Doença trofoblástica gestacional

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Carla da Cruz Teixeira – ATM 2017/2
Doença trofoblástica gestacional
Prof. Paulo Afonso
Conceito: Grupo de doenças benignas e malignas relacionadas com a gestação, caracterizado por proliferação anormal do trofoblasto na placenta humana. Neoplasia do trofoblasto, que pode ser benigna ou maligna. É uma degeneração entrópica de uma hiperplasia ou anaplasia do trofoblasto. Ou seja, uma Mola hidatiforme é uma degeneração do trofoblasto, em que o trofoblasto ao invés de se desenvolver, degenera. Geralmente é curável mesmo quando em estágio avançado, e apresenta baixa morbidade e baixa mortalidade. O prognostico é bom mesmo na presença metástases, principalmente com foco pulmonar. O prognóstico depende do tipo histológico, da extensão da doença, nível de βHCG, duração da doença, sítios mestastáticos, e do tipo de gravidez precedente. 
Quando se fala em nível de βHCG, é devido a uma característica da mola, em que as gonadotrofinas coriônicas se elevam muito. Na gravidez normal, o chamado pico gonadotrófico é em torno da 10ª semana de gestação, em que fica em torno de 60.000 miliUI/ml. Na mola nós podemos ter 200.000, 500.000 miliUI/ml. O aumento das gonadotrofinas no início da gestação causa náuseas de vômitos, e seu pico coincide com o pico de βHCG, depois ela começa a baixar e após 3,5 meses, os sintomas de vômito melhoram. Na mola, devido aos níveis altíssimos de βHCG, a paciente tem hiper-hêmese gravídica intensa. Em casos de gestantes que apresentam hiperemese, deve-se desconfiar de mola hidatiforme.
Grupo de doenças benignas e malignas relacionadas com a gestação, caracterizado por proliferação anormal do trofoblasto na placenta humana. 
Na DTG a produção de HCG é idêntico ao HCG normal, quando ele aumenta muito, é um preditor da doença ativa. A mola invasora e o coriocarcinoma apresentam alto grau de invasão, e levam a metástase por via hematogênica, com metástases à distância. É o carcinoma com maior índice de cura, e o diagnóstico geralmente é feito com 4 meses de evolução, ainda no início da gestação.
Divisão
Benignas
Mola completa
Degeneração de todo o trofoblasto. Origina-se da fertilização de um óvulo com núcleo ausente ou inativo com a carga gênica somente do pai: um espermatozoide haploide 23X, que posteriormente se duplica completando a diploidia cromossômica (46XX). Mais raramente, o óvulo pode ser fertilizado por dois espermatozoides, originando molas com cariótipos 46XX ou 46XY. os vilos da vesícula não apresentam vasos sanguíneos. E como se fossem bolinhas de sagu. Não tem embrião e se caracteriza por hiperplasia do trofoblasto.
Mola parcial
Degeneração do trofoblasto com a presença de embrião associado. Geralmente se origina da fertilização de um óvulo por dois espermatozoides, resultando em uma triploidia (69XXX; 69XXY ou 69XYY), 99% evoluem para aborto espontâneo, e são descobertos no anatomopatológico. O 1% em que não ocorre aborto espontâneo, a gestação evolui com feto inviável. Apresentam elemento embrionário, os vilos são normais, e se antes havia hiperplasia, agora temos degeneração entrópica com áreas focais de hiperplasia. A mola hidatidiforme parcial é o único tipo de DTG que está associado à presença de líquido amniótico e um feto cuja atividade cardíaca pode ser detectada.
Malignas – com ou sem metástases
O grupo das neoplasias trofoblásticas gestacionais verdadeiras.
Mola invasora
A macroscopia parece um tumor, mas o anatomopatológico indica benignidade. Caracterizada pela presença de vilosidades hidrópicas alargadas com a proliferação do trofoblasto. As vilosidades anormais penetram profundamente no miométrio. Histopatologicamente, essas lesões podem imitar o coriocarcinoma com invasão da vasculatura uterina e com a produção secundária de lesões metastáticas, especialmente envolvendo a vagina e os pulmões. Pode evoluir com certa gravidade, mas na maioria das vezes regride espontaneamente. 
Coriocarcinoma
Doença trofoblástica maligna, derivada tanto do citotrofoblasto quanto do sinciciotrofoblasto. Ausência de vilos e frequentes metástases. A paciente se não for tratada agressivamente, evolui para óbito. HCG alto, evolui de 3 a 4% das pacientes com mola, 50% tiveram mola prévia, 25% tiveram abortamento prévio, 22,5% tiveram gestação a termo, e 2,5% tiveram gestação ectópica. 
A apresentação clínica típica é a hemorragia pós-parto tardio que persiste para além do habitual de 6 a 8 semanas. As hemorragias primárias ou secundárias pós-parto são outras apresentações comuns. Se a doença trofoblástica permanecer após a retirada da mola, grande chance de ser coriocarcionoma. Os locais mais acometidos pelas metástases são, pela ordem, pulmões, vagina, pelve, cérebro e fígado.
Tumor trofoblástico do sítio placentário
É raro, alto poder de malignidade, o sítio de implantação é na placenta, geralmente aparecem meses ou anos após uma gestação a termo. São derivados de células citotrofoblastas intermediárias que estão presentes na placenta. No exame histológico, não existem vilosidades coriônicas, mas, em contraste com o coriocarcinoma, o padrão dismórfico típico de anaplásico-cito-sinciciotrofoblastos está ausente. O HCG é baixo, o lactogênio placentário é alto, o que permite o diagnostico diferencial com o coriocarcinoma. Não apresenta vesículas, é refratário à quimioterapia. O tratamento é histerectomia + cirurgia das metástases.
Epidemiologia
Incidência no Brasil: 1/200 gestações
Etiopatogenia: pouco elucidada, pode ter defeitos de origem genética, ela se apresenta com aneuploidia ou triploidia, agressão do trofoblasto está aumentada, e o sistema imunológico materno se encontra deprimido.
A mola hidatiforme não é um câncer verdadeiro, e é considerado curado quando se faz o esvaziamento do conteúdo uterino. Contudo, nesses casos, é necessário fazer a vigilância pós-molar, pois tem caráter reicidivante. Tem a mola, se faz o esvaziamento, daqui a 4, 5 meses tem outra mola e a cada reicidiva, aumenta o risco de malignidade.
Quadro clínico
Sangramento vaginal abundante e irregular, geralmente ocorre no 1º trimestre. Não apresenta dor como no abortamento. A paciente refere eliminar as “bolinhas de sagu” pela vagina, e são perceptíveis ao exame ginecológico, hiperêmese gravídica. São as únicas gestantes que podem ter pré-eclâmpsia precoce (antes da metade da gestação). Pode apresentar hiperfunção tireoideana, aumento uterino que não condiz com a IG, crescimento uterino superior a IG, ausência de BCF. No US, podem aparecer cistos uterinos volumosos. Podem apresentar quadro de abdome agudo, ruptura uterina, ruptura hepática ou cisto ovariano roto.
O coriocarcionoma apresenta alguns sinais quando apresenta invasão ou metástases: na vagina, sangramento e massa endurecida; no pulmão, tosse, dispneia e hemoptise; TGI é raro, mas pode ocorrer sangramento retal; e no cérebro, cefaleia e sintomas neurológicos. Toda a paciente que tem suspeita de mola, principalmente recidivante, é indicada realização de TC ou RMI de crânio para investigar metástases.
As manifestações clínicas da DTG incluem, em ordem decrescente de frequência:
Sangramento vaginal
Útero aumentado em relação à idade gestacional
Pressão ou dor pélvica
Cistos de tecaluteínicos
Anemia
Hiperêmese gravídica
Hipertireoidismo
Pré-eclâmpsia, antes de 20 semanas de gestação
Passagem vaginal de vesículas hidrópicas
Diagnóstico
Importância do βHCG – quantitativo. Ele reflete que a paciente tem uma massa tumoral funcionante, com exceção do tumor de sítio placentário. O βHCG deve ser dosado semanas após o parto ou após o aborto, realizando a vigilância pós-molar.
Na mola hidatiforme parcial o βHCG é mais baixo, pois temos áreas normais devido à presença do embrião. O βHCG é importante no diagnóstico e controle pós-tratamento. 2 ou 3 dosagens inalteradas, ou βHCG > 20.000 miliUI/ml por 4 semanas, provavelmente é uma recidiva.
US – visualizar vesículas (aspecto de flocos de neve), diferenciar mola completa e parcial, avaliar invasão uterina, monitorar a resposta ao tratamento quimioterápico, pesquisarmetástases, avaliação do ecodoppler, ele mostra um aumento da vascularização endometrial tanto na mola invasora como no coriocarcionoma.
O Diagnóstico tardio da mola hidatiforme pode ocorrer devido aos baixos níveis de βHCG, e quando há poucas vesículas visíveis no US.
Fatores de risco
Mola completa: útero aumentado, cistos tecaluteínicos volumosos, idade materna > 40 anos, e βHCG pré-tratamento muito elevado.
Mola parcial: pacientes multíparas > 40 anos podem apresentar quadro de sepse, tumor uterino grande e hemorragia intensa. Indicação de histerectomia
Estadiamento
Estádio 1 – doença limitada ao útero
Estádio 2 – útero e estruturas genitais: ovários, trompa, vagina e ligamento largo
Estádio 3 – metástase pulmonar, com ou sem comprometimento pulmonar conhecido.
Estádio 4 – metástases em pulmão, cérebro ou fígado.
Tratamento
Gestação molar
O tratamento vai depender do desejo da paciente engravidar novamente. Caso ela deseje engravidar, deve ser orientada quanto ao risco de recidiva e potencial malignidade. Na mola completa o tratamento é o esvaziamento uterino completo por vácuo-aspiração ou AMIU, completando com curetagem, mas antes de curetar, é necessário administrar ocitocina para reduzir o sangramento e o risco de embolia, pois uma dessas vesículas pode entrar na circulação e causar embolia. Todo o material deve ser enviado para análise anatomo-patológica, e se a paciente for RH negativa, deve receber imunoglobulina anti-RH. 
80% das pacientes não necessitam de tratamento adicional. Os restantes 20% desenvolverão uma sequela maligna (15% invasão local uterina; 5% metástases), que não é mais chamada de gestação molar, e sim DTG maligna.
DTG maligna
O tratamento da DTG maligna é baseado na classificação das pacientes em grupo de baixo e alto risco:
Para as pacientes que não desejam preservar sua fertilidade, histerectomia total é o tratamento de escolha para pacientes com DTG não metastática. Um curso de quimioterapia (QMT) com droga única é prescrita em algumas situações pós-cirurgia, principalmente para pacientes com mola hidatidiforme completa de alto risco, porém não é um tratamento de rotina. Se, após o término da QMT, os níveis de β-HCG permanecem estáveis ou em ascenção, um novo estadiamento é realizado, podendo então optar pela histerectomia ou novo esquema de QMT.
Para pacientes que desejam manter a fertilidade, a quimioterapia é oferecida como tratamento de primeira linha para doença de baixo risco. A primeira escolha é a combinação de metotrexato e ácido fólico ou actinomicina D.
O controle semanal de βHCG deve ser realizado até normalizar. Normalmente negativa em 3 semanas.
Quimioterapia é efetiva em quase 100% dos casos, o mais usado é o metotrexato. A histerectomia deve ser feita apenas em casos extremos. Podemos fazer radioterapia em metástases cerebrais.
Quando houver falha no tratamento quimioterápico das pacientes de alto risco, o prognóstico é ruim, e devemos optar pela cirurgia radical.
Vigilância
Todas as pacientes são monitoradas semanalmente com dosagens séricas de β-HCG até os valores atingirem o normal por 3 medidas consecutivas. Após, os níveis de β-HCG deveriam ser monitorados uma vez ao mês, por 12 meses, a cada quatro meses no segundo ano e, após, anualmente. Se durante 6 meses as dosagens de β-HCG se mantiverem normais, posso considerar a paciente curada. 
Coriocarcionoma: βHCG semanal por 3 meses e mensal por 6 meses há 1 ano. Devo repetir o US 1 semana pós esvaziamento, repetir RX de tórax em 30 dias, e depois a cada 3 meses. Controle com US se houver cistos tecaluteínicos pra ver se com a resolução da mola, e com a redução do βHCG houve regressão destes cistos.
Cuidado para não engravidar durante 1 ano! Deve-se usar rigorosamente ACO durante pelo menos 1 ano.
A histerectomia pode ser indicada em casos em que a paciente tiver molas de repetição, idade > 40 anos, sem interesse de ter filhos.
O seguimento pós-quimioterapia: o βHCG deve ser menor que 25%, caso contrário, indica falha no tratamento e deve-se trocar o esquema. Se o βHCG semanal negativar ele deve ser feito cada 2 semanas por 3 meses, e depois mensal durante 1 ano.
Possibilidades de gestação após o diagnóstico de Mola Hidatiforme
Ela só poderá engravidar novamente após 1 ano. Durante este 1 ano ela deve tomar ACO e deve fazer o controle rigoroso, como descrito anteriormente. Mesmo depois disso, ela ainda pode recidivar. Após o tratamento com sucesso de uma gestação molar, o risco de uma futura gestação molar é de 1 a 2%.
Disciplina de Obstetrícia – UFSM – 2015/2