SP 3.3 Intoxicação Medicamentosa

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NCS
Facilitador: Marks 
Representantes: Guilherme Gaya, Paloma fabris, Fabricio Hélio, José Henrique, Raquel, Samuel, Catarina, Maria Clara, Jaqueline, Débora, Thiêr Felipe, Ananda e Victor Furtado
 
SP 3.3 – Registro de Reunião
Às 11h do dia 08/02/2020, reuniram-se na sala de reuniões 7° andar, o Dr. João Batista, chefe do Departamento de Clínica Médica do Hospital, a Dra. Margarida Soares, médica representante dos residentes, o enfa. Alba Menez, chefe da Enfermagem e o farmacêutico Kaito Ishikawa, chefe da Farmácia. A Dra. Margarida pediu a palavra e disse que o motivo da reunião foi a implantação de um módulo de interação medicamentosa ao prontuário eletrônico do Hospital e que este estava gerando atrasos na entrega das prescrições à Farmácia. Explicou também que ao finalizarem a prescrição de um paciente, apareciam várias “popups”, de cores diferentes, alertando sobre possíveis interações medicamentosas entre os componentes da prescrição. A Dra. Margarida citou que é de conhecimento dos residentes as interações ditas clássicas, como metronidazol, aminofilina e varfarina com diversas outras drogas, mas que enquanto não resolvessem o problema, o sistema não aceitava a finalização da prescrição. O farmacêutico Kaito reportou que há vários tipos de interações medicamentosas, com questões envolvendo a farmacocinética, a farmacodinâmica e que isto poderia alterar absorção, distribuição e efeito final das drogas, com resposta sinérgica ou antagônica. Lembrou também que o tipo de alimentação e as doenças de base, como hepatopatias, poderiam influenciar no sistema enzimático do citocromo P450, precisando que os médicos também estivessem atentos a isto na hora de finalizar a prescrição. O Dr. João contou um caso de sua experiência na qual uma mãe deu vários medicamentos com nomes comerciais diferentes a uma criança, mas todos com paracetamol na composição, gerando intoxicação aguda e necessidade de administração de Nacetilcisteína e notificação aos órgãos competentes. O Dr. João finalizou a reunião informando a todos que estava ciente do problema, mas que nada poderia fazer, restando a todos os profissionais que chegassem mais cedo ao Hospital para iniciar as visitas. Nada mais tendo a declarar, a reunião foi encerrada e por mim lavrada. Secretário Pantaleão Wellington. 
Termos desconhecidos: 
Citocromo P450: é uma superfamília ampla e diversificada de proteínas responsáveis por oxidar um grande número de substâncias para torná-las mais polares e hidrossolúveis.
· Hipóteses:
1. Interação medicamentosa se refere a capacidade da ação e interferência em outro medicamento: inibindo, potencializando efeitos colaterais, intoxicação.
2. Interações clássicas se configura como medicações associadas para tratamento de patologias específicas.
3. O uso de drogas, medicamentos, alimentação, doenças de base, idade, dose constituem fatores de risco para interação medicamentosa.
4. Letargia, confusão mental, sudorese, náuseas, vômitos e dores abdominais são sinais/sintomas de intoxicação medicamentosas.
5. O Citocromo P450 auxilia a biotransformação hepática.
6. A intoxicação por paracetamol pode ocasionar saboreia e a Nacetilcisteína utilizada como antídoto.
7. O paracetamol interfere no centro termorregulador no hipotálamo no SNC e nos receptores sensoriais da dor no SNP.
8. O tratamento de intoxicações medicamentosas ocorre com tratamentos dos sintomas, vigilância clínica e antagonistas.
9. A ANVISA é responsável pela vigilância dos medicamentos em circulação no Brasil.
· Objetivos de aprendizagem:
1. Definir interação e intoxicação medicamentosa e seus riscos para o organismo (sinais e sintomas).
A intoxicação por medicamentos é questão de saúde pública, pois basta uma dosagem errada ou sem prescrição (automedicação) para se ter sérios problemas.
A superdosagem pode ser acidental, por desconhecimento ou proposital. No primeiro caso, pode ocorrer se o paciente confundir a quantidade indicada; o segundo se dá quando a pessoa acha que pode se automedicar, mas não sabe a dosagem necessária; o terceiro ocorre em tentativas de suicídio. Seja qual for o caso, é grave — e é preciso buscar ajuda imediatamente após a identificação dos sintomas.
Sintomas da intoxicação por medicamentos
Identificar os sintomas de uma possível intoxicação por remédios é essencial para prestar o socorro necessário, principalmente quando se trata de crianças e idosos, cuja saúde é mais delicada. Alguns sintomas são imediatos, enquanto outros podem aparecer dias depois da ingestão da substância.
De forma geral, a intoxicação medicamentosa apresenta estes sintomas:
· sudorese;
· diarreia;
· vômito;
· tontura;
· palpitação;
· mudança brusca de comportamento;
· aumento da salivação;
· sedação.
Veja o que pode ocorrer com a superdosagem de alguns medicamentos.
Intoxicação por Paracetamol
Fármaco de venda livre, o paracetamol, se ingerido em excesso, pode causar gastroenterite horas após o uso. Os sintomas são diarreia, náusea, vômito e febre. Outra complicação pode surgir de um dia a três dias depois: a hepatotoxicidade é uma inflamação no fígado e tem como sinais náusea, vômito, icterícia, perda de apetite e de peso.
Intoxicação por Aspirina
A aspirina também é um medicamento de venda livre, e a intoxicação pode ocorrer ao ser ingerida uma dosagem elevada. Já se a pessoa ingerir repetidamente doses baixas, os sintomas aparecerão aos poucos: enjoo, vômito, respiração rápida, zumbido nos ouvidos, confusão e sonolência. É importante frisar que a intoxicação aguda por esse medicamento dificilmente ocorrerá de forma acidental, pois é preciso uma dosagem muito alta para que isso aconteça. 
Aliviar dores
Intoxicação por Descongestionantes nasais
A intoxicação por descongestionantes nasais ocorre quando o paciente os ingere ou faz aplicações excessivas. Em casos leves, pode haver vômito, náusea, cefaleia, irritabilidade, aumento da pressão arterial e sudorese. Já os casos graves mostram sintomas como dilatação das pupilas, sonolência, hipotermia e até coma.
Intoxicação por antigripais
De acordo com a Secretaria de Saúde do Paraná, há relatos do uso abusivo proposital de antigripais para se obter efeitos sensoriais e psíquicos — em outras palavras, alucinações. Em casos de intoxicação grave, pode haver hipertensão arterial, tremores, tonturas, sonolência, confusão mental, convulsão, alucinações e palpitação. Outros tipos de medicamento que causam intoxicações graves, levando muitas vezes a óbito por overdose, são os antidepressivos, tranquilizantes e anticonvulsivantes.
Como evitar intoxicação medicamentosa?
“O uso racional de medicamentos parte do princípio de que o paciente recebe o medicamento apropriado para suas necessidades clínicas, nas doses individualmente requeridas para um adequado período de tempo e a um baixo custo para ele e sua comunidade”, define a Organização Mundial de Saúde (OMS).
Esse tema também faz parte da promoção de políticas públicas no Brasil, com a finalidade de diminuir as estatísticas de problemas relacionados ao uso abusivo de drogas e promover a conscientização sobre os perigos das superdosagens e da automedicação.
Para impedir uma intoxicação por remédios, é preciso evitar:
· o uso ou a dosagem inadequada de antimicrobianos. Vale reforçar que consumir antibióticos sem prescrição pode, além de não ser adequado para o combate do agente causador da infecção, tornar as bactérias resistentes à substância;
· o mix de medicamentos da “farmácia caseira” e a automedicação;
· o uso de injeção quando o mais apropriado seria a formulação oral;
· a não aderência à dosagem recomendada pelo especialista.
Intoxicação por Medicamentos: sintomas e riscos • Congresso de Saúde 2022 | Summit Saúde Estadão (estadao.com.br)
Ansiolíticos e Tranquilizantes
“Medicamento é o principal agente tóxico que causa intoxicação em seres humanos no Brasil, ocupando o primeiro lugar nas estatísticas do SINITOX desde 1994; os benzodiazepínicos, antigripais, antidepressivos, anti-inflamatórios são as classes de medicamentos que mais causam intoxicações em nossoPaís (44% foram classificadas como tentativas de suicídio e 40% como acidentes, sendo que as crianças menores de cinco anos – 33% e adultos de 20 a 29 anos – 19% constituíram as faixas etárias mais acometidas pelas intoxicações por medicamentos)”. 
Benzodiazepínicos
Grupo de medicamentos que apresentam propriedades farmacológicas (ansiolíticas, sedativo-hipnóticas e/ou anticonvulsivantes) e efeitos tóxicos que parecem ser consequentes de sua ação direta sobre o Sistema Nervoso Central. Apesar de existirem diferenças significativas de farmacocinética entre seus numerosos compostos, não parece haver superioridade de um sobre outro quando se toma por base apenas a farmacocinética.
Em geral, os benzodiazepínicos (BZD) são rápida e completamente absorvidos por via oral. No entanto, alguns como clordiazepóxido e oxazepam levam horas para atingir concentrações sanguíneas máximas. A ligação proteica plasmática é variável e praticamente todos são metabolizados no fígado por oxidação e/ou conjugação, com formação de metabólitos, muitos dos quais ativos. A excreção é renal.
É possível classificar estes medicamentos em vários grupos, de acordo com sua meia-vida de eliminação: Ação muito curta – Midazolam (Dormonid); Ação curta – Alprazolam (Frontal), Lorazepam (Lorax, Mesmerim), Oxazepan (Clizepina; Ação Longa – Clordiazepóxido (Psicosedin, Limbitrol, Relaxil), Diazepam (Calmociteno, Diazepan, Diempax, Kiatrium, Valium), Flurazepam (Dalmadorm, Lunipax).
Estudos sugerem que os benzodiazepínicos interagem em um receptor específico com um modulador proteico endógeno que antagoniza a ligação com o GABA, potencializando os seus efeitos. Certos benzodiazepínicos estão associados com dependência e alguns produzem reações de abstinência mais intensas que outros.
Clínica da intoxicação aguda: absorção de dose excessiva está usualmente associada com sedação, sonolência, fala arrastada, diplopia, disartria, ataxia e confusão mental. Podem ocorrer depressão respiratória e hipotensão arterial. Na maioria dos casos a evolução é benigna, mas existem relatos de intensa depressão respiratória e coma e inclusive de óbitos após o uso de benzodiazepínicos de ação muito curta, especialmente quando administrados por via intravenosa. Crianças, idosos e pacientes com insuficiência cardiorrespiratória são mais sensíveis e o álcool e barbitúricos podem potencializar os efeitos tóxicos.
Tratamento: é essencial assistência respiratória, manter vias aéreas, oxigênio se necessário. Monitorar respiração, pressão arterial, sinais vitais. Ingesta: Para BZD de ação muito curta, nunca induzir vômitos, início de depressão e coma podem ser rápidos. Para BZD de ação longa, induzir vômitos somente em poucos minutos da ingestão. Paciente consciente, dar via oral carvão ativado, catárticos. Paciente inconsciente e/ou superdosagem: lavagem gástrica com intubação prévia para prevenir aspiração. Administrar antídoto Flumazenil – reverte sedação dos BZD, há melhora parcial dos efeitos respiratórios. Hipotensão: administrar fluidos endovenosos, manter equilíbrio hidroeletrolítico, vasopressores se necessário. Medidas sintomáticas e de manutenção.
Fenotiazínicos
Os derivados da fenotiazina, a princípio utilizados em terapêutica como antissépticos urinários e anti-helmínticos, representam um dos mais importantes grupos de medicamentos empregados nas mais variadas afecções neurológicas e exercem uma ação farmacológica bastante extensa, incluindo efeitos sedativos e potencialização dos efeitos de sedativos, narcóticos e anestésicos; ação antiemética; efeitos sobre a regulação da temperatura corporal; efeitos bloqueadores colinérgicos e adrenérgicos (tipo alfa); efeitos anti-histamínicos e anti-serotonínicos; efeitos antipruriginosos; efeitos analgésicos e outros. Estas propriedades são as responsáveis pelas chamadas reações colaterais, que se tornam mais acentuadas nos casos de intoxicação.
Em virtude de sua alta eficácia terapêutica, seu consumo é muito grande e generalizado, com tendência a aumentar continuamente e como decorrência, o número de intoxicações.
Os derivados da fenotiazina podem se divididos em três grupos: -Derivados Piperazínicos: flufenazina (Anatensol, Motival), trifluoperazina (Stelazine, Stelapar), perfenazina ( Mutabon). – Derivados Alifáticos: clorpromazina (Amplictil), promazina (Metilsedor), levomepromazina (Neozine). –Derivados Piperidínicos: tioridazina (Melleril)
Estes grupos diferem em potência por mg e propensão em causar efeitos colaterais específicos. Em geral, quanto mais potente o fenotiazínico, maior a propensão em determinar reações extrapiramidais e quanto menor a potência, maior a propensão em determinar efeitos secundários tipo autonômicos, sedação ou convulsões.
São geralmente bem absorvidos pelo tubo gastrointestinal e parenteralmente. Após absorção, são rapidamente distribuídos pelos tecidos; 70% da dose administrada é logo removida da circulação porta pelo fígado.
Clínica da intoxicação aguda: risco cardiovascular e de depressão do SNC. Síndrome neuroléptica maligna é potencialmente fatal e pode ocorrer com doses terapêuticas e após poucos dias de uso. Sedação, miose, hiper ou hipotensão, taquicardia, retenção urinária, xerostomia, ausência de sudorese. Sintomas extrapiramidais. Convulsão, coma, falência respiratória, prolongamento do intervalo QT, arritmias, distúrbios da temperatura.
Tratamento: esvaziamento gástrico por lavagem gástrica se superdosagem até 12 horas após ingesta (fenotiazinas reduzem a motilidade gástrica). Indução do vômito se ingesta recente (minutos) em paciente alerta e assintomático, evitar se após algumas horas (convulsões ou reações distônicas de cabeça e pescoço podem resultar em aspiração). Carvão ativado a cada 2 ou 3 horas e catártico salino. Monitorização respiratória e cardiovascular. Se hipotensão/choque – Trendelemburg, Ringer Lactato EV, vasopressores de escolha (agonistas alfa-adrenérgicos): noradrenalina, fenilefrina, metoxamina, em infusão contínua EV. Não utilizar beta-adrenérgicos. Arritmias ventriculares: fenitoína, 10 a 15mg/Kg, lentamente, ou lidocaína 1mg/Kg EV ou marcapasso. Convulsões: diazepan seguido de fenitoína. Sintomas extrapiramidais: difenidramina EV (2 mg/Kg até o máximo de 50mg/dose em administração lenta) ou mesilato de benztropina (0,5mg/Kg em crianças, 2mg em adultos), biperideno 2mg IM ou EV lento a cada 30 min., se necessário até 4 doses por dia. Síndrome neuroléptica maligna: resfriamento corporal, diazepan EV, dantrolene. Paciente sintomáticos devem ficar internados no mínimo 24 h após o ECG normal; assintomáticos devem ser observados no mínimo por 4 horas.
 
Butirofenonas e Tioxantenos
Neurolépticos de largo uso em psiquiatria. Grupo das Butirofenonas: droperidol(Droperidol), haloperidol (Haldol, Haloperidol), penfluridol (Semap), pimozide (Orap dopaminérgico cent). Exercem forte antagonismo ral e tem pouca ação anticolinérgica. Grupo dos Tioxantenos: tioxeno (Navane).
De um modo geral são bem absorvidos por via oral, mas sofrem metabolização de primeira passagem. Apresentam significativa ligação proteica plasmática. A metabolização é hepática e a eliminação é urinária.
Clínica da intoxicação aguda: SNC: rigidez e espasmos musculares, pseudoparkinsonismo, distonias, acatisias, discenisia tardia persistente, agitação ou depressão, cefaléia, confusão, vertigem, síndrome neuroléptica maligna. SCV: hipotensão ortostática, prolongamento do intervalo QT, taquicardia. Hipertermia.
Tratamento: em geral, é semelhante ao realizado nas demais intoxicações agudas por neurolépticos e descrito com maiores detalhes na intoxicação por fenotiazínicos.
 
Antidepressivos Tricíclicos
Antidepressivos tricíclicos (ADT) tem potente efeito sedativo. Uso amplo em depressão melancólica e em alguns casos de depressão atípica. São exemplos de ADT: amitriptilina (Tryptanol, Limbitrol), amineptina (Survector), imipramina (Tofranil), nortriptilina (Motival). São rapidamente absorvidos por via oral, com elevada união a proteínas plasmáticas. Metabolismo hepático, eliminação renal emvários dias.
Efeitos adversos: tontura, prejuízo na função cognitiva, fraqueza, fadiga, precipitação de psicose ou mania, tremores, apetite aumentado, ganho de peso, sudorese, cafaléia, boca seca, constipação, retenção urinária, visão borrada, exacerbação de glaucoma.
Clínica da intoxicação aguda: letargia, coma ou convulsões, acompanhadas por prolongamento do intervalo QRS ao ECG. Excitação seguido de coma, com depressão respiratória, hiporreflexia, hipotermia e hipotensão. Marcantes efeitos anticolinérgicos.
Tratamento: complexo. Lavagem gástrica, seguida de carvão ativado em uso repetido e catártico salino. Não induzir êmese pelo risco de convulsões. Tratamento sintomático e suportivo. Alcalinização, anticonvulsivantes (Fenitoína). Observação mínima de 6 horas em todos os pacientes.
Anticonvulsionantes
Barbitúricos
Depressores não seletivos do SNC, deprimem córtex sensorial, quando associada, com capacidade de potenciar ação inibitória sináptica reduzem atividade motora, alteram função cerebelar. Ação, principalmente mediada pelo GABA. 
Barbitúricos não possuem efeito analgésico. Induzem desde excitabilidade, sedação leve, incoordenação motora até coma profundo. Em dose terapêutica alta ocorre anestesia. Uso continuado pode causar tolerância e dependência.
Divididos em três grupos, de acordo com o aparecimento e duração dos efeitos: - Duração curta: Pentobarbital, Secobarbital; - Duração Intermediária: Amobarbital, Butabarbital; - Duração longa: Fenobarbital, Mefobarbital, Prominal.
Clínica da intoxicação aguda: depressão do SNC e cardiovascular, coma. SNC: sonolência, letargia, confusão, delírio, dificuldade de fala, diminuição ou perda dos reflexos, ataxia, nistagmo, hipotermia, depressão respiratória. SCV: hipotensão, taquicardia, choque. Gastrointestinal: diminuição do tônus e motilidade, pode compactar comprimidos. Óbito por insuficiência cardiorespiratória ou secundária a depressão de centros medulares vitais.
Tratamento: nos casos graves é complexo. Assistência respiratória, manter vias aéreas. Monitorização respiratória e cardiovascular. Corrigir hipovolemia. Ingesta/esvaziamento gástrico: êmese só em poucos minutos após ingesta. Lavagem gástrica com intubação (previne aspiração) até 24 horas ou mais, lavado pode ser feito com sonda mais larga ou por endoscopia para remover conteúdo. Carvão ativado seriado, catártico salino. Manter equilíbrio hidroeletrolítico, pode ser necessário uso de vasopressores. Alcalinização urinária. Avaliar função renal, eletrólitos, gasometria, pH urinário. Paciente com insuficiência renal necessário hemodiálise. Medidas sintomáticas e de manutenção.
 
Carbamazepina
Anticonvulsivantes com discretos efeitos sedativos, utilizado no tratamento de neuralgia do trigêmio. Absorção lenta e errática por via oral, há diminuição da motilidade intestinal decorrente das propriedades anticolinérgicas do medicamento. Metabolizada no fígado, excretada pela urina e pequena excreção fecal. A utilização prolongada do medicamento pode ocasionar reações colaterais e secundárias variadas: diplopia, distúrbios visuais, sonolência, parestesias, distúrbios de equilíbrio, leucopenia, neutropenia, erupções cutâneas e outros.
São exemplos de nomes comerciais: Tegretol, Tegretard.
Clínica da intoxicação aguda: distúrbios neurológicos por depressão do SNC: ataxia, nistagmo, oftalmoplegia, midríase, taquicardia sinusal. Casos graves podem evoluir com mioclonias, convulsões, coma e parada respiratória.
Tratamento: nos casos de ingestão recomenda-se esvaziamento gástrico, que deve ser realizado mesmo decorridas muitas horas após. É preferível lavagem gástrica em serviço bem equipado, em virtude de possível e inesperado aparecimento de depressão neurológica. Administração seriada de carvão ativado a cada 4 horas. Tratar convulsões com diazepam, manter via aérea permeável, ventilação assistida, se necessário, tratar arritmias. Tratamento da hipotensão arterial com correção do volume e drogas vasopressoras (dopamina, norepinefrina). Filtro de carvão ativado pode ser útil nos casos graves que não responderem ao tratamento de suporte. Não há antídoto específico. Diurese forçada, diálise peritonial e hemodiálise não são eficazes. Pacientes assintomáticos devem ser observados por no mínimo 6 horas após ingesta. Pacientes graves devem ser observados em UTI até 24 horas após terem se mantido estáveis.
 
Fenitoínas
Fenitoína ou difenilidantoína é medicamento usado há longo tempo como anticonvulsivante e mais recentemente, por via parenteral, no tratamento de distúrbios do ritmo cardíaco. Absorção por via oral é lenta e errática e quando ingerida em grandes doses, pode ser mais demorada. Metabolização hepática e excreção renal.
Exemplos de nomes comerciais: Epelin, Fenitoína, Dialudon, Hidantal. 
Clínica da intoxicação aguda: nistagmo, que inicialmente é horizontal e a seguir vertical; sonolência de intensidade progressiva, ataxia, diplopia, disartria, tremores, distúrbios do comportamento, confusão mental, náuseas, vômitos e hirsutismo. Coma profundo não é comum. São consideradas reações de hipersensibilidade: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, febre, doença do soro, discrasias sangüíneas e insuficiência renal. Descrevem-se também reações paradoxais, com aumento das convulsões sem outros sinais de intoxicação aguda.
Toxicidade cardíaca frequente após infusão intravenosa rápida ou ingestão de doses muito grandes: arritmias e bradicardia sinusal, fibrilação atrial, bloqueio incompleto de ramo direito e hipotensão arterial. Casos mais graves: fibrilação ventricular e assistolias, evoluindo para óbito.
Tratamento: Ingestão: esvaziamento gástrico mesmo decorridas várias horas. Paciente torporoso: lavagem gástrica em serviço bem equipado. Administrar carvão ativado. Medidas dialisadoras não encontram justificativa. Possível eficácia da plasmaferese. O tratamento é essencialmente sintomático e de suporte, incluindo correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e assistência respiratória e cardiocirculatório.
 
Ácido Valproico
Ácido valproico e Valproato de sódio são medicamentos sintéticos não relacionados quimicamente à maioria dos anticonvulsivantes. Exemplos de nomes comerciais: Depakene, Valpakine, Valprin.
Absorção por via oral é rápida, observando-se níveis máximos sanguíneos 1 a 4 horas após ingestão. Ligação proteica significativa. Metabolização hepática e excreção renal.
Clínica da intoxicação aguda: distúrbios neurológicos incluindo confusão mental, sonolência, torpor e coma. Hiperatividade, movimentos mioclônicos e convulsões. A evolução fatal, embora excepcional, pode ocorrer por depressão respiratória e parada cardíaca. 
Tratamento: ingestão: esvaziamento gástrico e administração de carvão ativado. Tratamento sintomático e de suporte. Não há indicação para medidas dialisadoras. Possíveis bons resultados da Naloxona, mas indicação é discutível.
Intoxicação crônica: descreve-se uma associação entre o uso crônico de ácido valproico com o desenvolvimento de hepatotoxicidade e Síndrome de Reye. Os distúrbios hepáticos são evidenciados por uma simples elevação dos níveis de transaminases sem sintomatologia, até um quadro característico de Síndrome de Reye, com necrose hepática centrolobular, hiperamoniemia e encefalopatia. Descrita também hepatite tóxica fulminante e irreversível, sem sintomatologia da Síndrome de Reye. Admite-se que crianças com menos de 2 anos, especialmente as submetidas à terapêutica anticonvulsivante múltipla, incluindo ácido valproico, apresentam maiores riscos de desenvolver lesão hepática. O tratamento, além da interrupção da droga, é sintomático e de suporte.
Descongestionantes
Descongestionantes Nasais
Os descongestionantes nasais tópicos que apresentam riscos de intoxicação agudam são geralmente constituídos por um simpatomimético em apresentação isolada ou associada com anti-histamínicos e antibióticos. Utilizados como vasoconstritor para reduzir edema e congestão de mucosas nasal e ocular. Uso deve ser controlado em hipertensos, diabéticos e pacientes com hipertireoidismo.Uso crônico causa congestão de rebote em mucosas.
Os simpatomiméticos mais comuns são: oximetazolina (Afrin); fenoxazolina (Aturgil); nafazolina, tirotricina (Efedran, Nasoinstil);cloreto de sódio, benzalcônio (Rinosoro, Sorinal, Nasoflux, Sorine); nafazolina, difenidramina, neomicina (Penetran, Alergotox Nasal, Suspirin);outros.
Clínica da intoxicação aguda: A intoxicação aguda pode ocorrer por ingestão ou pela aplicação nasal de doses excessivas. Intoxicação por nafazolina, que é a mais freqüente: náuseas, vômitos, cefaléia, rubor de pele, sudorese, irritabilidade, inquietude, aumento da pressão arterial, distúrbios cardíacos como extra-sístoles e outras arritmias podem aparecer. Casos graves: depressão do SNC, hipotermia, bradicardia, dilatação pupilar, sonolência e coma; distúrbios respiratórios com respiração irregular ou bradipnéia com períodos de apnéia. Descritos em lactentes pequenos, quadros aparentemente de hipersensibilidade em que pós aplicação tópica de doses normais do medicamento observam-se durante algumas horas sonolência, letargia e respiração lenta.
Tratamento: sintomático e de suporte. Esvaziamento gástrico/lavagem gástrica não é útil devido à rápida absorção do medicamento e apresentação disponível é líquida. Carvão ativado em ingesta precoce (discutível). Não provocar êmese pelo risco de depressão do SNC. Monitorização dos sinais vitais. Suporte ventilatório e hemodinâmico. Pode ser usada Naloxona. Casos graves: UTI para controle dos distúrbios cardiovasculares e respiratórios.
 
Descongestionantes Sistêmicos
São também chamados de antigripais, são produtos de largo uso popular para tratamento de resfriados, gripes e infecções de vias aéreas superiores. Apesar de composição variada, a maioria inclui , na fórmula, simpatomiméticos e anti-histamínicos.
São alguns exemplos de descongestionantes sistêmicos e seus principais componentes: triprolidina, psedo-efedrina (Actifedrin); pirilamina, cloridrato de efedrina ( Benegrip); clorfeniramina, Vitamina C (Benegrip Xarope Infantil);clorfeniramina, metoxifenamina (Cheracap); cinarizina, fenilefrina, pentoxiverina (Coldrin); dextroclorfeniramina, cloridrato de fenilefrina (Coristina D); cloridrato de fenilefrina, carbinoxamina (Gripenil); maleato de dimentideno, trivietilrutina, Vit C, paracetamol, cloridrato de fenilefrina (Trimedal); (Bialerge); (Descon); (Naldecon).
Intoxicação frequente, principalmente em crianças, por largo uso e falsa impressão de inocuidade. Apesar da dosagem relativamente baixa dos componentes, podem ocorrer intoxicações graves. Relatados casos de abuso para obtenção de efeitos psíquicos e sensoriais. Absorção irregular pelo trato gastro-intestinal, metabolismo hepático e intestinal, excreção renal.
Clínica da intoxicação aguda: quadro tóxico depende da composição relativa dos simpatomiméticos e anti-histamínicos. Os distúrbios produzidos por doses excessivas dos principais componentes são os seguintes: sonolência, cefaléia, tonturas, vômitos, taquicardia ou bradicardia, palpitação, bloqueio A-V, hipertensão arterial, tremores, distúrbios neuropsíquicos incluindo inquietude, irritabilidade, agressividade, confusão mental, convulsões, alucinações e até quadros paranóides.
Tratamento: nos casos de ingestão, recomenda-se esvaziamento gástrico, mesmo decorridas várias horas, pois a maioria dos descongestionantes sistêmicos contêm anti-histamínicos e devido ao seu efeito anticolinérgico, podem retardar a absorção. Administrar carvão ativado, catárticos salinos. Manter vias aéreas permeáveis. Tratar hipertensão e arritmias, monitorar sinais vitais e realizar ECG por 4 a 6 horas após intoxicação. O tratamento é sintomático e suportivo. Bradicardia pode ser tratada com atropina. Ectopias ventriculares são melhor tratadas com propranolol, devendo-se evitar quinidina e antiarrítmicos da mesma classe.
Intoxicação por Medicamentos | Secretaria da Saúde (saude.pr.gov.br)
· De forma geral, a intoxicação medicamentosa apresenta estes sintomas: sudorese; diarreia; vômito; tontura; palpitação; mudança brusca de comportamento; aumento da salivação; sedação.
2. Conhecer os tipos de interações medicamentosas (farmacocinética, farmacodinâmica).
Introdução
A farmacocinética é uma parte essencial para o estudo da farmacologia, já que ajuda na compreensão da atuação de tais fármacos no organismo.
A farmacocinética estuda o caminho do fármaco no organismo, desde a sua administração, absorção, distribuição e metabolismo, até a sua excreção. Cada uma dessas etapas pode afetar positiva ou negativamente a ação do fármaco, dependendo da forma como for aproveitada – por exemplo, a absorção de fármacos como o omeprazol se dá de forma mais eficiente quando se está de jejum.
Farmacocinética
O estudo da farmacocinética é essencial para determinar a efetividade clínica de um medicamento, já que é a partir dela que saberemos os caminhos dos fármacos no organismo, se ele foi bem-sucedido em ultrapassar barreiras fisiológicas e em sua distribuição nos órgãos-alvo. A farmacocinética, dessa forma, compreende o estudo do caminho do fármaco no corpo humano, desde a sua administração até a sua metabolização ou excreção, passando por várias etapas, como a absorção, a distribuição e a metabolização. Durante esse estudo, adquire-se conhecimento sobre o que pode facilitar ou dificultar a absorção de um determinado fármaco, o que pode ser feito para melhorar sua distribuição, e, também muito importante, é possível determinar interações medicamentosas que podem ocorrer em diferentes fases, como na metabolização dos fármacos no fígado.
A farmacocinética se divide em absorção, distribuição, metabolização e excreção. Na absorção, é importante aprender sobre os diferentes locais em que ela pode ocorrer e as barreiras fisiológicas que dificultam o processo absortivo; já na distribuição, estuda-se os caminhos dos medicamentos até chegarem ao órgão-alvo, seja pela corrente sanguínea ou linfática; no metabolismo dos fármacos, vê-se que eles podem ser transformados em metabólitos inativos, prontos para excreção, ou até mesmo em compostos mais ativos que o inicial, e isso se dá por atividade enzimática; por último, na excreção, entende-se quais os locais por onde o organismo elimina o fármaco.
Absorção
A absorção de um fármaco se dá após a sua administração e depende da passagem desse fármaco pelas barreiras do organismo. Exemplos da proteção exercida pelo organismo são a secreção ácida no estômago e básica no intestino, que podem aumentar ou diminuir a entrada do medicamento, de acordo com as suas propriedades químicas.
Outro fator importante definido durante a absorção é a biodisponibilidade, ou seja, a fração do fármaco que alcançará a circulação sistêmica, de acordo com a forma de administração realizada, as propriedades químicas do fármaco e algumas características próprias do paciente. A respeito das formas de administração, podem ser divididas em vias enterais, ou seja, oral e retal, e parenterais, a exemplo das transdérmicas.
A via enteral é a forma mais simples e prática de se administrar um fármaco, já que engloba a administração oral. Apesar disso, é necessário que o medicamento apresente certa resistência, já que ele será exposto a ambientes ácidos, no estômago, e básicos, no intestino. De forma geral, para que um fármaco seja administrado via oral e seja bem absorvido pelo organismo no trato digestivo, ele deve apresentar característica hidrofóbica e carga neutra, já que essas são absorvidas de forma mais eficiente do que moléculas hidrofílicas e de carga negativa. Depois de absorvidos, os fármacos não cairão diretamente na circulação sistêmica. Antes disso, serão transportados pelo sistema porta até o fígado, onde sofrerão um processo chamado de metabolismo de primeira passagem. Nesse momento, o fármaco pode tanto sofrer uma baixa em seus metabólitos ativos quanto ser biotransformado em metabólitos mais ativos que o original, e é por isso que é necessário conhecer o metabolismo de cada fármaco no organismo e, também, a dose necessária paraque, caso ocorra diminuição da concentração ativa, ainda exista metabólitos efetivos suficientes para alcançar o órgão-alvo. É possível concluir, portanto, que a biodisponibilidade do fármaco, quando administrado de forma enteral/oral, será menor que a concentração administrada originalmente, já que ocorrerão perdas durante o processo de metabolismo de primeira passagem.
TABELA: Vias de administração de fármacos
FONTE: GOLAN, David E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
	VIA
	VANTAGENS
	DESVANTAGENS
	Enteral (p. ex., administração oral de ácido acetilsalicílico)
	Simples, de baixo custo, conveniente, indolor e não causadora de infecção
	O fármaco exposto ao ambiente GI e ao metabolismo de primeira passagem requer absorção GI, e sua liberação no local de ação farmacológica é lenta
	Parenteral (p. ex., administração intravenosa de morfina)
	Rápida liberação no sítio de ação farmacológica, alta biodisponibilidade, sem risco de metabolismo de primeira passagem ou inativação em ambiente GI adverso
	Efeito irreversível; potencialidade de produzir infecção, dor, medo; necessidade de pessoal técnico experiente
	Transmucosa (p. ex., administração respiratória de beclometasona)
	Rápida liberação no sítio de ação farmacológica, não sujeita ao metabolismo de primeira passagem ou a ambientes adversos do trato GI, frequentemente indolor, simples e conveniente, baixa indutora de infecção, liberação direta nos tecidos afetados (p. ex., brônquios)
	Existem poucos fármacos disponíveis para administração por essa via
	Transdérmica (p. ex., aplicação de adesivo de nicotina)
	Simples, conveniente, indolor, excelente para administração contínua ou prolongada, não sujeita a metabolismo de primeira passagem ou ambientes adversos do trato GI
	Exige fármaco altamente lipofílico, liberação lenta no sítio de ação farmacológica; pode provocar irritação
Nas vias parenterais, o fármaco é administrado diretamente na circulação sistêmica. Dessa forma, a biodisponibilidade do fármaco é igual à concentração original, já que não haverá perdas durantes a absorção. As diferentes formas de administração parenterais diferem entre si na velocidade de ação do fármaco, já que depende do fluxo sanguíneo no tecido em que o medicamento foi administrado. Assim, a administração mais rápida é a intravenosa, em que ocorre a introdução direta do medicamento na circulação. Enquanto isso, a administração subcutânea ocorre no tecido adiposo, que é pouco vascularizado e, portanto, leva a uma ação mais lenta do fármaco. Já a intramuscular, por ocorrer em espaço melhor vascularizado, causará uma ação farmacológica mais rápida, mas não se comparando à administração intravenosa.
Além desses dois principais tipos, os fármacos também podem ser administrados por membranas mucosas e por via transdérmica. O primeiro, sendo um ambiente altamente vascularizado, a exemplo das mucosas ocular, sublingual e nasal, apresenta rápida absorção e baixa taxa de infecção. Já o segundo é ideal para fármacos que precisam de uma administração lenta e por longos períodos de tempo, sendo absorvidos a partir da pele diretamente para o sangue, como o exemplo dos adesivos de nicotina.
Distribuição
A distribuição do fármaco é feita principalmente pela circulação sistêmica, e secundariamente pela circulação linfática. É a partir desse momento que os metabólitos são capazes de alcançar os órgãos-alvo.
Depois de chegar à circulação sistêmica, os fármacos distribuem-se rapidamente a outros compartimentos do corpo, chegando aos seus locais de ação ou sendo excretados. Para que não sejam excretados de forma muito rápida, podem ser armazenados em tecido adiposo ou muscular, de forma que são liberados desses reservatórios conforme a concentração do fármaco diminui na circulação sistêmica.
Além disso, a ligação dos fármacos a proteínas plasmáticas, como a albumina, também aumenta o tempo de disponibilidade do fármaco na circulação sistêmica e, consequentemente, o tempo de ação desse fármaco. Quando ligados a tais proteínas, os fármacos ficam inibidos de sofrerem difusão pela membrana dos órgãos-alvo, de forma que somente os metabólitos livres na circulação passarão para realizarem sua ação final. Depois, quando a concentração de fármaco livre estiver diminuída, aqueles ligados às proteínas plasmáticas serão liberados, de modo que conseguirão se propagar através da membrana.
Ligação das proteínas e sequestro de fármacos
FONTE: GOLAN, David E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
Metabolismo
O fígado é o principal órgão responsável pela metabolização dos fármacos no organismo, devido à grande quantidade de enzimas metabólicas presentes no órgão. Tais reações de metabolização são chamadas de biotransformação, nas quais o fígado é capaz de transformar o fármaco em metabólitos ativos, inativos e/ou facilitando sua eliminação.
As reações de biotransformação podem ser classificadas em duas fases: fase I ou de oxidação/redução e fase II ou conjugação/hidrólise. As reações de oxidação/redução mais conhecidas são aquelas realizadas pelas enzimas do citocromo P450 microssomal, e nelas grupos polarizados são adicionados ou encobertos, modificando a estrutura química do fármaco. Os pró-fármacos são ativados nas reações de fase I e são medicamentos administrados de forma inativa, ativados no fígado. Já as reações de conjugação/hidrólise têm como objetivo inativar um metabólito ou aumentar a sua solubilidade, de forma a aumentar a sua excreção na urina ou na bile.
Excreção
A excreção dos fármacos do organismo geralmente se dá por via renal ou biliar e é facilitada devido à metabolização dos fármacos nas fases de oxidação/redução e conjugação/hidrólise, já que podem aumentar a hidrossolubilidade dos fármacos.
A excreção renal é a mais comum, mas depende da natureza hidrofílica dos fármacos. Esses podem ser filtrados no glomérulo renal, secretados no túbulo proximal, reabsorvidos no lúmen tubular e transportados de volta ao sangue, e excretados para a urina. É o equilíbrio entre essas quatro dinâmicas que mostrará a taxa de excreção de fármacos pelos rins.
Filtração, secreção e reabsorção nos rins
FONTE: GOLAN, David E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014
A excreção biliar geralmente se dá pela ajuda de alguns membros da superfamília de transportadores do conjunto de ligação do ATP. Para serem eliminados, os fármacos passarão por todo o intestino delgado e intestino grosso, podendo sofrer circulação entero-hepática, ou seja, ser reabsorvidos no intestino delgado, caindo na circulação porta e, depois disso, na circulação sistêmica.
Conclusão
A farmacocinética é parte importante da farmacologia para o entendimento da dose ideal de cada fármaco, as barreiras que ele precisará ultrapassar, a garantia de que a biodisponibilidade seja suficiente, além de ensinar sobre sua distribuição nos órgãos-alvos, metabolização – principalmente no fígado –, e excreção renal e biliar.
A absorção pode ser tanto enteral, sendo importante lembrar da biodisponibilidade e do efeito de primeira passagem, e parenteral. Já a distribuição dos fármacos explica o seu caminho na circulação sistêmica até os órgãos-alvos. O metabolismo, mecanismo muito importante, pode transformar os fármacos em metabólitos ativos ou inativos, facilitando a excreção, e ocorre principalmente no fígado. Por último, a excreção, ou seja, eliminação do fármaco do organismo, que ocorre principalmente por via renal ou biliar.
Farmacocinética: descomplicando conceitos da farmacologia | Colunistas - Sanar Medicina
Visão geral da farmacodinâmica
A farmacodinâmica (às vezes descrita como o que o fármaco faz no corpo), é o estudo dos efeitos bioquímicos, fisiológicos e moleculares dos fármacos no corpo e diz respeito à ligação ao receptor (incluindo a sensibilidade do receptor), aos efeitos pós-receptore às interações químicas. A farmacodinâmica, juntamente com a farmacocinética [o que o corpo faz com o fármaco, ou o destino do fármaco no corpo, ajuda a explicar a relação entre a dose e a resposta, ou seja, os efeitos do fármaco. A resposta farmacológica depende da ligação do fármaco a seu alvo. A concentração do fármaco no sítio receptor influencia o efeito do fármaco.
A farmacodinâmica de um fármaco pode ser modificada por alterações fisiológicas decorrentes de
· Um distúrbio ou uma doença
· Processo de envelhecimento
· Outros fármacos
As doenças que afetam as respostas farmacodinâmicas incluem mutações genéticas, tireotoxicose, má nutrição, miastenia gravis, doença de Parkinson e algumas formas de diabetes mellitus resistentes à insulina. Essas doenças podem alterar a ligação ao receptor e o nível de proteínas ligantes ou diminuir a sensibilidade do receptor.
O envelhecimento tende a afetar as respostas farmacodinâmicas por meio de alterações na ligação ao receptor ou na sensibilidade da resposta pós-receptor (ver tabela Efeito do envelhecimento sobre a resposta a fármacos).
As interações farmacodinâmicas fármaco-fármaco resultam em competição por sítios de ligação de receptor ou alteram a resposta pós-receptor.
Interações químicas
Alguns fármacos desencadeiam efeitos sem alterar a função celular e sem ligar-se a um receptor. Por exemplo, a maioria dos antiácidos diminui a acidez gástrica por reações químicas simples, tendo em vista que os antiácidos são bases que interagem quimicamente com ácidos para produzir sais neutros. A ação principal da colestiramina, um sequestrante de ácido biliar, é ligar ácidos biliares no trato gastrintestinal.
Relações dose-resposta
Independentemente de como ocorre o efeito do fármaco — por ligação ou interação química —, sua concentração no local da ação controla o efeito. Entretanto, a resposta à concentração pode ser complexa e é frequentemente não linear. A relação entre a dose do fármaco, independentemente da via utilizada, e sua concentração no nível celular é ainda mais complexa (ver Farmacocinética).
Os dados da relação dose-reposta são classicamente esquematizados com a dose ou a função da dose (p. ex., log10 dose) no eixo x e o efeito medido (resposta) no eixo y. Como o efeito do fármaco é uma função da dose e do tempo, esse gráfico representa a relação dose-resposta independente do tempo. Os efeitos medidos são frequentemente registrados como máximos no momento do efeito de pico ou sob condições estáveis (p. ex., durante infusão intravenosa contínua). Os efeitos do fármaco podem ser quantificados em nível de molécula, célula, tecido, órgão, sistema orgânico ou organismo.
Uma curva dose-resposta hipotética tem características que variam (ver figura Curva dose-resposta hipotética):
· Potência (localização da curva ao longo do eixo das doses)
· Eficácia máxima ou efeito platô (maior resposta alcançável)
· Inclinação (mudança na resposta por dose unitária)
Também existe variação biológica (variação da magnitude da resposta entre os indivíduos testados na mesma população em que se administrou a mesma dose do fármaco). A esquematização das curvas de dose-resposta dos fármacos estudados sob condições idênticas pode ajudar a comparar o perfil farmacológico dos fármacos (ver figura Comparação das curvas dose-respostas para os fármacos X, Y e Z). Essa informação ajuda a determinar a dose necessária para alcançar o efeito desejado.
Dose-resposta, que envolve princípios de farmacocinética e de farmacodinâmica, determina a dose necessária e a frequência, bem como o índice terapêutico para o fármaco na população. O índice terapêutico (razão da concentração tóxica mínima para a concentração média efetiva) ajuda a determinar a eficácia e a segurança do fármaco. O aumento da dose de um fármaco com um índice terapêutico pequeno amplia a probabilidade de toxicidade ou ineficácia do fármaco. Entretanto, essas características diferem entre as populações e são influenciadas por fatores relacionados com os pacientes (p. ex., gestação, idade, função orgânica p. ex, RFG estimado]).
Interações fármaco-receptor
Os receptores são macromoléculas que participam da sinalização química dentro da célula e entre diferentes células; podem estar localizados na membrana de superfície ou no citoplasma da célula (ver tabela Alguns tipos de proteínas fisiológicas e receptoras de fármacos). Os receptores ativados regulam direta ou indiretamente os processos bioquímicos celulares (p. ex., condutância de íons, fosforilação de proteínas, transcrição do ácido desoxirribonucleico DNA, deoxyribonucleic acid] e atividade enzimática).
As moléculas (p. ex., fármacos, hormônios e neurotransmissores) que se ligam ao receptor são denominadas ligantes. A ligação pode ser específica e reversível. Um ligante pode ativar ou inativar um receptor, podendo a ativação aumentar ou diminuir uma função celular particular. Cada ligante pode interagir com múltiplos subtipos de receptores. Poucos fármacos, talvez nenhum, são absolutamente específicos para um receptor ou subtipo, porém a maioria possui seletividade relativa. Seletividade é o grau de ação de uma substância em um determinado local em relação a outros locais; a seletividade refere-se em grande medida à ligação físico-química do fármaco aos receptores celulares. (Ver também Visão geral da farmacodinâmica.)
A capacidade do fármaco em afetar um determinado receptor relaciona-se à afinidade do fármaco (probabilidade de ocupar um receptor a qualquer instante) e à eficácia intrínseca (atividade intrínseca — grau em que o ligante ativa receptores e conduz à resposta celular). A afinidade e a atividade de um fármaco são determinadas por sua estrutura química.
O efeito farmacológico também é determinado pelo período de tempo em que o complexo fármaco-receptor persiste (tempo de residência). O tempo de vida do complexo fármaco-receptor é alterado por processos dinâmicos (mudanças de conformação) que controlam a velocidade de associação e dissociação do fármaco de seu alvo. Um tempo de residência mais longo explica um efeito farmacológico prolongado. Os fármacos com tempo de residência mais prolongados são a finasterida e o darunavir. O tempo de residência mais longo pode ser uma desvantagem potencial quando prolonga os efeitso tóxicos de um fármaco. Em alguns receptores, a ocupação transitória de fármacos produz o efeito farmacológico desejado, enquanto a ocupação prolongada provoca toxicidade.
As funções fisiológicas (p. ex., contração e secreção) são, geralmente, reguladas por múltiplos mecanismos mediados por receptores e várias etapas (p. ex., acoplamento de receptores e múltiplas substâncias intracelulares como 2º mensageiro) podem estar interpostas entre a interação fármaco-receptor molecular inicial e a resposta final do tecido ou órgão. Assim, várias moléculas de fármacos diferentes podem, muitas vezes, ser usadas para produzir a mesma resposta desejada.
A capacidade de se ligar a um receptor é influenciada por fatores externos e por mecanismos reguladores intracelulares. A densidade basal de receptores e a eficiência dos mecanismos estímulo-resposta variam de tecido para tecido. Fármacos, envelhecimento, mutações genéticas e doenças podem aumentar (modular positivamente) ou diminuir (modular negativamente) o número e a afinidade da ligação dos receptores. Por exemplo, a clonidina promove a subsensibilidade dos receptores do tipo alfa-2 e, portanto, a interrupção rápida da clonidina pode produzir crise hipertensiva. O tratamento regular com betabloqueadores promove a modulação positiva da densidade dos receptores beta; assim, a sua interrupção abrupta pode deflagrar taquicardia ou hipertensão grave. A modulação positiva e negativa do receptor modula a adaptação aos fármacos (p. ex., dessensibilização, taquifilaxia, tolerância, resistência adquirida e supersensibilidade após a suspensão).
Os receptores são macromoléculas que participam da sinalização química dentro da célula e entre diferentes células; podem estar localizados na membrana de superfícieou no citoplasma da célula (ver tabela Alguns tipos de proteínas fisiológicas e receptoras de fármacos). Os receptores ativados regulam direta ou indiretamente os processos bioquímicos celulares (p. ex., condutância de íons, fosforilação de proteínas, transcrição do ácido desoxirribonucleico DNA, deoxyribonucleic acid] e atividade enzimática).
As moléculas (p. ex., fármacos, hormônios e neurotransmissores) que se ligam ao receptor são denominadas ligantes. A ligação pode ser específica e reversível. Um ligante pode ativar ou inativar um receptor, podendo a ativação aumentar ou diminuir uma função celular particular. Cada ligante pode interagir com múltiplos subtipos de receptores. Poucos fármacos, talvez nenhum, são absolutamente específicos para um receptor ou subtipo, porém a maioria possui seletividade relativa. Seletividade é o grau de ação de uma substância em um determinado local em relação a outros locais; a seletividade refere-se em grande medida à ligação físico-química do fármaco aos receptores celulares. (Ver também Visão geral da farmacodinâmica.)
A capacidade do fármaco em afetar um determinado receptor relaciona-se à afinidade do fármaco (probabilidade de ocupar um receptor a qualquer instante) e à eficácia intrínseca (atividade intrínseca — grau em que o ligante ativa receptores e conduz à resposta celular). A afinidade e a atividade de um fármaco são determinadas por sua estrutura química.
O efeito farmacológico também é determinado pelo período de tempo em que o complexo fármaco-receptor persiste (tempo de residência). O tempo de vida do complexo fármaco-receptor é alterado por processos dinâmicos (mudanças de conformação) que controlam a velocidade de associação e dissociação do fármaco de seu alvo. Um tempo de residência mais longo explica um efeito farmacológico prolongado. Os fármacos com tempo de residência mais prolongados são a finasterida e o darunavir. O tempo de residência mais longo pode ser uma desvantagem potencial quando prolonga os efeitso tóxicos de um fármaco. Em alguns receptores, a ocupação transitória de fármacos produz o efeito farmacológico desejado, enquanto a ocupação prolongada provoca toxicidade.
As funções fisiológicas (p. ex., contração e secreção) são, geralmente, reguladas por múltiplos mecanismos mediados por receptores e várias etapas (p. ex., acoplamento de receptores e múltiplas substâncias intracelulares como 2º mensageiro) podem estar interpostas entre a interação fármaco-receptor molecular inicial e a resposta final do tecido ou órgão. Assim, várias moléculas de fármacos diferentes podem, muitas vezes, ser usadas para produzir a mesma resposta desejada.
A capacidade de se ligar a um receptor é influenciada por fatores externos e por mecanismos reguladores intracelulares. A densidade basal de receptores e a eficiência dos mecanismos estímulo-resposta variam de tecido para tecido. Fármacos, envelhecimento, mutações genéticas e doenças podem aumentar (modular positivamente) ou diminuir (modular negativamente) o número e a afinidade da ligação dos receptores. Por exemplo, a clonidina promove a subsensibilidade dos receptores do tipo alfa-2 e, portanto, a interrupção rápida da clonidina pode produzir crise hipertensiva. O tratamento regular com betabloqueadores promove a modulação positiva da densidade dos receptores beta; assim, a sua interrupção abrupta pode deflagrar taquicardia ou hipertensão grave. A modulação positiva e negativa do receptor modula a adaptação aos fármacos (p. ex., dessensibilização, taquifilaxia, tolerância, resistência adquirida e supersensibilidade após a suspensão).
Os ligantes se ligam a regiões moleculares precisas, denominadas sítios de reconhecimento, nas moléculas receptoras. O sítio de ligação de um fármaco pode ser o mesmo ou diferente daquele de um agonista endógeno (hormônio ou neurotransmissor). Os agonistas que se ligam a um sítio de ligação adjacente ou diferente às vezes são denominados agonistas alostéricos. Também existem ligações inespecíficas de fármacos, isto é, em alvos moleculares não designados como receptores (p. ex., proteínas plasmáticas). A ligação de fármacos a esses locais inespecíficos, como a ligação a proteínas séricas, impede que o fármaco se ligue ao receptor e, assim, inativa o fármaco. O fármaco livre está disponível para se ligar aos receptores e para ter um efeito.
Agonistas e antagonistas
Agonistas ativam receptores que produzem a resposta desejada. Os agonistas convencionais aumentam a proporção de receptores ativados. Os agonistas inversos estabilizam o receptor na sua conformação inativa e agem de forma semelhante aos antagonistas competitivos. Muitos hormônios, neurotransmissores (p. ex., acetilcolina, histamina e noradrenalina) e fármacos (p. ex., morfina, fenilefrina e isoproterenol, benzodiazepinas e barbitúricos) agem como agonistas.
Os antagonistas impedem a ativação do receptor. Essa prevenção da ativação tem muitos efeitos. Antagonistas aumentam a função celular se bloquearem a ação de uma substância que normalmente diminui a função celular. Antagonistas diminuem a função celular se bloquearem a ação de uma substância que normalmente aumenta a função celular.
Os antagonistas de receptores podem ser classificados como reversíveis ou irreversíveis. Os antagonistas reversíveis dissociam-se prontamente de seus receptores e, inversamente, os antagonistas irreversíveis formam uma ligação química estável, permanente ou quase permanente com seus receptores (p. ex., por alquilação). Antagonistas pseudoirreversíveis dissociam-se lentamente de seus receptores.
No antagonismo competitivo, a ligação do antagonista ao receptor impede a ligação do agonista ao receptor.
No antagonismo não competitivo, agonista e antagonista podem ligar-se simultaneamente, mas a ligação antagonista reduz ou impede a ação do agonista.
No antagonismo competitivo reversível, agonista e antagonista formam ligações de curta duração com o receptor, atingindo um estado estável entre agonista, antagonista e receptor. Esse antagonismo pode ser superado pelo aumento da concentração do agonista. Por exemplo, a naloxona (antagonista do receptor opioide que é estruturalmente semelhante à morfina), quando administrada um pouco antes ou logo após a morfina, bloqueia os efeitos desta. Entretanto, o antagonismo competitivo pela naloxona pode ser superado pela administração de mais morfina.
Análogos estruturais de moléculas agonistas frequentemente têm propriedades agonistas e antagonistas, de maneira que esses fármacos são denominados agonistas parciais (eficácia baixa) ou agonistas/antagonistas. Por exemplo, a pentazocina ativa os receptores opioides, mas bloqueia a ativação por outros opioides. Assim, a pentazocina desencadeia efeitos opioides, mas atenua os efeitos de outro opioide se este for administrado enquanto a pentazocina ainda estiver ligada. O fármaco que age como agonista parcial em um tecido pode agir como agonista completo em outro.
Interações fármaco-receptor - Farmacologia clínica - Manuais MSD edição para profissionais (msdmanuals.com)
3. Compreender os fatores de risco e os mecanismos de ação que causam as interações medicamentosas.
A polifarmácia é um fator de risco já caracterizado, sendo relacionada à ocorrência de interação medicamentosa e a outros incidentes associados ao uso de medicamentos.
Quais são as interações medicamentosas?
Nas interações farmacocinéticas, em geral, um fármaco modifica a absorção, a distribuição, a ligação às proteínas, a biotransformação ou a excreção de outro fármaco. Assim, ocorre a modificação da quantidade e a persistência do fármaco disponível nos locais dos receptores.
Quais são os riscos de uma interação medicamentosa?
Embora nem toda interação medicamentosa seja ruim, é preciso estar atento aos riscos de reunir, sem intenção prévia, dois ou mais efeitos terapêuticos. As consequências variam de dores pelo corpo, sangramentos e até problemas cardíacos, podendo, no extremo, ser fatal.
Qual é o risco de reações adversas medicamentosas?
Esses problemas relacionadosà idade são muitas vezes agravados pela desnutrição e desidratação, que tendem a se tornar mais comuns conforme as pessoas envelhecem. As pessoas idosas também são mais sensíveis aos efeitos de muitos medicamentos.
Interações medicamentosas - Farmacologia clínica - Manuais MSD edição para profissionais (msdmanuals.com)
MECANISMOS DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Os medicamentos podem interagir durante o preparo; no momento da absorção, distribuição, metabolização, eliminação ou na ligação ao receptor farmacológico. Desta forma, os mecanismos envolvidos no processo interativo são classificados de acordo com o tipo predominante de fase farmacológica em que ocorrem, farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica.
Interação Farmacêutica/Incompatibilidade
São interações do tipo físico-químicas que ocorrem quando dois ou mais medicamentos são administrados na mesma solução ou misturados no mesmo recipiente e o produto obtido é capaz de inviabilizar a terapêutica clínica.
Portanto, acontecem fora do organismo, durante o preparo e administração dos medicamentos parenterais (incompatibilidade entre os agentes misturados ou com o veículo adicionado) e frequentemente resultam em precipitação ou turvação da solução; mudança de coloração do medicamento ou inativação do princípio ativo.
Hábitos tradicionais da enfermagem como administração de vários medicamentos nos mesmos horários; associação de substâncias na mesma solução ou recipiente; adaptação de dispositivos com múltiplas vias para infusão de vários agentes em cateteres (periférico ou central) de via única são alguns dos fatores que contribuem para a ocorrência de incompatibilidades.
Interação Farmacocinética
As interações deste tipo interferem no perfil farmacocinético do medicamento, podendo afetar o padrão de absorção, distribuição, metabolização ou excreção. São interações difíceis de prever, porque ocorrem com medicamentos de princípios ativos não relacionados. Modificam a magnitude e duração do efeito, mas a resposta final do medicamento é preservada.
 
INTERAÇÕES QUE MODIFICAM A ABSORÇÃO
Absorção é o processo de transferência do medicamento do local de administração para a corrente sanguínea. Fatores como o fluxo sanguíneo do trato gastrointestinal (TGI), pH, motilidade, dieta e presença de outras substâncias e o tipo de formulação farmacêutica interferem nesse evento.
Medicamentos com ações anticolinérgicas como a atropina e seus derivados, os antidepressivos tricíclicos, os analgésicos opioides que inibem a motilidade do TGI tendem a reduzir a absorção dos agentes coadministrados.
O retardo da absorção de medicamentos pode representar uma situação clínica indesejável, especialmente na vigência de sintomas agudos como por exemplo, a dor.
Por outro lado, os laxativos, os antagonistas dopaminérgicos como a metoclopramida, a domperidona e o haloperidol tendem a aumentar a absorção de outros medicamentos, porque aceleram o trânsito do TGI.
INTERAÇÕES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO
Distribuição é o evento de deslocamento do medicamento da circulação sistêmica para os tecidos. Esta fase depende do Volume de distribuição aparente (Vd) e da fração de ligação dos medicamentos às proteínas plasmáticas.
Medicamentos que possuem grande afinidade pelas proteínas plasmáticas quando associados com outros, podem agir como deslocadores e aumentar a concentração sérica (livre) do segundo, acarretando manifestações clínicas nem sempre benéficas.
INTERAÇÕES QUE MODIFICAM A METABOLIZAÇÃO
No processo de metabolização os medicamentos são transformados pelas enzimas microssomais hepáticas em frações menores, hidrossolúveis. As interações que ocorrem nesta fase são precipitadas por medicamentos com capacidade de inibirem ou induzirem o sistema enzimático.
A inibição enzimática de sistemas como, por exemplo, do citocromo P450, das colinesterases e monoaminoxidases (MAO), acarreta lentificação da biotransformação do próprio medicamento e de outros que tenham sido administrados simultaneamente. A consequência desse atraso é um maior tempo de ação farmacológica do (s) agente(s), situação às vezes indesejada, especialmente em doentes com distúrbio hepático ou renal.
A classe dos indutores enzimáticos é representada por aproximadamente 200 substâncias, incluindo inseticidas halogenados e clorados, alcatrões da fumaça do cigarro, medicamentos, todos com capacidade de aumentarem a metabolização de outros agentes e reduzirem os níveis plasmáticos.
INTERAÇÕES QUE MODIFICAM A EXCREÇÃO
A maioria dos medicamentos é eliminada quase que totalmente pelos rins. Desta forma, a taxa de excreção de vários agentes pode ser modificada através de interações ao longo do néfron.
As alterações do pH urinário interferem no grau de ionização de bases e ácidos fracos afetando as respostas farmacológicas, por exemplo, o bicarbonato de sódio é utilizado para aumentar a excreção de ácidos fracos em casos de intoxicação por barbitúricos.
A competição de medicamentos no túbulo proximal pela secreção tubular é outro mecanismo utilizado, como estratégia farmacológica, para prolongar o tempo de ação dos medicamentos, isto acontece com a probenecida e a penicilina, quando a primeira inibe a secreção da segunda e eleva o tempo de ação do antibiótico.
Interação Farmacodinâmica
A interação farmacodinâmica causa modificação do efeito bioquímico ou fisiológico do medicamento. Geralmente ocorre no local de ação dos medicamentos (receptores farmacológicos) ou através de mecanismos bioquímicos específicos, sendo capaz de causar efeitos semelhantes (sinergismo) ou opostos (antagonismo).
SINERGISMO
Sinergismo é um tipo de resposta farmacológica obtida a partir da associação de dois ou mais medicamentos, cuja resultante é maior do que simples soma dos efeitos isolados de cada um deles. O sinergismo pode ocorrer com medicamentos que possuem os mesmos mecanismos de ação (aditivo); que agem por diferentes modos (somação) ou com aqueles que atuam em diferentes receptores farmacológicos (potencialização).
Das associações sinérgicas podem surgir efeitos terapêuticos ou tóxicos 16,17,24. Estes últimos são frequentes nas combinações de medicamentos com toxicidade nos mesmos órgãos, por exemplo, aminoglicosídeo e vancomicina (neurotoxicidade) ou corticosteroides e anti-inflamatórios não esteroidais (ulceração gástrica).
ANTAGONISMO
No antagonismo a resposta farmacológica de um medicamento é suprimida ou reduzida na presença de outro, muitas vezes pela competição destes pelo mesmo sítio receptor. São tipos de interações que podem gerar respostas benéficas.
BIBLIOGRAFIA
https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0080-62342001000100005Interações Medicamentosas | Resumos Medicina
4. Compreender o papel fisiológico do Citocromo P450 no processo de biotransformação hepática.
O sistema oxidativo Citocromo P450 (CYP450) compreende 57 genes que codificam enzimas, sendo as mais importantes as CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e CYP3A5, responsáveis pela metabolização de mais de 90% das drogas. 29,30 São expressas predominantemente no fígado, porém estão também presentes no intestino delgado, particularmente a CYP3A. 30 A denominação citocromo P450 deve-se a ligação das enzimas às membranas celulares (cito), a presença de um pigmento heme (cromo e P) e absorção da luz com comprimento de onda de 450nm, quando exposta ao monóxido de carbono. 30 A superfamília do citocromo p450 é responsável pelo metabolismo de diversas medicações e conforme o polimorfismo presente pode aumentar ou reduzir esta metabolização. 10,30 A atividade metabólica do sistema CYP450 é dependente da idade.
SciELO - Brasil - Farmacogenética e antiepilépticos (farmacologia das drogas antiepilépticas: da teoria à prática) Farmacogenética e antiepilépticos (farmacologia das drogas antiepilépticas: da teoria à prática)
O processo de biotransformação das moléculas dos fármacos envolve um conjunto de enzimas hepáticas localizadas no R.E Liso denominado complexo citocromo p450, cuja função primordial é converter produtos lipossolúveis em moléculas polarese hidrofílicas, para então serem eliminados pelos rins ou bile.
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Citocromo P450 e Biotransformação - TRANSCRIÇÃO – BCM – 06/04 – CITOCROMO P450 E BIOTRANSFORMAÇÃO DE - StuDocu
5. Entender o mecanismo de ação da Nacetilcisteína por intoxicação por paracetamol (entender o processo de hepatoxicidade do paracetamol).
Ação mucolítica da N-acetilcisteína, derivado do aminoácido natural cisteína, exercesse mediante mecanismo de análise físico-química, atribuível à presença na molécula de um grupo sulfidrílico livre que interage com as ligações-S-S das cadeias mucoprotéicas provocando a cisão destas e determinando diminuição da sua viscosidade. Pesquisas desenvolvidas no homem, com Nacetilcisteína marcada, demonstraram a sua boa absorção após administração oral. Os picos plasmáticos são alcançados entre a 2ª-3ª hora, sendo que, após 5 horas da administração, são detectáveis concentrações signifi cativas de N-acetilcisteína no tecido pulmonar.
Acetilcisteína
Indicação
Para que serve?
A acetilcisteína é indicada para o tratamento de afecções respiratórias caracterizadas por hipersecreção densa e viscosa, tais como bronquite aguda, bronquite crônica e suas exacerbações, bronquite tabágica, enfisema pulmonar, broncopneumonia, abscessos pulmonares, fechamento dos brônquios, fibrose cística e outros.
Também é indicado para intoxicação acidental ou voluntária por paracetamol.
Posologia
Como usar?
Uso Pediátrico
Acetilcisteína xarope pediátrico 20 mg/mL:
· até 3 meses: 20 mg (1 ml), 3 vezes ao dia
· 3 a 6 meses: 50 mg (2,5 ml), 2 vezes ao dia
· 6 a 12 meses: 50 mg (2,5 ml) 3 vezes ao dia
· 1 a 4 anos 100 mg: (5 ml), 2 a 3 vezes ao dia ou a critério médico
· acima de 4 anos: 100 mg (5 ml), 3 a 4 vezes ao dia ou a critério médico
Uso Adulto
Acetilcisteína xarope adulto 40 mg/mL:
· Xarope 40 mg/ml: 15 ml (600 mg), 1 vez ao dia
A duração do tratamento é de 5 a 10 dias. Se os sintomas não desaparecerem deve-se procurar um médico.
Indicações Específicas:
Complicação Pulmonar da Fibrose Cística:
· Crianças até 2 anos de idade: de 100 mg (5 mL) a 200 mg (10 mL) a cada 12 horas.
· Crianças de 2 a 7 anos de idade: 200 mg (10 mL) a cada 8 horas.
· Adultos e crianças maiores de 7 anos de idade: de 200 mg (5 mL) a 400 mg (10 mL) a cada 8 horas.
A critério médico, as doses acima podem ser aumentadas até o dobro.
Intoxicação acidental ou voluntária por paracetamol:
Por via oral, a dose inicial é de 150 mg/kg de peso corpóreo a ser ingerida no mínimo dentro de 10 horas após o uso do paracetamol, seguida por doses individuais de 70 mg/kg a cada 4 horas por 1 a 3 dias.
Efeitos Colaterais
Quais os males que pode me causar?
O uso de acetilcisteína pode ser seguido ocasionalmente de reações de hipersensibilidade.
Foram descritas reações tais como náusea, vômito, diarréia e irritação gastrointestinal.
Contraindicações
Quando não devo usar?
Este remédio é contra-indicado para pessoas alérgicas à acetilcisteína ou outros componentes da formulação.
Além disso, também não deve ser administrado a pessoas com úlcera gastroduodenal, grávidas e lactantes.
Advertências e Precauções
O que devo saber antes de usar?
A presença eventual de odor sulfuroso não indica alteração no medicamento, pois é própria do princípio ativo contido no mesmo.
Uso em idosos: recomenda-se reduzir a dose inicial para metade da dose para adultos e, em caso de necessidade, e se o medicamento for bem tolerado, a dose pode ser aumentada gradativamente.
Grupos de Risco: pessoas com asma brônquica devem ser rigorosamente controladas durante o tratamento e se ocorrer broncoespasmo, o tratamento deve ser suspenso imediatamente.
Interações Medicamentosas
Existe interação de acetilcisteína com alguns antibióticos, portanto recomenda-se o uso intercalado entre os medicamentos. Sugere-se o uso de acetilcisteína 2 horas antes ou depois da administração do antibiótico.
Mecanismo de Ação
Como funciona?
A acetilcisteína é um medicamento que fluidifica as secreções produzidas nos pulmões, tornando mais fácil a sua eliminação.
Superdosagem
O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada?
Em caso de superdose, deve-se avisar o médico imediatamente para que ele possa prestar atendimento de urgência.
Os sintomas mais prováveis manifestam-se a nível gastrintestinal.
Composição
Cada ml de xarope 20 mg/ml contém:
Acetilcisteína _________________________________20 mg
Veículo q.s.p__________________________________1 mL
Cada ml de xarope 40 mg/ml contém:
Acetilcisteína _________________________________40 mg
Veículo q.s.p___________________________________1 mL
(Veículo: hietelose, propilenoglicol, sacarina sódica, propilparabeno, metilparabeno, hidróxido de sódio, ciclamato de sódio, essência de framboesa, edetato dissódico diidratado, água purificada).
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?
Caso ocorra o esquecimento de uma dose, esta deve ser tomada quanto antes, tomando a dose seguinte como de costume, isto é, na hora regular e sem dobrar a dose.
Acetilcisteína - Bula de Acetilcisteína (bulario.com)
Intoxicação por paracetamol
Intoxicação pelo paracetamol pode causar gastrenterite horas após a ingestão e hepatotoxicidade em 1 a 3 dias. Após superdosagem, a gravidade da hepatotoxicidade é previsível pelos níveis de paracetamol no soro. O tratamento é feito com n-acetilcisteína, com a finalidade de prevenir ou minimizar a hepatotoxicidade.
Paracetamol está presente em > 100 fármacos de venda livre. Os fármacos incluem preparações para crianças em líquido, comprimidos e cápsulas e, ainda, em diversas preparações para resfriados e tosse. Muitos fármacos prescritos também contêm paracetamol. Consequentemente, superdosagem de paracetamol é comum.
Fisiopatologia da intoxicação por paracetamol
O principal metabólito tóxico do paracetamol, imina de N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI), é produzido no sistema enzimático do citocromo hepático P450; a glutationa depositada no fígado desintoxica este metabólito. Uma superdosagem esgota o depósito hepático de glutationa. Como resultado, NAPQI se acumula, causando necrose hepatocelular e, possivelmente, dano a outros órgãos (p. ex., rins e pâncreas). Teoricamente, doenças hepáticas decorrentes de álcool ou desnutrição aumentam o risco de toxicidade, pois as enzimas hepáticas prerrequisitadas aumentam a formação de NAPQI e a desnutrição (também comum em alcoólatras) reduz o depósito de glutationa hepática. No entanto, as doses terapêuticas de paracetamol para os pacientes alcoólatras não estão associadas a lesões hepáticas.
Intoxicação aguda por paracetamol
Para causar toxicidade, a superdosagem oral aguda precisa ser em um total de ≥ 150 mg/kg (cerca de 7,5 g em adultos) em 24 h.
Paracetamol IV
Uma formulação IV de acetaminofen projetada para uso em hospitais e pacientes > 2 anos de idade foi associada a várias centenas de notificações de overdoses, incluindo várias dezenas de mortes, muitas em crianças. A maioria desses eventos adversos foi resultado de erros de posologia porque este fármaco é dosado em miligramas, mas administrado em mililitros. Como essas doses excessivas são iatrogênicas, há informações confiáveis disponíveis sobre o intervalo posológico e a dose total. O nomograma de Rumack-Matthew (Nomograma de Rumack-Matthew para ingestões únicas de paracetamol) foi, portanto, utilizado com sucesso para prever a toxicidade. É provável que as doses excessivas < 150 mg/kg não resultem em toxicidade. No entanto, o tratamento definitivo de uma dose excessiva de paracetamol não foi determinado e recomenda-se solicitar o parecer de um toxicologista ou do centro de controle de intoxicações.
Sinais e sintomas da intoxicação aguda por paracetamol
Intoxicação leve pode não causar sintomas e, quando presente, os sintomas da intoxicação por paracetamol grave são geralmentediscretos até ≥ 48 h após a ingestão. Os sintomas que ocorrem em 4 estágios (ver tabela Estágios da intoxicação aguda por paracetamol), compreendem anorexia, náuseas, vômitos e dor abdominal no quadrante superior. Pode ocorrer insuficiência renal e pancreatite, ocasionalmente sem insuficiência hepática. Após > 5 dias, a hepatotoxicidade melhora ou progride para insuficiência de múltiplos órgãos, a qual pode ser fatal.
Estágios da intoxicação aguda por paracetamol
· Níveis de paracetamol no soro
· Nomograma de Rumack-Matthew
Superdosagem de paracetamol deve ser considerada em todos os pacientes com ingestão não acidental que possam ter tentado suicídio e em crianças com ingestões porque as formulações que contém paracetamol são frequentemente ingeridas e os casos de superdosagem não são relatados. Além disso, como o paracetamol também causa mínimos sintomas durante as fases iniciais, é potencialmente letal, porém tratável, a ingestão também deve ser considerada em todos os pacientes com ingestões acidentais.
Gravidade e probabilidade de hepatotoxicidade são previsíveis pela quantidade ingerida ou, mais acuradamente, pelo nível sérico de paracetamol. Se o tempo de ingestão for conhecido, o monograma de Rumack-Matthew (ver figura abaixo) é usado para estimar a probabilidade de hepatotoxicidade; se o tempo de ingestão aguda não for conhecido, o nomograma não pode ser utilizado. Para uma simples superdosagem aguda de paracetamol tradicional ou de liberação rápida de paracetamol (que é absorvido 7 a 8 minutos mais rápido), os níveis são mensurados ≥ 4 h após a ingestão e desenhados no nomograma. Um nível de ≤ 150 mcg/mL (≤ 990 micromol/L) e ausência de sintomas tóxicos indica que a hepatotoxicidade é muito improvável. Níveis altos indicam possível hepatotoxicidade. Para uma única superdosagem aguda de acetaminofen de liberação prolongada (que tem 2 picos de níveis séricos separados por cerca de 4 h), medem-se os níveis de acetaminofen≥ 4 h após a ingestão e 4 h mais tarde; se qualquer um dos níveis está acima da linha de toxicidade de Rumack-Matthew, é necessário tratamento.
Nomograma de Rumack-Matthew para ingestões únicas de paracetamol
Intoxicação por paracetamol - Lesões; intoxicação - Manuais MSD edição para profissionais (msdmanuals.com)
Se a intoxicação for confirmada ou fortemente suspeita ou se o tempo de ingestão não for claro ou for desconhecido, é indicado realizar exames adicionais. Realizam-se testes de função hepática e, na suspeita de intoxicação grave, mede-se o tempo de protrombina. Os resultados da aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) correlacionam-se com o estágio de intoxicação (ver tabela Estágios da intoxicação aguda por paracetamol). Níveis de AST > 1000 UI/L tem maior probabilidade de resultar de intoxicação por paracetamol do que de hepatite crônica ou doença hepática por álcool. Se o envenenamento for grave, a bilirrubina e o coeficiente internacional normatizado podem estar elevados.
Pequenos aumentos das aminotransferases (p. ex., até 2 ou 3 vezes o limite normal superior) podem ocorrer em adultos que tomam doses terapêuticas de paracetamol há dias ou semanas. Estes aumentos parecem ser transitórios, geralmente desaparecem ou diminuem (mesmo com o uso continuado do paracetamol), costumam ser assintomáticos e provavelmente são insignificantes.
Aductos de proteína do paracetamol e/ou da cisteína são novos biomarcadores criados e comercializados como indicadores da hepatotoxicidade induzida pelo acetominofeno. Embora os biomarcadores possam indicar exposição ao paracetamol, não indicam conclusivamente hepatotoxicidade induzida por paracetamol. Outros biomarcadores como o microRNA estão sendo pesquisados, mas não são ferramentas diagnósticas padrão.
Prognóstico para intoxicação aguda por paracetamol
Com tratamento apropriado, a mortalidade é incomum.
Indicadores de prognóstico reservado após 24 a 48 h de ingestão da droga incluem:
· pH < 7,3 depois de adequada reanimação
· Relação normalizada internacional (INR) > 3
· Creatinina sérica > 2,6
· Encefalopatia hepática grau III (confusão e sonolência) ou grau IV (estupor e coma)
· Hipoglicemia
· Trombocitopenia
A toxicidade aguda ao paracetamol não predispõe o paciente à cirrose.
Tratamento da intoxicação aguda por paracetamol
· N-acetilcisteína oral ou IV
· Possível carvão ativado
Carvão ativado é administrado se o paracetamol provavelmente ainda permanecer no trato gastrintestinal.
N-acetilcisteína é um antídoto para intoxicação por acetaminofen. Este fármaco é precursor da glutationa, diminuindo a toxicidade do paracetamol por elevar o depósito de glutationa hepática e também, possivelmente, por outros mecanismos. Ajuda a prevenir a hepatoxicidade desativando o metabólito tóxico NAPQI do acetaminofen (N-acetil-p-benzoquinona imina) antes de que cause dano às células hepáticas. No entanto, ela não reverte o dano já causado às células hepáticas.
Na intoxicação aguda, N-acetilcisteína é recomendada se a hepatotoxicidade for provavelmente baseada na dose do paracetamol ou em seu nível sérico. O fármaco é mais eficaz se introduzida em 8 h após a ingestão do paracetamol. Após 24 h, o benefício do antídoto é questionável, mas deve ser administrado. Se o grau de toxicidade for incerto, a N-acetilcisteína deve ser administrada até a toxicidade ser descartada.
A n-acetilcisteína é igualmente eficaz se for dada por via oral ou IV. A terapia IV é feita por infusão contínua. Uma dose de impacto de 150 mg/kg, em 200 mL de 5% D/W, dada por 15 minutos, é seguida por doses de manutenção de 50 mg/kg, em 500 mL de 5% D/W, dados a cada 4 h, depois 100 mg/kg, em 1.000 mL de 5% D/W, dados por 16 h. Em crianças, a dose deve ser ajustada para diminuir o volume total do líquido descartado; a consulta a um centro de controle é recomendada.
A dose de impacto da n-acetilcisteína por via oral é de 140 mg/kg. Esta dose é seguida por 17 doses adicionais de 70 mg/kg, a cada 4 h. O gosto da n-acetilcisteína não é agradável; ela é administrada diluída 1:4 em bebida carbonada ou suco de fruta, podendo ainda causar vômitos. Se estes ocorrerem, pode-se utilizar antiemético; se os vômitos ocorrerem após 1 h da ingestão do fármaco, é necessário repetir a dose. No entanto, o vômito pode ser prolongado e pode limitar o uso oral. Reações alérgicas não são comuns, mas ocorreram com uso oral e IV.
A insuficiência hepática é tratada com medidas de suporte. Nos casos de insuficiência hepática fulminante, o transplante de fígado é indicado.
Pontos-chave 
· Como o paracetamol é ubíquo, inicialmente assintomático e tratável quando administrado em doses excessivas, considerar seu efeito tóxico para todos os pacientes possivelmente intoxicados.
· Usar o nomograma de Rumack-Matthew quando não se conhecer o momento da ingestão para prever o risco de hapatotoxicidade com base nos níveis séricos de paracetamol.
· Se houver probabilidade de hepatotoxicidade, administrar N-acetilcisteína oral ou IV.
· E se o paracetamol ainda estiver provavelmente no trato gastrintestinal, administrar carvão ativado.
· Se o grau de toxicidade for incerto, iniciar a administração intravenosa ou oral de N-acetilcisteína até informações definitivas mais conclusiva estarem disponíveis.
Intoxicação pelo paracetamol pode causar gastrenterite horas após a ingestão e hepatotoxicidade em 1 a 3 dias. Após superdosagem, a gravidade da hepatotoxicidade é previsível pelos níveis de paracetamol no soro. O tratamento é feito com n-acetilcisteína, com a finalidade de prevenir ou minimizar a hepatotoxicidade.
(Ver também Princípios gerais da intoxicação.)
Paracetamol está presente em > 100 fármacos de venda livre. Os fármacos incluem preparações para crianças em líquido, comprimidos e cápsulas e, ainda, em diversas preparações para resfriados e tosse. Muitos fármacos prescritos também contêm paracetamol. Consequentemente, superdosagem de paracetamol é comum.
Fisiopatologia da intoxicação por paracetamol
O principal metabólito tóxico do paracetamol, imina de N-acetil-p-benzoquinona