto médicos como farmacêuticos encontram dificuldades para interpretar o valor
clínico de seus resultados farmacogenéticos. 26
Kirchheiner e cols., ao afirmar que até o presente momento a aplicação dos testes farmacogenéticos na
Alemanha é pouco expressiva no sentido de promover e individualizar a terapia com fármacos, mencionam que a
principal razão disso decorra, provavelmente, da impossibilidade de que as pesquisas farmacogenéticas traduzam seus
resultados em conclusões e recomendações terapêuticas úteis .27
Tentativas nesse sentido já aparecem na literatura técnica, reconhecendo que a incorporação de testes
farmacogenômicos rotineiros na prática clínica tem sido modesta. Por isso, Court, do Departamento de Farmacologia e
Terapêuticas Experimentais da Universidade de Tufts, Boston, num artigo, se propôs a revisar e prover os
farmacologistas clínicos com os elementos essenciais dos princípios e dos mecanismos moleculares subjacentes à
farmacogenômica, incluindo os métodos usados para descobrir novos biomarcadores e sua aplicação na prática clínica.
28
Embora as ressalvas, perfeitamente compreensivas considerando até a pressa em sua utilização, expressivo
número de autores demonstra entusiasmo em relação às descobertas da farmacogenética, notadamente depois de sua
aprovação por parte da FDA. Dizem Shin e cols., “As descobertas poderão promover segurança e uso efetivo das
medicações através de uma predição mais acurada na resposta individual às drogas”. 29 Seeringer e Kirchheiner
ampliam essas palavras ao dizer: “Especialmente para as drogas com estreito índice terapêutico e alto risco para o
desenvolvimento de efeitos adversos, a genotipagem poderá ser muito útil quando da escolha de uma dose adequada e
ótima da droga para pacientes individuais”. 30 Por sua vez, os suecos Sjöqvist e Eliasson, do Instituto Karolinska, se
manifestam a respeito: “Esta combinação de métodos é particularmente útil na verificação das reações adversas das
drogas concentração-dependentesdevidas ao metabolismo pobre e para diagnosticar as razões farmacocinéticas na
falha das drogas (metabolizadores ultrarrápidos)”. 31
Zhou e cols. ressaltam que a farmacogenética possui potencial para obter uma melhor qualidade no uso de
medicamentos e melhorar a eficácia e a segurança tanto na prospecção como no licenciamento de fármacos. 32
Kirchheiner e Seeringer acreditam que o ajustamento das doses baseado na farmacogenética constitui-se numa
ferramenta para individualizar o tratamento de fármacos de acordo com fatores genéticos, e que isso poderá ser
derivado de dados farmacocinéticos com o objetivo de obter igual concentração de drogas para cada indivíduo. 33
Quanto ao futuro da farmacogenética do citocromo P450, Ingelman-Sundberg pensa que a genotipagem poderá
ser utilizada para personalizar o tratamento de fármacos num vasto número, diminuindo seu custo e aumentar a eficácia
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das drogas e a saúde em geral. Estima esse autor que o tratamento personalizado baseado na genotipagem poderá ser
relevante para 10 a 20% de todos os fármacos empregados na clínica médica. 34 Para Ising e cols., as futuras pesquisas
poderão definir melhor como as variações genéticas e fatores ambientais contribuem às decisões a serem tomadas no
tratamento das depressões. 35
Segundo o pensamento de de Leon, um estudioso da farmacogenômica, o futuro da ‘prescrição personalizada’
requer consideração aos testes farmacogenéticos e às variáveis ambientais e pessoais que influenciam as respostas
farmacocinéticas e farmacodinâmicas das drogas para cada pessoa em seu uso individualizado. 36 Este mesmo autor,
utilizando a tecnologia do teste AmpliChip CYP450 para os genótipos CYP2D6 e CYP2C19 em recente publicação,
propõe um sistema numérico para a expressão das atividades das enzimas dessas CYPs para auxiliar os clínicos na
determinação das estratégias para seus pacientes recebendo produtos terapêuticos que são metabolizados por esses
genótipos. Ibid
Nos Estados Unidos, de acordo com publicações recentes, testes genéticos já se encontram disponíveis aos
médicos que os solicitarem a seus pacientes ou aos interessados em pesquisas. Como exemplo, os seguintes testes
farmacogenéticos podem ser realizados (quanto aos genótipos do Citocromo P450): 2D6, 2C19, 2C9, 1A2,
N-Acetiltransferase 2 (NAT2) e 2C9 e VKORC1 Warfarin. 37,38
Os testes oferecidos são capazes de ajudar os clínicos a predizer respostas aos fármacos a serem empregados em
muitas situações, tais como em tratamentos para depressão, ansiedade, epilepsia, psicoses, pressão arterial,
anticoagulantes e outras medicações na área cardiológica, agentes antidiabéticos e inúmeros antálgicos.
De acordo com Gelernter, desde 2004 foi formada na Escola de Medicina de Yale a Divisão de Genética
Humana tendo em vista os progressos nesse campo que abre novas possibilidades no entendimento dos mecanismos da
saúde humana e das doenças. Os pesquisadores nesta divisão estudam o campo da genética num amplo espectro de
aspectos psiquiátricos, com maior concentração na pesquisa de dependência de substâncias – genética da dependência
de álcool, opioide, cocaína, tabaco e traços relacionados. Outros projetos envolvem a genética da ansiedade,
transtornos afetivos e esquizofrenia. 39
Manolopoulos, refletindo igualmente quanto ao futuro, acredita que os principais passos para a implantação
clínica da farmacogenômica incluem:
a) educação de clínicos e de todas as partes envolvidas no uso e no benefício da farmacogenômica;
b) execução de uma ampla prospectiva clínica e estudos farmacogenômicos mostrando os benefícios da
genotipagem;
c) provisão de incentivos para o desenvolvimentos de testes;
d) desenvolvimento de guias clínicas específicas; e
e) criação de uma estrutura regulatória sólida e ética.
Além disso, o autor preconiza que o potencial existente poderá ser explorado através da instalação de
laboratórios de monitorização de drogas introduzindo os testes em hospitais. Aponta, também, que em sua visão a
farmacogenômica já é uma realidade na prática clínica e é seguro que seguirá ganhando aceitação pelos clínicos nos
próximos anos. 5
8. Conclusão.
No Congresso Brasileiro de Psiquiatria, realizado em Brasília, em 2008, professores de duas universidades
brasileiras em atividade científica discutiram o tema da farmacogenômica. Em termos históricos é importante este
registro, pois ali eles falaram que a eficácia de determinados fármacos depende, em boa parte, da variação dos genes
que codificam as proteínas-alvo ou as enzimas metabolizadoras.
Afirmaram que muitas doenças podem resultar da alteração de uma rede de genes em diferentes vias e que a
farmacogenômica poderia identificar quais genes estariam envolvidos na determinação da resposta a determinada
droga, facilitando a escolha da medicação adequada e sua melhor dose individualizada para cada pessoa. Enfatizaram,
também, que, provavelmente, a seleção de drogas terapêuticas, realizada apenas pelos critérios de experiência do
profissional e seu conhecimento da substância ativa, deverá ser adicionada de uma série de exames de seleção dos
pacientes, para os quais uma determinada droga seria sabidamente eficaz.
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Falaram, também, que “em breve (...) o serviço já está disponível em alguns laboratórios americanos (...)
haverá a possibilidade de se mandarem amostras genéticas de pacientes e se receber um estudo de vias de
metabolização (principalmente as da via do citocromo P450), para que se escolha qual a substância mais indicada
para cada um deles”. 40
O que foi dito por esses palestrantes em 2008, como algo talvez ainda distante de nossos horizontes técnicos e
científicos para usar e exercitar tais avanços em benefícios de nossos pacientes, um ano depois, em 2009, o laboratório
do Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal de São Paulo (Ipq) já mostrou e divulgou que possui a capacidade
de realizar alguns desses exames.
Embora capacitado à realização dos testes de genotipagem em escala ainda reduzida e somente para quem
possui recursos financeiros, pois seu custo é elevado, o IPQ descortina um avanço extraordinário em nosso país,
igualando-se a outros centros científicos de ponta que há poucos anos iniciaram as pesquisas nesse campo.
Resta-nos aguardar mais um tempo para que esses testes genéticos se ampliem de uma maneira geral, de
maneira que a maior parte de nossos pacientes seja beneficiada por eles. Naturalmente, também nós médicos
haveremos de ter maior segurança por ocasião da prescrição de fármacos, favorecendo a relação médico-paciente e
promovendo uma melhor adesão aos tratamentos instituídos. 
Outro fato a merecer distinção é que a psiquiatria – muitas vezes relegada a um segundo plano entre as
especialidades médicas – está ombreando, juntamente com a oncologia, nas pesquisas e na implantação de testagens
farmacogenéticas como foi descrito no presente texto. Porém, embora se possa mostrar contentamento com o fato, não
podemos esquecer que os antidepressivos são usados juntamente com inúmeros outros fármacos prescritos por colegas
de outras especialidades, o que torna muitas vezes complexa a interação farmacológica entre eles.
Para Allevato, “A aplicação do conhecimento genético à medicina em geral traz diversas perspectivas
auspiciosas: a possibilidade de identificação de fatores de risco genéticos e de intervenções preventivas, com a
possibilidade há poucos anos inimaginável de reabilitação e cura das doenças mentais (...). A essas possibilidades,
somam-se outras como a escolha de drogas mais seguras etoleráveis para cada paciente, e também a identificação
das drogas mais eficazes em cada situação específica”. 41
Antes dos estudos sobre a farmacogenômica pensávamos que sabíamos alguma coisa sobre a interação das
drogas. Agora, sabemos mais e, no entanto, mesmo com esses novos conhecimentos, ainda nos falta muito a conhecer.
Assim é a ciência médica sobre o ser humano, seus limites inesgotáveis e perene fonte de novos horizontes e desafios.
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Antidepressivos na Clínica Médica” em seu capítulo 3. Porto Alegre: Sulina, 2011,404 p. Coordenado por Crespo
de Souza CA.
** Doutor em Psiquiatria pela UFRJ.
Endereço p/correspondência: cacrespo@terra.com.br
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