Revisão de ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS

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MEDPOCKET – VOLUME EPIDEMIOLOGIA
	
	
	
	
Neste capítulo, o leitor irá revisar os inúmeros conceitos que envolvem os diversos tipos de estudos epidemiológicos. Um estudo epidemiológico é realizado para se testar hipóteses, verificar associações, pesquisar a eficiência de tratamentos ou simplesmente descrever uma manifestação rara de um agravo.
	I
	Definições Importantes
Antes de iniciarmos este capítulo, vale a pena revisar alguns conceitos importantes, que serão utilizados em vários momentos deste capítulo.
População suscetível 
Grupo de pessoas que não possuem a doença em estudo, porém, tem o potencial de desenvolvê-la. 
Fator de risco
É um fator relacionado ao desenvolvimento de uma determinada patologia. Nos estudos observacionais, procura-se avaliar se determinado fator pode ser considerado um fator de risco para determinada doença.
Grupo de Expostos
Corresponde ao grupo de pessoas expostas ao suposto fator de risco em estudo.
Grupo Controle
Corresponde ao grupo não exposto ao fator de risco em estudo, porém, semelhante em todos os outros aspectos ao grupo de expostos.
Estudos Observacionais
Nos estudos observacionais, o pesquisador simplesmente acompanha o desenlace dos eventos, coletando os dados relevantes ao estudo, sem intervir ativamente nos acontecimentos.
Estudos Experimentais
São também chamados de estudos de intervenção. Nestes estudos, o examinador atua ativamente no trabalho, intervindo nos fatores que podem levar àdistorção dos resultados. 
Relação Causa-Efeito
Na pesquisa epidemiológica, grande parte dos esforços visa estabelecer a relação causa-efeito entre uma exposição a determinado fator e um desfecho estudado.
Critérios de Hill
Em 1965, o estatístico britânico Sir Austin Bradford-Hill propôs um conjunto de elementos que deveriam ser procurados para decidir se uma relação entre uma doença e algum fator ambiental era causal, ou tratava-se apenas de uma associação sem relação causal. Estes critérios ficaram conhecidos como Critérios de Hill.
O único destes critérios que é considerado obrigatório é a temporalidade, ou seja, a exposição deve necessariamente preceder a doença. Quanto mais princípios estiverem presentes, mais provável é a relação causa-efeito no estudo realizado.
	Critérios de Hill
	Força de Associação
	Qual a magnitude do risco relativo?
	Temporalidade
	A exposição precede a doença? 
É o único dos critérios Obrigatório.
Em alguns casos, pode ser de difícil determinação.
	Consistência
	Em diferentes tipos de estudo, populações e circunstâncias os resultados são similares?
OBS: um estudo de bom nível pode pesar mais que vários estudos fracos
	Especificidade
	Uma causa, um efeito. 
Sua ausência não é evidência tão forte contra uma relação de causa e efeito.
	Gradiente biológico
(dose-resposta)
	O aumento da exposição ocasiona um aumento do risco da doença?
	Plausibilidade biológica
	A associação é consistente com o conhecimento sobre a patogenia da doença? 
Pode indicar também não a ausência de uma associação causal, mas as limitações do saber médico na ocasião do estudo.
	Evidência experimental
	Foi realizado estudo de intervenção?
	Reversibilidade
	A remoção da exposição faz o risco de doença ser igual ao dos não expostos?
Desfecho
Nos estudos observacionais, considera-se o desfecho como o desenvolvimento da doença em estudo. O desfecho de uma doença pode ser: morte, a persistência ou piora da doença e suas manifestações, desconforto decorrentes dos sintomas, deficiência funcional resultante da doença, descontentamento em relação à doença e seu tratamento. 
Estes cinco itens são conhecidos como os 5 “D”s, das iniciais em inglês (Death, Disease, Discomfort, Disability, Dissatisfaction). Fletcher associa um 6º D a esta lista – Despesa (Destitution), pois a doença ocasiona em custos ao indivíduo e à sociedade
Tabela Padrão
Os dados obtidos de um estudo podem ser dispostos na chamada “tabela padrão”, uma tabela 2x2 onde são distribuídos os dados relativos à doença e a exposição. Esta tabela é uma ferramenta essencial, e será utilizada em inúmeros momentos neste livro. O seu entendimento é crucial para a resolução de alguns problemas relacionados aos estudos epidemiológicos.
	Tabela Padrão
	
	Doença
	Total
	Exposição
	+
	-
	
	+
	A
	B
	A + B
	-
	C
	D
	C + D
	Total
	A + C
	B + D
	A + B + C + D
Viés
O viés, também chamado de erros sistemáticos, consiste na distorção sistemática da conclusão de um estudo decorrente da presença de tendências na coleta, análise, interpretação, publicação ou revisão dos dados. Discutiremos este tópico mais profundamente no Capítulo 2 - Erro e Validade.
Intervalo de Confiança
O intervalo de confiança, como o próprio nome diz, é um intervalo numérico (por exemplo: 1,8 – 2,4) no qual o valor de associação encontrado em um estudo (por exemplo, odds ratio ou risco relativo) deve estar inserido para ser considerado verdadeiro. 
É um valor que procura quantificar a precisão do estudo e dos resultados obtidos por ele. No exemplo dado, o número 2,2 é um valor dentro deste intervalo e, portanto, confiável. Já o valor 1,6 se encontra fora deste intervalo, devendo ser desconsiderado na análise. O conceito de intervalo de confiança é complexo e será abordado de forma mais detalhada adiante, no Capítulo 2 - Erro e Validade.
	II
	Estudos Observacionais
Os estudos observacionais são aqueles onde o pesquisador simplesmente acompanha o desenlace dos eventos, coletando os dados relevantes ao estudo, sem intervir ativamente nos acontecimentos. Os estudos de relatos de casos, séries de casos, transversais, tipo coorte e tipo caso-controle são exemplos de estudos observacionais.
Relatos de Caso
Os relatos de caso correspondem à descrição detalhada de um ou poucos casos, que mostrem novas doenças ou associações. Neste estudo, não há grupo de comparação, devido à raridade do evento clínico descrito. São estudos úteis para apresentar novas situações ao meio médico e gerar questões que possam desencadear estudos mais consistentes. Não é um estudo adequado para testar hipóteses.
Séries de Caso
As séries de caso são semelhantes aos relatos de caso, porém, são feitos com, no mínimo, 10 pacientes. São estudos úteis para relatar a experiência inicial com síndromes ou tratamentos novos e gerar questões que possam desencadear estudos mais consistentes. Não há grupo de comparação, porém, já apresenta algumas medidas, como freqüência. Funciona como uma "coorte de sobreviventes" (ver adiante), obviamente, sem grupo controle. Estes dados estão sujeitos aos vieses da coorte de sobreviventes.
Coortes Falsas
Sinônimos
Coortes falsas, coortes de sobreviventes, coortes de pacientes disponíveis.
Definição
Como já destacado pelo nome, este tipo de estudo não é uma coorte (discutida posteriormente). Alguns estudos são feitos por meio do levantamento de pacientes com o desfecho estudado e que se encontram disponíveis para o estudo, como por exemplo, um grupo de pacientes pertencentes a um ambulatório de um hospital. Nestes estudos, os dados são colhidos de forma retrospectiva, pela análise dos prontuários, observando-se desde o primeiro atendimento no serviço até o presente. 
Estes dados possuem uma série de vieses, visto que os pacientes devem necessariamente estar em tratamento para serem incluídos no estudo, além do fato de que pertencem a um grupo particular, que procurou aquele serviço em particular. Em alguns casos, os doentes pesquisados pertencem a grupos de exceção. Em doenças de alta letalidade, os doentes estudados são aqueles que sobreviveram; e nas doenças de rápida remissão, os estudados são aqueles que não melhoraram. Como podemos ver, este tipo de estudo deve ser analisado de forma criteriosa, sendo útil somente para levantar hipóteses, que podem ser melhor investigadas por estudos mais fidedignos. 
	Coorte de Sobreviventes
A coorte de sobreviventes é aquelarealizada com pessoas que tem a doença e estão disponíveis no momento do estudo. Os doentes entram no estudo em diversas fases da doença. 
Neste estudo, os pacientes pertencem a um grupo restrito, os casos graves e os assintomáticos acabam não participando do estudo, indicando importantes fontes de viés.
Estudos Transversais
Sinônimos
Estudo transversal, estudo de prevalência.
Definição
No estudo transversal, realiza-se o levantamento de uma população específica em um curto período, buscando-se casos do desfecho estudado. Obtém-se então uma “fotografia” da situação da população em relação à doença naquele momento. A exposição e a doença são medidas simultaneamente e, portanto, não é possível estabelecer-se o efeito de causalidade. Contribui para o estudo da etiologia da doença, pois sugere associações, que poderão ser melhor investigadas posteriormente.
	Estudo Transversal
O estudo transversal (de prevalência) não permite determinar se a exposição ocorreu antes ou depois do surgimento dos sintomas e, portanto, não podemos estabelecer a causalidade.
Planejamento e Seleção dos Grupos
Avalia-se a população como um todo ou uma parte dela, buscando-se por casos da doença em estudo. Na seleção da população, deve-se atentar a alguns itens:
Representatividade da população
Tamanho da amostra
Parcela de pessoas que se negaram a participar do estudo (viés de participação).
É essencial que todos os indivíduos da população em estudo tenham a mesma chance de participar do mesmo. Também é importante avaliar os critérios para definição de caso, as medidas e definição da duração da exposição e o método de obtenção dos dados. Pacientes com doença de rápida evolução (para morte ou cura) tendem a não se incluídos no estudo. Doenças com fase de remissão / exacerbação também são problemáticas, visto que pacientes na fase de remissão da doença podem ser incluídos como não tendo a doença.
Vantagens
Duração curta
Custo relativamente baixo
Logisticamente simples
Não há seguimento
Permite o estudo de vários desfechos
Cálculo da prevalência
Adequado para descrever situações de saúde
Gera hipóteses para estudos mais concretos (estudo de coorte)
Desvantagens
Não determina a seqüência dos eventos (causa-efeito)
Inadequado para determinar causalidade
Inadequado para estabelecimento de fatores de risco
Inadequado para o estudo de doenças raras
Menor chance de inclusão de pacientes com doenças raras e/ou de rápida evolução (para cura ou morte)
Problemático para doença com fase de remissão / exacerbação.
Análise dos Dados
Os dados obtidos de um estudo transversal permitem o cálculo da prevalência do desfecho na população. A prevalência de uma doença na população corresponde ao número de casos presentes na população no período estudado. O seu cálculo pode ser feito da seguinte maneira:
	Prevalência= No de casos conhecidos na população
 População estudada
A prevalência dá informações sobre a distribuição e características do evento investigado na população. É uma ferramenta útil para avaliar a necessidade de medidas específicas para o agravo estudado. Também sugere associações, que podem ser investigadas por estudos mais detalhados (por exemplo, estudos de coorte).
O estudo transversal permite o cálculo da razão de prevalência, conhecido também como “odds ratio”. A razão de prevalência nos mostra quantas vezes a prevalência do fator de risco nos casos é maior que a prevalência do fator de risco nos controles. A razão de prevalência sugere uma possível relação causal, porém, pode levar a falsas conclusões, devendo ser analisado com cautela.
Estudo do Tipo Coorte
Sinônimos
Longitudinal, prospectivo ou de incidência.
Definição
No estudo do tipo coorte, procura-se avaliar o efeito de uma ou mais exposições no desenvolvimento da doença. Para isto, seleciona-se uma população de pessoas que não possuem a doença em estudo (desfecho), porém, tem o potencial de desenvolvê-la (suscetíveis). 
Nesta população de suscetíveis, temos pessoas expostas a alguns fatores de risco e outras não. O estudo de coorte avalia a diferença entre estes grupos.
Quando a coorte é prospectiva, o grupo de suscetíveis é acompanhado durante um período de tempo, onde se avalia o desenvolvimento do desfecho, comparando-se os grupos de pessoas expostas ao fator de risco com o grupo de pessoas não expostas (grupo controle).
Planejamento e Seleção dos Grupos
Os grupos são selecionados conforme a exposição em estudo.
Os indivíduos não podem apresentar a doença (desfecho) no início do estudo.
	Na Coorte, parte-se do Risco para determinar-se o Desfecho.
Coorte Retrospectiva
Na coorte retrospectiva (ou histórica), a exposição é pesquisada em prontuários ou registros realizados previamente de pacientes de uma determinada localidade. Procura-se a exposição nos registros e segue-se a partir daquele período até o presente, procurando-se pelo desfecho. A partir destes dados, avalia-se a relação entre a exposição e o desfecho, comparando-se o grupo sem exposição com o grupo exposto.
A coorte retrospectiva possui uma qualidade menor se comparada à coorte prospectiva, visto que os dados não foram colhidos de forma planejada para contemplar o estudo. A qualidade do registro dos dados não é tão precisa quanto no estudo prospectivo. Como em qualquer coorte, um dos pré-requisitos é nenhum dos pacientes ter experimentado o desfecho de interesse, mas que todas tenham a probabilidade de experimentá-lo.
Vantagens da Coorte
Permite estudar várias doenças.
Permite estudar exposições raras.
Temporalidade entre causa e efeito.
É o estudo observacional que fornece dados mais sólidos.
Informação sobre exposição pouco sujeita a vícios no estudo prospectivo.
Único estudo que permite o cálculo de Incidência, e conseqüentemente, do Risco Relativo.
Desvantagens da Coorte
Alto custo.
Duração longa.
Os estudos não se encontram disponíveis por um longo período.
Logisticamente difícil.
Necessita de grande número de participantes.
Inadequado para doenças raras.
Permite estudar poucas exposições.
Perda de indivíduos durante o estudo.
	 Coorte Prospectiva
Na coorte prospectiva, seleciona-se um grupo de pessoas suscetíveis a determinada doença. 
Este grupo é dividido em pessoas expostas e não expostas aos fatores em estudo. O grupo é acompanhado para se determinar se a doença (desfecho) ocorre e então, comparam-se os grupos.
A comparação entre estes grupos permite estabelecer se existe relação entre exposição e desenvolvimento da doença.
Análise dos Dados
No estudo do tipo coorte prospectiva, um grupo de indivíduos suscetíveis é seguido, visando observar o surgimento (incidência) da doença estudada.
A Incidência corresponde aos casos novos da doença que surgem na população suscetível estudada em um determinado período de tempo. Quando a população em estudo é fechada, ou seja, não há perda de casos durante o estudo, a incidência é chamada de Incidência Acumulada, pois os casos surgem e vão se acumulando com o passar do tempo. A incidência acumulada reflete o risco de determinado grupo de desenvolver o desfecho. O seu cálculo é feito da seguinte forma:
	Incidência acumulada= No de eventos novos no período
 (Risco) População no início do período 
Como já discutido, um dos problemas no estudo do tipo coorte é a Perda de Indivíduos ao longo do estudo. Esta perda pode ocorrer por vários motivos – abandono, morte por outros motivos que não o desfecho. Os dados obtidos neste caso não permitem o calculo da incidência, pois a população não é fixa, e os indivíduos não foram seguidos por um mesmo período. 
Neste caso, lança-se mão do cálculo da Densidade de Incidência, uma medida útil para estudos onde os indivíduos são seguidos por tempos distintos, onde há inclusão ou saída em diferentes épocas. Na densidade de incidência, a contribuição de cada indivíduo é proporcional ao tempode estudo, obtendo-se um valor (pessoas-tempo) que pode ser utilizado no cálculo do risco relativo, em substituição da incidência acumulada.
	Densidade de Incidência = No de eventos novos no período
 Pessoas – tempo
	 Pessoa-Tempo
A contribuição de cada indivíduo é proporcional ao tempo de estudo, sendo estipulada em um valor chamado “pessoa-tempo”. Um indivíduo que permanece 1 ano no estudo equivale a 1 pessoa-tempo; o indivíduo que permanece 10 anos no estudo equivale a 10 pessoas-tempo; Dez indivíduos que permanecem 1 ano no estudo equivalem a 10 pessoas tempo, e assim por diante.
	Indivíduos
	Tempo de Permanência (anos)
	Pessoa-Tempo
	1
	1
	1
	10
	1
	10
	1
	10
	10
	2
	5
	10
	5
	2
	10
	A Incidência corresponde ao Risco Absoluto, ou seja, a probabilidade do desfecho ocorrer em uma determinada população.
A Incidência permite o cálculo do Risco Relativo, ou razão de risco, definido como a razão entre a incidência das complicações (desfecho) de pessoas expostas a um dos fatores em estudo e pessoas não expostas. O Risco Relativo (RR) expressa a força da associação entre a exposição e a doença, tornando-o uma medida de efeito útil nos estudos etiológicos de doenças.
	Risco Relativo = Incidência em expostos
 Incidência em não expostos
Os valores obtidos devem estar dentro de um intervalo de confiança válido (que não inclua o número 1) para serem considerados fidedignos.
	Interpretação do Risco Relativo
Se o Risco Relativo for > 1, indicará que o fator estudado é de risco. 
Se o Risco Relativo for < 1, indicará que o fator estudado é de proteção
Outra medida que pode ser obtida no estudo do tipo coorte é o Risco Atribuível (RA). O risco atribuível corresponde à incidência da doença atribuível à exposição no grupo de estudo. O Risco Atribuível é calculado pela diferença entre a incidência no grupo exposto menos a incidência nos não expostos.
	Risco Atribuível = Incidência em expostos – Incidência em não expostos
	O Risco Atribuível corresponde a qual será o risco adicionado a um grupo quando exposto ao fator estudado em relação ao risco presente no grupo não exposto.
	Risco Relativo x Risco Atribuível
	Risco Relativo
	Risco Atribuível
	- Medida de associação entre doença e exposição.
- Útil para estudos etiológicos.
	- Mede o efeito absoluto da exposição.
- Excesso da incidência da doença relacionada à exposição.
	- Medido em estudos de coorte.
- Estimado em estudos caso-controle.
	- Medido em estudos de coorte.
	- Não é boa medida para impacto em saúde pública.
	- Boa medida para impacto em saúde pública.
	Estudo do Tipo Coorte
Medidas de Associação
	Incidência nos expostos
	Ie = A / (A + B) 
	Incidência nos não-expostos
	Ic = C / (C + D)
	Risco Relativo
	RR = Ie / Ic
	Risco Atribuível
	RA = Ie-Ic
	Densidade de Incidência (DI)
	DI = No de eventos novos no período
 Pessoas – tempo
	Ic= incidência nos controles (não expostos)
Ie = incidência no grupo experimental
RR = Risco Relativo
RA = Risco Atribuível
DI = Densidade de Incidência
		Tabela Padrão
	
	Doença
	Total
	Exposição
	+
	-
	
	+
	A
	B
	A + B
	-
	C
	D
	C + D
	Total
	A + C
	B + D
	A + B + C + D
Estudo do Tipo Caso-Controle
Sinônimos
Estudo do Tipo Caso-Controle, Estudo Retrospectivo.
Definição
O estudo do tipo caso-controle busca avaliar o efeito de uma ou mais exposições no desenvolvimento da doença. Para isto, seleciona-se uma população que apresenta a doença em estudo, e outro grupo sem a doença em questão, chamado de grupo-controle. Então, comparam-se os dois grupos, buscando definir diferenças que apontem os possíveis fatores de risco para o desenvolvimento do agravo. O grupo-controle deve possuir as mesmas características do grupo “casos”, exceto pelo desfecho. 
No delineamento deste estudo, a informação de exposição a um fator de risco será obtida pela memória dos pacientes ou então pela pesquisa nos prontuários. A busca de informações no passado é fonte de um potencial viés, minimizado pela montagem do grupo-controle.
	Caso-Controle x Coorte Histórica
“Não confunda Caso-Controle
com Coorte Histórica”
Na coorte histórica, identifica-se a exposição no passado e segue-se a partir daquele período até o presente para se avaliar o desfecho, comparando-se com pessoas do mesmo grupo que não apresentaram o desfecho. 
No caso-controle, os pesquisadores selecionam grupos de pacientes com o desfecho, monta-se um grupo-controle e comparam-se os grupos, procurando-se fatores de risco (exposições) para o desfecho.
	Caso-Controle x Coorte
Focos Diferentes
O estudo de Coorte parte da exposição, para se observar a doença.
O estudo de Caso-Controle parte da doença, para se pesquisar a exposição.
	
	
	Estudo Caso-Controle
	
	
	Doente
(Casos)
	Sadio
(Controles)
	Estudo de Coorte
	Exposição +
	A
	B
	
	Exposição |-|
	C
	D
	
Planejamento e Seleção dos Grupos
Os grupos são selecionados independentemente da exposição.
Seleciona-se um grupo onde os indivíduos possuem a doença em estudo (casos) e outro, sem a doença (controle).
Casos e Controles devem vir da mesma população.
	No Estudo Caso-Controle, parte-se da doença (desfecho) para determinar-se o risco.
Seleção do Grupo Casos
A Seleção dos Casos exige uma avaliação cuidadosa dos critérios de inclusão. O primeiro passo é a definição de caso. A doença estudada pode ser um agravo conhecido, com critérios diagnósticos já estabelecidos, ou então, pode ser um agravo novo ou pouco conhecido. Para isto, é necessário escolher critérios que englobem os casos de forma precisa possível. Desta forma, a Especificidade é preferível à Sensibilidade, visando obter maior Validade na obtenção dos “Casos”. Os casos incluídos devem ser preferencialmente casos novos (“incidentes”), e não já existentes (“prevalentes”), pois isto minimiza possíveis vieses.
	 Seleção de Casos
Critério de Escolha Abrangente
Vantagens
Incluir o maior número de Casos possíveis
Inclui também as formas leves
Desvantagens
Maior número de “não-casos” na seleção
	 Seleção de Casos
Critério de Escolha Rigoroso
Vantagens
Os casos estudados são mais “típicos”
Exclui possíveis “não-casos”.
Desvantagens
Avalia-se somente as formas mais graves
Pode excluir casos curados
Pode excluir casos que morreram devido a maior gravidade do caso
Após a seleção dos casos, o diagnóstico deve ser rigorosamente confirmado, e deve-se garantir que este grupo foi exposto ao fator de risco e que todos possam sofrer o desfecho.
Seleção do Grupo Controle
A seleção do grupo Controle é a etapa mais complexa do estudo. Os grupos “Casos” e “Controles” devem ser comparáveis e, portanto, devem pertencer à mesma população e ter a mesma oportunidade de se expor ao fator estudado e de experimentarem o desfecho. A população em estudo no caso pode ser hospitalar ou proveniente da comunidade. A escolha dos controles pode ser feita, portanto, na comunidade (populacional), ou do hospital de onde vieram os casos (hospitalar). 
	Seleção de Controles - Base Populacional
Vantagens
Caso e Controle pertencem à mesma população
História de exposição mais semelhantes
Desvantagens
Informações menos confiáveis 
Seleção mais complexa
	 Seleção de Controles - Base Hospitalar
Vantagens
Presença de mais fontes de informação (prontuários, exames laboratoriais prévios, por exemplo)
Melhor acesso ao individuo
Menor Custo
Desvantagens
População de origem pode ser heterogênea
Exposição pode ser diferente da existente na população de origem 
Maior Morbidade no Grupo Controle
Viés de Informação diferencial
O doente reflete mais sobre os fatores de risco ao qual se expôs se comparado ao saudável.
Muitas vezes, utilizam-se várioscontroles por caso. Isto é útil quando existem poucos casos, e o uso de múltiplos controles permite avaliar com mais precisão se há aumento ou redução de risco na vigência da exposição. 
Por outro lado, pode optar-se por utilizar vários grupos controles, se necessário. Isto geralmente é feito quando a utilização de somente um grupo controle mostre-se incapaz de estabelecer relações. Uma forma de se fazer isto é utilizar um grupo controle da comunidade, e outro do hospital. Os dados obtidos são complementares.
 Os controles podem ser pareados aos casos, ou seja, seleciona-se um ou miais controles com as mesmas características do caso. Geralmente, pareiam-se os grupos por idade, sexo e residência, ou por uma característica que sabidamente influencia o desfecho. 
Aferição da Exposição
A avaliação da exposição nos grupos é feita através de entrevista, questionários, ou então, através da coleta de material e avaliação de prontuário. Portanto, a aferição pode ser influenciada pela memória dos participantes dos estudos. Muitas vezes, um doente se lembrará com maior precisão uma exposição do que uma pessoa saudável. Por outro lado, o conhecimento de alguns fatores relacionados à doença pode influenciar na avaliação da exposição. Por exemplo, uma mulher jovem que chega a um serviço hospitalar com um quadro de acidente vascular cerebral terá maior chance de ser questionada sobre o uso de anticoncepcionais orais e sobre tabagismo, visto que estes fatores são sabidamente relacionados com este agravo. Por outro lado, uma mulher que se apresenta com um quadro de diarréia pode não ser questionada sobre tabagismo e uso de anticoncepcionais, gerando uma diferença importante no registro do prontuário destes dois grupos. 
Vantagens
Duração relativamente curta.
Custo relativamente baixo.
Permite estudar várias exposições.
Permite estudar doenças raras.
Não requer grande número de indivíduos
Desvantagens
Inadequado para exposições raras.
Estuda somente um desfecho.
Informações sobre exposição mais sujeita a vícios.
Seleção de controles difícil.
Seqüência de eventos de difícil determinação.
Análise dos Dados
No estudo caso-controle, não é possível se medir diretamente o risco relativo, pois não é possível se calcular as incidências. O risco-relativo é estimado através do “odds ratio”, ou “razão de chances”. O “odds ratio” é uma ferramenta matemática e conceitualmente semelhante ao risco relativo, que avalia a força da associação entre a exposição e a doença. O seu cálculo é realizado da seguinte forma (ver tabela padrão):
	Odds Ratio= (A.D)
 (B.C)
Os valores obtidos devem estar dentro de um intervalo de confiança válido (que não inclua o número 1) para serem considerados fidedignos.
	Interpretação do “Odds Ratio”
Se o “odds ratio” for > 1, indicará que o fator estudado é de risco. 
Se o “odds ratio” for < 1, indicará que o fator estudado é de proteção.
	Estudo do Tipo Caso-Controle
Medidas de Associação
	Odds ratio
	OR= AD
 BC
		Tabela Padrão
	
	Doença
	Total
	Exposição
	+
	-
	
	+
	A
	B
	A + B
	-
	C
	D
	C + D
	Total
	A + C
	B + D
	A + B + C + D
	III
	Estudos Experimentais
Os estudos de metodologia experimental são aqueles onde há a intervenção em um dos grupos e a posterior comparação com outro grupo que não sofreu a intervenção estudada, visando o estudo do efeito desta. 
Como podemos observar, o examinador atua ativamente, selecionando e randomizando os grupos seguindo critérios rigorosos, visando torná-los homogêneos, de forma que a única coisa que os difira seja a intervenção. Desta forma, minimiza-se a presença de erros sistemáticos na comparação entre os grupos. 
O tipo mais comum de Estudo Experimental são os Ensaios Clínicos. Neste tipo de estudo, a exposição passa a ser o tratamento, e o desfecho (um dos 5 “D”s), comparado entre os grupos expostos e não-expostos.
Ensaios Clínicos
Sinônimos
Ensaios Clínicos, coortes experimentais, estudo experimental.
Definição
Os ensaios clínicos são um tipo de coorte prospectiva utilizada para se testar a eficácia de tratamentos novos (grupo experimental) em comparação com um placebo ou com outro tipo de tratamento (grupo controle). Neste tipo de estudo, o pesquisador especifica as condições de estudo, de maneira a minimizar possíveis vieses. 
	Desenho do Estudo do Tipo Ensaio Clínico
	Intervenção Experimental
Desfecho
População de
Pacientes com
a condição de
interesse
Melhora
Não-Melhora
Alocação
Amostra
Intervenção de Controle
Melhora
Não-Melhora
Planejamento e Seleção dos Grupos
O planejamento de um ensaio clínico visa minimizar ao máximo a presença de vieses. A melhor forma para se obter isto é através da alocação aleatória (randomização) dos grupos, de forma que todos os pacientes selecionados no estudo tenham a mesma chance de serem incluídos em qualquer um dos grupos. O critério de inclusão no estudo deve ser rigoroso – o paciente deve ter a patologia pesquisada, o que deve ser aferido por critérios previamente definidos. 
Devem ser excluídos pacientes com qualquer outra condição que contribua para distorcer o resultado final, aqueles com contra-indicações aos tratamentos e aqueles que se negam a participar do trabalho. Os pacientes que não seguem o protocolo da pesquisa também devem ser excluídos na fase inicial.
Após a randomização, a evolução de ambos os grupos é observada e no final do estudo, compara-se a diferença entre eles. Esta diferença pode ser atribuída à intervenção experimental.
	Planejamento e Seleção dos Grupos
	Grupo Controle – O Uso do Placebo
No grupo-controle de um ensaio clínico, utiliza-se um tratamento já conhecido, que será comparado ao tratamento novo pesquisado (grupo experimental), ou então, lança-se mão do placebo. O placebo é uma medicação ou procedimento inerte, que deve ser indistinguível do tratamento ativo na aparência física, cor, etc. O efeito placebo é atribuível à expectativa de que ele terá um efeito, isto é, o efeito seria devido ao poder de sugestão.
Já o tratamento conhecido utilizado como controle geralmente é o tratamento clássico para a doença estudada. Os resultados neste caso comparam a eficácia do novo tratamento com o tratamento tradicional da doença.
	Randomização
A randomização, conhecido também como alocação aleatória, permite tornar os grupos avaliados semelhantes quanto a fatores conhecidos e fatores desconhecidos. Na randomização, todos os pacientes devem possuir a mesma chance de pertencer a qualquer um dos grupos. A randomização permite a avaliação e mais precisa dos efeitos de uma intervenção se comparada ao controle. A aleatorização deve ser submetida a um teste de comparabilidade antes do início da intervenção, pois quando o grupo estudado é pequeno, pode haver diferenças entre o grupo experimental e não experimental mesmo após a randomização. 
	Mascaramento
O mascaramento do estudo, também chamado de cegamento, é uma etapa onde busca se eliminar a influência do conhecimento de qual tratamento está sendo administrado (experimental x não experimental).
O mascaramento efetivo deve ser feito em 4 etapas. O mascaramento deve ser iniciado já na randomização dos pacientes. Isto evita que o conhecimento do estado clínico do paciente não influa os pesquisadores no momento da seleção do grupo ao qual fará parte. A próxima etapa é garantir que o paciente não saiba qual tratamento está recebendo, para evitar influências decorrentes deste conhecimento. A seguir, deve-se certificar que o médico que está administrando a medicação não saiba qual tratamento o paciente está recebendo. Isto evita que o médico possa diferenciar seu tratamento em relação ao grupo experimental e ao grupo controle. Por fim, a última etapa de mascaramento é realizada nos pesquisadores que irão analisar os dados obtidos. Se estes desconhecerem qual o tratamento cada paciente recebeu, poderão avaliar os resultados de formamais isenta. 
Alguns termos são utilizados para expressar o tipo de mascaramento ao qual o estudo foi submetido:
Uni-cego (ou uni-mascarado)
Os pacientes desconhecem qual tratamento está sendo administrado
Duplo-cego (ou duplo-mascarado)
Os pacientes e o investigador que administra a terapêuticadesconhecem qual tratamento está sendo administrado.
Há muitas controvérsias acerca dos métodos de mascaramento, e mesmo em relação à própria definição deste termo. Existem diversas interpretações sobre o significado destes termos, portanto, recomenda-se explicar como foi realizada a metodologia de mascaramento ao invés de simplesmente utilizar estas expressões.
O mascaramento muitas vezes é dificultado ou mesmo impossibilitado pela presença dos efeitos da medicação, como náuseas, alterações na freqüência cardíaca, dentre outros. Alguns estudos, como a avaliação de dietas e procedimentos cirúrgicos, também possuem grande dificuldade de serem mascarados. Alguns fatores extrínsecos também podem influenciar o estudo, independente da presença do mascaramento, como cuidado dos familiares, por exemplo. O mascaramento tem papel essencial para evitar-se a distorção de critérios não subjetivos. Alguns critérios objetivos (por exemplo, glicemia) são pouco influenciados pela presença do mascaramento.
	Efeito Hawthorne
Este efeito corresponde a melhora observada pelo paciente que se sobrepõe ao observado na população. Uma das explicações deste efeito é a expectativa dos pacientes tratados em agradar seus médicos, aderindo mais ao tratamento.
Vantagens
É o tipo de estudo menos sujeito a viés
A aleatorização garante semelhança dos grupos quanto a fatores conhecidos e desconhecidos
O pesquisador possui grande controle das variáveis do estudo
Melhor estudo para avaliação de tratamento
Desvantagens
Alto Custo
Logisticamente difícil
A intervenção e o controle tornam este estudo artificial
Questões éticas
Análise dos Dados
Antes de analisarmos os dados obtidos por um ensaio clínico, devemos fazer algumas perguntas:
A aleatorização e o mascaramento foram efetivos?
Existem variáveis de confusão que possam estar influindo no resultado?
As perdas têm relação com o evento?
Há falta de poder estatístico ou não-efeito?
Análise por intenção de tratamento?
Podemos generalizar o resultado (validade externa)?
A resposta a estas perguntas é essencial para avaliar a qualidade de um estudo e a validade de seus resultados. Além disto, não podemos nos esquecer do custo, da presença de reações adversas do tratamento, aceitabilidade do mesmo, benefícios e impacto populacional. 
O princípio da “intenção de tratamento” corresponde a analisar todos os pacientes randomizados no contexto do grupo ao qual foram alocados, mesmo se houver alterações durante o estudo, o que minimiza os vieses. A perda de pacientes após a randomização pode distorcer a avaliação final, se não forem considerados os motivos destas perdas na análise dos dados.
Os dados obtidos em um ensaio clínico podem ser analisados de forma semelhante a uma coorte. Os dados podem ser montados em uma “tabela padrão”. A exposição corresponde ao tratamento experimental e a não-exposição, ao tratamento tradicional ou ao placebo. Montando-se a tabela, temos:
	Tabela Padrão – Ensaio Clínico
	
	Desfecho da Doença
	Total
	Tratamento
	+
	-
	
	+
(experimental)
	A
	B
	A + B
	-
(placebo/controle)
	C
	D
	C + D
	Total
	A + C
	B + D
	A + B + C + D
Com os dados da tabela, podemos calcular a incidência do desfecho em cada um dos grupos (experimental e controle), e assim, obter os valores de risco relativo e risco atribuível à intervenção estudada. 
O risco relativo neste estudo expressa a força de associação entre o tratamento experimental (exposição) e o desfecho. O risco atribuível corresponde a qual será o risco adicionado a um grupo de desenvolver o desfecho quando exposto ao tratamento experimental em relação ao risco presente no grupo não-exposto (tratamento clássico/placebo).
	O ensaio clínico é um tipo de coorte prospectiva experimental. Portanto, podemos obter os valores de incidência do desfecho e, conseqüentemente, risco relativo e risco atribuível.
A redução absoluta de risco pode ser calculada pela diferença entre a incidência do desfecho no grupo controle subtraída pela incidência do grupo exposto à terapêutica. Este valor representa a redução, em termos absolutos, do risco no grupo que sofreu a intervenção de interesse, em relação ao grupo controle. 
	Redução absoluta de risco= Ic – Ie
Ic: Incidência nos controles
Ie: Incidência no grupo experimental
Se a intervenção experimental aumentar o risco, temos o excesso absoluto de risco, calculado da seguinte forma:
	Excesso absoluto de risco= Ie – Ic
Ic: Incidência nos controles
Ie: Incidência no grupo experimental
Outro valor interessante é a redução do risco relativo. Este valor, conhecido também como eficácia, representa a redução relativa do risco obtida com a intervenção. A redução do risco relativo pode ser obtida da seguinte maneira:
	Redução do risco relativo= ____1______
 Risco Relativo
	A redução do risco relativo (RRR), ou eficácia do tratamento, reflete qual parcela da redução da doença se deve à intervenção. Por exemplo, um tratamento cujo RRR é de 40% significa que 40% da redução da doença se deve ao tratamento
O ensaio clínico também permite a obtenção de valores específicos para a avaliação da eficácia do tratamento, como o Número Necessário para Tratar (NNT).
	Número Necessário para Tratar= ______1______
 Risco Atribuível
A interpretação do resultado obtido com o cálculo do NNT (número necessário para tratar) é o seguinte: digamos que um estudo resulte em um NNT de 5. Isto significa que a cada 5 pacientes tratados com a nova terapêutica, 1 se beneficia se comparado ao tratamento antigo, ou seja, o número necessário de pacientes tratados com a nova terapêutica para evitar 1 desfecho desfavorável é 5. 
	Ensaio Clínico
Medidas de Efeito de Tratamento
	Incidência nos expostos
	Ie = __A__
 (A+B)
	Incidência nos não-expostos
	Ic = __C__
 (C+ D)
	Risco Relativo
	RR = _Ie_
 Ic
	Risco Atribuível
	RA= Ie-Ic
	Redução Absoluta de Risco
	RAR = Ic-Ie
	Excesso Absoluto de Risco
	EAR = Ie-Ic
	Redução de Risco Relativo
	RRR= _1_
 RR
	Número Necessário para Tratar
	NNT= _1_
 RA
	Ic= incidência nos controles (não expostos)
Ie = incidência no grupo experimental
RR = Risco Relativo
RA = Risco Atribuível
RAR = Redução Absoluta de Risco
RRR = Redução de Risco Relativo
NNT = Número Necessário para Tratar
		 Tabela Padrão – Ensaio Clínico
	
	Desfecho da Doença
	Total
	Tratamento
	+
	-
	
	+ (experimental)
	A
	B
	A + B
	- (placebo/controle)
	C
	D
	C + D
	Total
	A + C
	B + D
	A + B + C + D
	Fases de um Ensaio Clínico
	Fase I
Grupo reduzido de pacientes
Não utiliza grupo-controle
Avaliação da faixa de variação de dose tolerável e segura
Efeitos colaterais comuns
	Fase II
Grupo pequeno de pacientes, maior que Fase I
Pode utilizar grupo-controle
Informações preliminares sobre eficácia do tratamento
Relação dose x eficácia
Outros efeitos colaterais
	Fase III
Estudo randomizado controlado, com grande número de pacientes
Informações definitivas sobre eficácia do tratamento
Taxa de efeitos colaterais comuns
Além destas fases, podemos dizer que existe uma quarta fase, a vigilância pós-comercialização, quando a medicação entra no mercado. É nesta fase onde observaremos os efeitos colaterais mais raros, além de outras informações sobre o tratamento. 
Questões Éticas
A realização de um estudo do tipo ensaio clínico envolve uma série de questões éticas. O principal deles é sobre a realização ou não do ensaioclínico. Deve-se discutir a importância da avaliação da intervenção proposta e o possível impacto para a sociedade. Todo projeto para o desenvolvimento de um ensaio clínico deve ser avaliado por um comitê de ética, que avaliará a presença de fatores que contra-indiquem sua realização. A seguir, temos questões relacionadas à metodologia utilizada no ensaio clínico. 
A metodologia utilizada para distribuição dos grupos (randomização) é ética?
Os critérios de randomização devem ser avaliados, assim como o perfil dos pacientes incluídos no estudo, de forma que o paciente não seja prejudicado. 
O paciente está ciente dos termos? 
O consentimento informado consiste na autorização dos pacientes quanto aos termos do estudo. Este termo deve ser apresentado ao paciente após a orientação sobre todas as etapas do estudo, conseqüências e possíveis intercorrências do mesmo, devendo ser assinado, caso o paciente concorde em participar do estudo.
O uso do placebo é ético? 
Muitos estudos são realizados utilizando-se o placebo. No entanto, se já existe tratamento efetivo para o agravo, a ausência do tratamento é prejudicial ao paciente. Portanto, deve-se utilizar o tratamento clássico para a patologia em estudo, comparando-a com o tratamento experimental.
Os resultados parciais indicam que o estudo deve ser interrompido antes do previsto?
Um ensaio clínico não tem seus resultados analisados somente no final do estudo. Muitas vezes, durante o estudo, fica claro que um dos tratamentos é superior ao outro. Desta forma, o grupo de pacientes que não está recebendo este tratamento está sendo visivelmente prejudicado em relação ao grupo tratado, o que indica a interrupção do estudo. Esta avaliação deve ser feita por regras estatísticas especiais, que realmente comprovem a significância desta diferença.
	IV
	Estudos Populacionais
Os estudos descritos previamente podem ser dimensionados para a avaliação de um grupo maior de pessoas, como nos estudos que avaliam um bairro, uma cidade ou um país. Estes estudos são ditos populacionais. Os estudos populacionais podem tomar como base o indivíduo ou uma população. Neste último caso, são chamados de estudos ecológicos.
Estudos Ecológicos
Sinônimos:
Estudo Ecológico, Estudo de Risco Agregado.
Definição
No estudo ecológico, toma-se como base de análise um grupo populacional, e não o indivíduo. Neste estudo, a exposição a um fator de risco é caracterizada pela exposição média do grupo a que os indivíduos pertencem. É útil para levantar hipóteses, que devem ser testadas posteriormente por meio de estudos mais rigorosos.
Planejamento e Seleção dos Grupos
O grupo populacional é estabelecido por uma área definida (bairro, município, estado, país). Então, realiza-se o levantamento do agravo estudado e da exposição aos fatores de risco estudados. 
Para reduzir os vieses deste desenho de estudo, pode-se lançar mão do estudo de séries temporais. A evidência causal destes estudos pode ser fortalecida se as observações forem feitas em mais de dois pontos no tempo (antes e depois) e em mais do que um local. No estudo de séries temporais, realizam-se estudos ecológicos consecutivos. A observação de mudança do efeito acompanhando a mudança do suposto fator de risco fortalece a relação causal entre eles. 
Podem-se associar vários estudos de séries temporais, resultando em um estudo de séries temporais múltiplas. Neste estudo, são realizados vários estudos de séries temporais em momentos diferentes e em grupos diferentes, antes e depois da introdução do suposto fator de risco.
Vantagens
Estudo logisticamente simples
Duração curta
Baixo custo de realização
Útil como primeira abordagem
Gera hipóteses para estudos posteriores, utilizando melhor metodologia
Permite entender diferenças entre populações
Desvantagens
Associação feita com base na população, e não no indivíduo
Obtêm-se níveis médios de exposição, que muitas vezes não refletem a exposição individual.
Falácia Ecológica
Sem controle para variáveis de confusão
Dados provenientes de fontes diversas (interferência na qualidade dos dados)
Análise dos Dados
A informação sobre a doença e a exposição são medidas em populações. Em geral, estes dados já são colhidos rotineiramente, e são simplesmente compilados no estudo. Os dados coletados em um estudo ecológico permitem a análise da relação entre a exposição e o desfecho, que pode ser representado em um gráfico. 
	Exemplo de um Estudo Ecológico
	
	
A tendência observada em um estudo ecológico serve para gerar hipóteses diagnósticas, além de mostrar a situação de uma localidade em relação a um agravo. 
Deve-se tomar cuidado com um viés possível no estudo ecológico, chamado de falácia ecológica. Em um grupo de pessoas classificado como exposto (porque a maioria das pessoas está exposta ao risco), as pessoas que desenvolvem a doença podem não ter sido exatamente aquelas que estavam expostas ao risco.
Outros Estudos Populacionais
Risco na População em um estudo do tipo Coorte
Para se realizar estimativa de risco na população em um estudo de coorte, deve-se levar em conta a freqüência de exposição da população ao fator de risco. Isto pode ser avaliado pelo risco atribuível na população. 
	Risco Atribuível na População = Risco Atribuível x Prevalência da exposição.
O risco atribuível na população avalia o excesso de incidência da doença que se associa ao fator de risco. É uma medida eficaz para medir o impacto de saúde pública ocasionado pela exposição em estudo. Também é possível calcular-se a fração atribuível na população.
	Fração Atribuível na População = Risco atribuível na população____
 Incidência total da doença na população
A fração atribuível na população indica a fração da doença atribuível à exposição em uma população.
	Estudo do Tipo Coorte
Medidas de Associação Populacional
	Risco Atribuível
	RA= Ie-Ic
	Risco Atribuível na População
	Rap = RA x P
	Fração Atribuível na População
	Fap = RAp
 IT
	IT=incidência total da doença na população
Ic= incidência nos controles (não expostos)
Ie = incidência no grupo experimental
RA = Risco Atribuível
RAp = Risco Atribuível na População
FAp = Fração Atribuível na População
Ensaios de Comunidade
Os ensaios de comunidade visam avaliar o impacto de intervenções aplicadas a algumas populações (escolas, cidade, país). Podemos citar como exemplo a avaliação do impacto da fluoretação da água na prevenção de cáries na população.