Doença Trofoblástica Gestacional

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Semana 12 – Mola
A doença trofoblastica gestacional (DTG) é um evento patológico relacionado com a fertilização aberrante, representado por formas clinicas distintas, geralmente evolutivas:
· Mola hidatiforme (MH);
· Mola invasora (MI);
· Coriocarcinoma;
A DTG consiste em blastomas originários do tecido de revestimento das vilosidades coriais (cito e sinciciotrofoblasto) caracterizados por aspectos degenerativos (hidropsia do estroma) e proliferativos (hiperplasia/anaplasia) → termo usado para nomear os tumores do trofoblasto viloso placentário;
Formas malignas → MI, coriocarcinoma, tumor trofoblastico do sitio placentário e o tumor trofoblastico epitelioide → são denominadas neoplasia trofoblastica gestacional (NTG);
Outras formas histopatológicas de DTG:
· Sítio placentário exagerado → lesão benigna caracterizada pela infiltração exuberante do miométrio por trofoblasto intermediário do local de implantação da placenta → processo fisiológico que se resolve espontaneamente após o parto ou por curetagem de aborto; não tem risco de evoluir para NTG;
· Nódulo do sítio placentário → agregado circunscrito e hialinizado de trofoblasto intermediário embebido no estroma do útero ou do colo uterino → achado acidental; pode representar locais não involuídos de tecido placentário de gravidezes remotas → alteração benigna de tamanho reduzido e bem delimitado que pode ser removido por cirurgia; não evolui para NTG;
20% das pacientes com MH após o esvaziamento desenvolvem NTG, a maioria sendo a forma não metastática ou MI;
A DTG caracteriza-se por produzir hCG, possibilitando não apenas o diagnostico precoce, como também o monitoramento da evolução da forma benigna para a NTG, a resposta a quimioterapia e o controle de cura → a NTG é o câncer humano com maior chance de cura;
A DTG sofre influência de condições étnicas, geográficas, alimentares, etc;
O risco de incidência da doença em jovens é de 1,5 a 2x maior do que na população feminina em idade reprodutiva convencional, sendo 5x maior em mulheres com mais de 35 anos e, ainda maior, entre as com mais de 40 anos → curva em forma de J;
OBS: a MI origina-se exclusivamente da MH, enquanto o coriocarcinoma pode originar-se, alem da MH, de gestação normal, abortamento simples e de gravidez ectópica. Quanto mais anormal a gestação, maior a probabilidade de coriocarcinoma.
Fatores de risco para DTG → idade materna avançada, antecedente de gravidez molar, fumo, ACO, DIU, herbicidas;
A ingestão alimentar pobre em proteínas, gordura animal, vitaminas hidro e lipossolúveis, notadamente carotenoides e acido fólico (efeito protetor) também tem sido relacionada com a gênese da DTG, pois promoveria uma alteração na defesa antioxidante do organismo.
Porem, níveis séricos aumentados de vitamina B12 por longo período de tempo estariam associados com a ocorrência de MH completa; baixos níveis de vitamina A ou retinol podem constituir um dos fatores causais da proliferação das células trofoblasticas na MH (níveis persistentemente baixos podem ser responsáveis pela proliferação de células trofoblasticas após o esvaziamento uterino do tecido molar, determinando o surgimento de NTG);
Mola hidatiforme
O volume e a proliferação trofoblastica da MHC (50% é grande pra IG) excedem, no geral, os da MHP (pequeno pra IG); os títulos iniciais de hCG são mais elevados na MHC; complicações medicas da gravidez molar, com pré-eclampsia, hipertireoidismo, anemia e hiperemese, são frequentes nos casos de MHC. Sequelas malignas também são mais comuns nas MHCs.
Mola hidatiforme completa (MHC)
Feto, cordão e membranas sempre ausentes; vilosidades de 1º trimestre medem entre 1 e 88 mm de diâmetro e as do 2º trimestre entre 1,5 e 20 mm, não sendo jamais notadas vilosidades normais.
Trofoblasto com acentuada e sistemática hiperplasia com anaplasia celular; quando vasos estão presentes, neles nunca se visualizam glóbulos vermelhos fetais nucleados; se preservado, o estroma da vilosidade assemelha-se a um mesênquima imaturo. Não são notados fragmentos de amnio. Presença exclusiva de vilosidades coriais anômalas, com cisternas centrais.
Geralmente, o cariótipo é feminino → 46, XX → o óvulo perde sua carga genética haploide, sendo fecundado por um SPTZ normal - 23, X; em seguida, ocorre duplicação dos cromossomos paterno sem a concomitante divisão celular, gerando um zigoto com diploide - 46,XX; as poucas MHCs de composição masculina (XY) são produto da fertilização de um ovulo vazio por 2 SPTZ com cromossomos X e Y, respectivamente.
Mola hidatoforme parcial (MHP)
Feto, cordão e membrana amniótica frequentemente presentes; apresentam degeneração limitada da placenta, que exibe vilosidades anormais e distendidas, hidrópicas, com hiperplasia moderada, sem anaplasia celular. Geralmente, os vilos dilatados não medem mais de 5 mm de diâmetro, mas em alguns casos em que a gestação chega na metade, alcançam cerca de 20 mm. Há presença de vilosidades normais, trofoblasto normal em meio a vesículas hidrópicas, sem cisternas centrais. Há vasos com células sanguíneas, o que não é visto na MHC. Placenta com área normal, entremeada por vesículas, em geral, de menor diâmetro que na MHC;
O cariótipo é triploide, com o par adicional de cromossomos de origem paterna → dispermia.
Diagnostico 
Pode ser feito no 1º trimestre;
Sinal mais comum → sangramento, muitas vezes acompanhado de expulsão das vesículas molares;
Outros → aumento do útero maior que o esperado para a IG, ausência de BCFs, tumoração cística ovariana, hiperemese gravídica e nível anormalmente alto de hCG;
Pré-eclampsia na 1º metade da gestação, embora incomum, é sugestiva de MH, principalmente se acompanhada de perda sanguínea → é frequente a tríade sintomática: hipertensão, edema e proteinúria; tratamento clinico é o mesmo de paciente com pré-eclampsia grave → o sulfato de magnésio deve ser iniciado antes do procedimento cirúrgico, e a conduta obstétrica deve proceder imediatamente ao esvaziamento uterino. 
Casos de associação com pré-eclampsia, o controle pós-molar deve ser rigoroso pelo maior risco de evolução para NTG;
O sangramento é quase constante, podendo acompanhar-se ou não de dor tipo coloca, sendo, entretanto, indolor na grande maioria dos casos → apresenta-se entre 4 e 16 semanas de amenorreia; ainda assim, apenas 5% das pacientes apresentam anemia. Raramente ocorrem situações graves e emergenciais, que resultam em choque hipovolêmico decorrente de gravidez molar. Alguns adotam a quimioterapia profilática a fim de cessar o sangramento nos casos que evoluem com hemorragia genital de difícil controle, mesmo com dosagens de hCG em declínio. Um recurso extremo é a histerectomia, reservada aos casos refratários e a situações de risco de vida materno.
O útero está aumentado quando seu volume atinge 4 cm alem do tamanho para a IG → fator de risco no acompanhamento pós-molar (maior chance de evolução maligna), cursando com maior ocorrência de perfuração durante o esvaziamento uterino e de possível embolização pulmonar.
Cistos tecaluteínicos dos ovários → a hiper-reaçao luteinica entre as pacientes com gravidez molar deve-se a estimulo exagerado de hCG, alem de maior sensibilidade ovariana a esse hormônio. Nesses casos, os ovários apresentam-se com grandes e múltiplos cistos, bilaterais e multiloculados com liquido claro no seu interior, melhor visualizados a USG → incidência baixa nos casos de MHP; conduta → vigilância estrita, pois a regressão dos cistos ocorre espontaneamente em torno de 6 a 8 semanas, após o esvaziamento uterino, com a normalização da hCG; o tamanho dos cistos é proporcional à atividade gonadotrófica da massa trofoblastica → sua avaliação volumétrica (> 6 cm) constitui um dado relevante no estabelecimento do prognostico, podendo ser responsável pela lenta queda do hCG no acompanhamento pós-molar e maior risco de progressão para a NTG;
Hiperemese costuma ser um dos sintomas mais frequentes da mola;
A ocorrência do hipertireoidismo associado à doença molar deve-se à semelhança estrutural o hCG e o TSH; a crise tireotóxica consiste emtaquicardia, hipertensão arterial, tremores finos, intolerância ao calor, fraqueza muscular, hiperreflexia, irritabilidade, etc, podendo ocorrer também o aumento difuso da tireoide, que se torna firme e lobulada; os níveis de TSH são baixos, com T3 e T4 livre elevados com hCG muito elevado; tratamento → esvaziamento uterino após o bloqueio da tireoide e administração de medicamento básico para o hipertireoidismo associado a medicamento de controle dos sintomas periféricos;
Complicações pulmonares agudas ocorreram em 10% das mulheres com MH → esse numero aumenta para 25 a 30% quando diante de úteros volumosos com outros fatores associados como anemia, pré-eclampsia, hipertireoidismo e hiper-hidrataçao; tratamento ideal → suporte ventilatório, monitoramento central e esvaziamento uterino imediato; a embolia trofoblastica ocorre porque a vilosidade corial penetra nos canais venosos do miométrio, deixa os lindes da pelve e é levada pelas veias uterinas a VCI, coração e pulmões; mulheres que cursaram com essas complicações pulmonares tem maior risco para NTG.
USG
Superou todos os métodos não invasivos para diagnostico da gravidez molar; 
MHC → útero cheio de material ecogênico, contendo múltiplas vesículas anecoicas de diferentes tamanhos, sem fluxo ao Doppler; não há feto nem BCF;
MHP → placenta grande de aspecto normal com lesões intraplacentarias anecoicas difusas;
DD → aborto retido ou incompleto;
Coexistencia de Mola e feto → raro, mais frequente na MHP e pode estar presente na gestação gemelar; as complicações são maiores e incluem hiperparatireoidismo, hemorragia e pré-eclampsia; comparadas com a mola isolada, tem elevado risco para NTG pós-molar; a USG deve ser repetida para que sejam afastadas outras patologias, como hematoma retroplacentario, anormalidades da placenta não molar e degeneração miomatosa; se a suspeita de coexistência persistir, a USG deve investigar malformações congênitas, cariótipo fetal e anomalias cromossômicas, assim como Rx de tórax deve ser usado para afastar metástases pulmonares. Ausentes anomalias fetais e metástases, a gravidez pode prosseguir, embora a paciente deva ser avisada da maior incidência de complicações e do risco aumentado para NTG depois do parto ou esvaziamento uterino. O acompanhamento é o mesmo da mola isolada.
Tratamento
Exames para paciente com suspeita de mola, antes do esvaziamento:
· Hemograma completo;
· Tipo sanguíneo e fator Rh;
· Dosagem de hCG;
· Coagulograma completo;
· Hepatograma completo;
· Ureia, creatinina, acido úrico;
· Rx de tórax;
Em pacientes com AFU > 16 cm → acrescentar TSH, T3 livre e ECG; 
Reserva de concentrado de hemácias → indicado para todos os casos;
Aspiração a vácuo → método de eleição para esvaziamento molar; o procedimento inclui dilatação cervical; ocitocina IV deve ser infundida após a dilatação do colo antes do esvaziamento e mantida por horas no pós-operatorio; pacientes Rh negativas devem ser tratadas com imunoglobulina anti-D após o esvaziamento;
Métodos de esvaziamento com misoprostol ou ocitocina aumentam risco de embolização trofoblastica;
A histerectomia com a conservação dos anexos é uma alternativa para mulheres que não queiram mais ter filhos; reduz o risco de NTG, mas não o zera de modo que essas pacientes não estão isentas do monitoramento com hCG após a histerectomia.
A quimioterapia profilática é proposta no sentido de reduzir o risco de malignizaçao após o esvaziamento molar → uma dose de actinomicina-D (1,25 md/m2) no momento do esvaziamento uterino, em pacientes com MHC que preencham os critérios de alto risco para o desenvolvimento de sequelas trofoblasticas.
Acompanhamento pós-molar
A maioria dos episódios de malignizaçao ocorre em 6 meses após o esvaziamento;
Após o esvaziamento da MH, o diagnostico de NTG pós-molar inclui a estabilização ou o aumento dos níveis do hCG, caracterização histológica da MI ou de coriocarcinoma no material de curetagem. A imagem sonografica de MI não é indicação para recuretagem porque não induz à remissão da doença ou influencia o tratamento e pode resultar em hemorragia e perfuração uterina. Uma nova gravidez deve ser afastada por USG e hCG;
A dosagem do hCG deve ser realizada até 48 horas após o esvaziamento molar. Após 3 dosagens consecutivas normais, dosar em 15 dias e depois mensalmente até 1 ano, quando as pacientes são liberadas para engravidar. 
Se os níveis de hCG estiverem descrescentes após o esvaziamento → não precisa de quimioterapia;
Se os níveis estabilizarem ou aumentarem por algumas semanas → avaliação imediata e tratamento de NTG → Critérios diagnósticos de NTG molar:
· Estabilização de 4 valores (± 10%) de hCG, dosados no período de 3 semanas (dias 1, 7, 14 e 21);
· Aumento do nível de hCG > 10% a partir de 3 valores obtidos no período de 2 semanas (dias 1, 7 e 14);
· Persistência do hCG detectável por mais de 6 meses após o esvaziamento molar;
· Diagnostico histopatológico do coriocarcinoma;
Elementos clínicos indicativos de tratamento → hemorragia vaginal abundante, evidencia de hemorragia gastrintestinal ou intraperitoneal, evidencia de metástases no cérebro, fígado ou TGI e opacidades radiológicas maiores que 2 cm na radiografia de tórax.
Ocasionalmente, os níveis persistentemente elevados de hCG são consequentes de resultado laboratorial falso-positivo conhecido como hCG fantasma, causado por anticorpos heterofílicos que cruzam com o teste de hCG → raro, estabiliza em níveis baixos, não responde aos esforços terapêuticos. A estratégia nesses casos é recorrer a varias técnicas de exame da hCG com diferentes diluições do soro da paciente, combinadas com um teste urinário. Os anticorpos heterofilicos não são excretados na urina, portanto, o teste urinário é negativo.
Enquanto a hCG estiver sendo monitorada, são recomendados exames pélvicos e ultrassonográficos para identificar metástases vaginais e acompanhar a involução dos cistos tecaluteínicos.
USG → se a lesão molar uterina persistir após o esvaziamento, sugere malignização;
Histeroscopia → valorosa no acompanhamento pós-molar; possibilita o monitoramento da resposta da lesão à quimioterapia; tornou-se habitual inspecionar a cavidade uterina após seu esvaziamento inicial;
ACO → durante o monitoramento pela hCG, costumam ser usados, pois a ocorrência de uma gravidez seria prejudicial à analise do marcador tumoral (hCG); após a remissão documentada por 6 a 12 meses, os ACO podem ser suspensos;
Neoplasia trofoblástica gestacional
São lesões malignas que se originam das vilosidades coriais e do trofoblasto extraviloso;
A maior parte dos casos é representada pela MI e pelo coriocarcionam, formas que cursam com elevados níveis de hCG e altamente responsivas à quimioterapia, com taxas de cura superiores a 90%; já o PSTT e o ETT, mais raros, tem produção escassa de hCG e são relativamente resistentes à quimioterapia, tornando a cirurgia sua primeira linha de tratamento.
Classificação histológica
MI → doença confinada ao útero, caracterizada por vilosidades coriônicas hidrópicas com proliferação trofoblastica que invadem diretamente o miométrio e raramente alcançam locais extrauterinos; sempre sequela da MH; podem apresentar resolução espontânea; diagnostico costuma ser clinico; 
Coriocarcinoma → presença de sincício e citotrofoblasto, mas não forma estrutura vilosa; é muito invasivo e metastático e procede de qualquer tipo de gravidez: 50% de normal, 25% de MH, 25% de abortamento e até de gravidez ectópica; localiza-se em qualquer parte do útero; dimensões variáveis, com massas únicas ou múltiplas, irrompendo ou não para o peritônio; exame microscópico não revela vilosidades, e o trofoblasto é acentuadamente anaplásico; áreas de necrose;
O coriocarcinoma compreende células trofoblasticas de origem vilosa, produtoras de hCG-H (marcador tumoral absoluto – é antígeno de invasão trofoblastica), com concentração variável de células sinciciotrofoblasticas multinucleadas secretoras de hCG regular.
O quadro clinico é diverso de acordo com a localização → o coriocarcinoma intracavitário pouco difere, na suasintomatologia, da mola: hemorragia, aumento de volume e amolecimento uterino, dor, anemia, anorexia, vômitos, subicterícia. As curetagens repetidas não fazem cessar as metrorragias. Nas localizações cervicais, raras, o colo tende a se apresentar ulcerado ou poliposo, e a biopsia leva ao diagnostico; localização tubaria tem síndrome clinica semelhante à gravidez tubaria.
A ausência de tecido tumoral, após sucessivas curetagens, e a persistência de altos teores de gonadotrofinas, ou seu aumento, indicam diagnose. 
A titulação elevada de hCG após 100 dias de gestação aparentemente normal tem significado patológico.
O diagnostico de suspeição do coriocarcinoma pode ser feito por meio de dosagens seriadas hormonais – Rx de tórax, a intervalos frequentes, contribuem para confirmar a exatidão do diagnostico, pois 2/3 das pacientes com coriocarcinoma apresentam infiltrações pulmonares;
	PSTT → caracterizado essencialmente por um trofoblasto intermediário (citotrofoblasto extravilositário) que infiltra o útero e os vasos; raramente estão presentes vilos; invade o miométrio, podendo projetar-se para a cavidade uterina, assumindo aspecto polipoide. Pode originar-se de qualquer tipo de gestação. O numero de células do sinciciotrofoblasto esta diminuído, o que se reflete nos baixos níveis de hCG. Ao contrario do coriocarcinoma, não há tendência à invasão vascular precoce e generalizada. 
Geralmente, o quadro clinico inclui amenorreia ou sangramento vaginal 2-5 anos após uma gestação normal, abortamento ou MH, associado com baixos níveis de hCG que não cresce com o tempo, o que pode leva-lo a ser confundido com DTG quiescente. 
Necrose celular costuma estar ausente; 
Necessária a realização de imuno-histoquimica do tecido tumoral para o seu diagnostico → apresenta positividade difusa pro hPL e pro anticorpo especifico do trofoblasto intermediario, sendo fracamente positivo para hCG e FA placentária.
O PSTT é produto de β-hCG livre, o que se traduz em elevada concentração dessa fração na urina; a β-hCG livre > 35% é diagnostico de PSTT (associado com hPL > +++), o que diferencia da DTG quiescente e do coriocarcinoma.
Na maioria das pacientes, a doença esta confinada ao útero e é curada por histerectomia; comparado a outras NTGs, é o menos responsivo à terapia;
	ETT → acomete mulheres entre 15 e 48 anos, sendo raro na pós-menopausa; apresentação clinica comum é sangramento transvaginal irregular após algum tipo de gravidez, pode ou não ter amenorreia; metástases, geralmente em pulmões, ocorrem em 25% dos casos; existe elevação persistente de β-hCG, mas com valores baixos < 2 500 mUI/mL; intervalo entre a gravidez precedente, qualquer tipo, e a manifestação varia de 1-18 anos, com media de 6,2;
Estudo imuno-histoquimico → imunoexpressao focal dos marcadores trofoblasticos hPL e hCG, positividade pra queratina 18, antígeno epitelial de membrana, p63 e inibina-a, com taxa de proliferação celular > 10%; cirurgia é o tratamento primário, e a quimio é só em caso de falha;
Diagnóstico clínico
A NTG pós-molar é diagnosticada pelos níveis de hCG, que permanecem estabilizados ou ascendentes, enquanto a NTG pós-gestações não molares tem quadro de difícil diagnostico.
Sangramento anormal por mais de 6 semanas após uma gravidez deve ser avaliado pela dosagem de hCG e por USG para excluir nova gestação ou NTG; metástases mais comuns (disseminação por via hematogênica) → vagina (30%), pulmão (80%), fígado (10%) e cérebro (10%) → causa de sangramento copioso; 
Apresentação clinica da NTG → depende do evento gestacional que a originou, da extensão da doença e de seu diagnostico anatomopatológico.
Sinais sugestivos de NTG → útero aumentado de volume, sangramento transvaginal irregular e persistência dos cistos tecaluteínicos nos ovários.
50% das NTGs pós-molares → não apresentam achado clinico → diagnostico pela dosagem de hCG sérico após esvaziamento uterino.
Quando o coriocarcinoma esta associado a antecedente gestacional não molar, não há sinais e sintomas típicos, os quais relacionam-se, em sua maioria, com a invasão tumoral no útero ou locais de metástases.
 Pelo elevado risco de hemorragia, não são recomendadas bipsias de locais metastáticos.
Uma vez que os sintomas podem ser mínimos ou ate mesmo ausentes, e o antecedente gestacional remoto, o diagnostico de NTG deve ser suspeitado em toda mulher em idade reprodutiva com sintomas pulmonares ou sistêmicos inexplicáveis, notadamente quando houver metástases com local desconhecido de neoplasia primaria. A dosagem de hCG e a exclusão da gravidez são tudo que se precisa para o diagnostico de NTG metastática.
Estadiamento
Refere-se apenas à NTG;
Estadiamento anatômico:
I. Tumor confinado ao útero;
II. Tumor estende-se a outras áreas genitais: vagina, ovário, ligamento largo e tuba uterina (por metástase ou extensão direta);
III. Metástase para pulmão, com ou sem envolvimento do trato genital;
IV. Outras metástases a distancia (cérebro, fígado), com ou sem envolvimento pulmonar;
As pacientes que requerem neoplasia ou cirurgia em virtude da persistência do hCG após o esvaziamento da mola e aquelas que apresentam metástases tem neoplasia trofoblastica.
Escore de risco → sendo pontuação de 0-6 baixo risco, e ≥ 7, de alto risco;
Tratamento
NTG de baixo risco → 1 mg/kg IM de MTX intercalado com acido folinico 15 mg VO, por 8 dias; a histerectomia é complementar à quimioterapia para mulheres mais idosas, que tenham completado a sua família e se situem no estagio I.
Se paciente resistente a MTX, o medicamento de 2º linha é a actinomicina-D;
Recidiva < 5% em pacientes tratadas com êxito;
NTG de alto risco:
Para avaliar a resposta ao tto → dosagem de hCG → resposta ideal: queda dos niveis séricos de 10x a cada ciclo completo;
O ciclos devem ser administrados ate a normalizaçao da hCG;
Mulheres resistentes → niveis estaveis de hCG após 3 ciclos ou que exibem elevaçao durante a administraçao de um ciclo/quimioterapia;
Após o termino do tratamento, as pacientes são encaminhadas para acompanhamento, como nos casos não metastaticos, porem com duraçao ampliada para 2 anos. Na verdade, essas pacientes devem ter atençao por toda a vida com dosagens periodicas de hCG;
	PSTT → histerectomia se localizado no utero, e o esquema EP-EMA se metastases; sobrevida depende muito do intervalo entre o tratamento e a gestaçao de origem; 
	Neoplasia resistente ou recidivante → o diagnostico de recidiva exige pelo menos 2 elevaçoes nos niveis de hCG, na ausencia de gestaçao, após alcançado um periodo de titulaçao normal. Fatores de risco: numero de cursos de quimioterapia de consolidaçao administrados, diagnostico clinicopatologico de coriocarcinoma, nivel alto de hCG, extensao da doença (metastases) e alto escore de risco da OMS; mais frequente em pacientes com NTG de alto risco; alem da quimio de resgate, o tratamento adjuvante inclui histerectomia, ressecaçao cirurgica de locais de doença recidivante, radioteapia e tecnicas de quimioembolizaçao;
Após a remissao da DTG avaliada pelo hCG, os exames devem ser repetidos a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses e depois 1x/mês ate 1 ano de hCG normal.
A malformaçao arteriovenosa uterina pode ser uma complicaçao da NTG após a cura;
DTG quiescente → niveis baixos persistentes de hCG (< 1000) por 3 meses ou mais, sem qualquer doença detectavel pela clinica ou exame de imagem; não responde a quimioterapia ou histerectomia; são pacientes com celulas sinciciotrofoblasticas reciduais e por isso preenchem o quadro de doença ativa (pré-maligna); hCG-H = 0% (celulas citotrofoblasticas ausentes ou minimas); quando a DTG quiescente se torna ativa, o numero de celulas citotrofoblasticas aumenta o necessario para produzir hCG-H;