Síndrome de Sjögren

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Síndrome de Sjögren
Doença autoimune sistêmica adquirida, caracterizada principalmente pela inflamação crônica das glândulas exócrinas (salivares e lacrimais), levando a xerostomia (boca seca) e xeroftalmia (olhos secos).
Imunopatogênese
🔹 1. Gatilho Inicial – Fatores ambientais + predisposição genética
· Agentes virais são os mais associados: 
· EBV (Epstein-Barr)
· CMV (citomegalovírus)
· Hepatite C
· HTLV-1
Eles infectam as células epiteliais glandulares, que passam a se comportar como Células Apresentadoras de Antígeno (APC).
🔹 2. Genes associados:
· HLA-DR e HLA-DQ (MHC classe II)
· STAT4 (transdução de sinal pró-inflamatória)
· IL12 (citocina chave para resposta Th1)
🔹 3. Ativação do Sistema Imune – Cascata Imune
· As células epiteliais glandulares passam a expressar MHC II e coestimuladores (B7).
· Ativação de Células T CD4+ naïve, que se diferenciam em Th1 (via IL-12) e liberam IFN-γ e TNF.
· Ativação de Células T CD8+, que causam citotoxicidade direta.
· Ativação de linfócitos B, produzindo autoanticorpos (anti-Ro/SSA e anti-La/SSB, além de IgM, IgG e IgA).
🔥 4. Ativação dos Macrófagos:
	🧠 Via Clássica (M1)
	
	IFN-γ + LPS ativam
	
	Produz TNF, IL-1, IL-6, IL-12, NO, gerando inflamação, destruição tecidual
	
	Predomina na fase inflamatória aguda
	
🔸 Quais os Componentes da Imunidade Envolvidos?
· É uma doença autoimune da imunidade adaptativa, com participação muito forte da imunidade inata como gatilho e perpetuação.
✔️ Inata: ativação inicial por epitélio glandular, macrófagos, células dendríticas e expressão de interferons tipo I (IFN-α e IFN-β).
✔️ Adaptativa: expansão de linfócitos T CD4+, CD8+ e B, produção de autoanticorpos e memória imunológica.
🦠 Fatores Ambientais Desencadeantes:
· Infecções virais: Epstein-Barr, CMV, HTLV-1, Hepatite C.
· Estresse oxidativo.
· Alterações hormonais (predominância em mulheres → relação com estrogênio).
· Tabagismo, poluição, exposição ocupacional a solventes (menos claro).
⚙️ Cascata Final de Danos:
· Quimiocinas (MIP-1β) atraem mais linfócitos.
· Infiltrado linfomononuclear destrói as células acinares.
· Fibrose glandular progressiva.
· Disfunção completa das glândulas salivares e lacrimais.
📌 Resumo Ultra Rápido:
Síndrome de Sjögren = Doença autoimune adquirida + Predisposição genética + Gatilho ambiental (geralmente viral) → ativa imunidade inata (epitélio, IFN tipo I, macrófagos) → ativa imunidade adaptativa (T CD4+, CD8+, B) → inflamação crônica → destruição tecidual → xerostomia + xeroftalmia.
🔬 Síndrome de Sjögren – Cascata Imune Completa com Interleucinas, Anticorpos e Ativação de Macrófagos
✅ Cascata Imunológica – Etapas Principais:
🔹 1. Gatilho Inicial – Fatores Ambientais + Genética:
· Infecções virais (EBV, CMV, Hepatite C, HTLV-1) → lesão das células epiteliais glandulares.
· As células epiteliais passam a expressar MHC classe II + B7, comportando-se como APC (Células Apresentadoras de Antígeno).
🔹 2. Ativação dos Linfócitos T CD4+:
· As APC ativam T CD4+ naïve, que se diferenciam principalmente em Th1 via IL-12.
· Th1 libera: 
· IFN-γ → ativa macrófagos (polarização M1).
· TNF → aumenta inflamação e expressão de ICAM-1 (moléculas de adesão).
🔹 3. Ativação dos Linfócitos T CD8+:
· Estimulados por IL-2 (produzida por Th1) e IFN-γ, os CD8+ se tornam citotóxicos, destruindo diretamente células glandulares.
🔹 4. Ativação dos Linfócitos B – Produção de Anticorpos:
· Sinalização de IL-4 e IL-5 promove: 
· Proliferação de linfócitos B.
· Diferenciação em plasmócitos produtores de anticorpos.
· Autoanticorpos produzidos: 
· Anti-Ro (SSA) e Anti-La (SSB) → marcadores da doença.
· IgG, IgM e IgA → participam na lesão tecidual.
🚨 Como os Anticorpos Ativam os Macrófagos?
· Anticorpos formam imunocomplexos (IgG, IgM) depositados no tecido glandular.
· Os macrófagos possuem receptores Fc (FcγR) em sua superfície, que reconhecem a porção Fc dos anticorpos.
· Quando os receptores Fc dos macrófagos se ligam aos imunocomplexos, ocorre:
→ Ativação potente dos macrófagos M1, levando à: 
· Liberação de mais TNF, IL-1, IL-6, IL-12, NO e ROS.
· Amplificação da inflamação local.
· Aumento da destruição tecidual.
· Complemento: 
· Os anticorpos ativam a via clássica do sistema complemento, gerando produtos como C3a e C5a, que são anafilotoxinas, recrutando ainda mais células inflamatórias, incluindo macrófagos.
🔹 5. Amplificação da Inflamação – Recrutamento Contínuo:
· MIP-1β (quimiocina) secretada pelas células epiteliais → atrai mais T CD4+.
· IL-1, IL-6, TNF e IFN-γ aumentam a expressão de ICAM-1 e outras moléculas de adesão, permitindo maior infiltração de células inflamatórias.
🔹 6. Dano Final – Destruição Glandular:
· Destruição mediada por: 
· T CD8+ → citotoxicidade direta.
· Macrófagos M1 ativados → citocinas, ROS, NO e enzimas lisossomais.
· Depósito de imunocomplexos + ativação do complemento.
· Evolução para fibrose glandular crônica → perda funcional das glândulas.
· Manifestações clínicas: xerostomia (boca seca) e xeroftalmia (olhos secos).
🚩 Interleucinas, Citocinas e Fatores Envolvidos:
	Mediador
	Função Principal
	IL-12
	Diferenciação de T CD4+ → Th1
	IL-2
	Proliferação e ativação de T CD8+
	IFN-γ
	Ativação de macrófagos M1 + recrutamento inflamatório
	TNF
	Inflamação, ICAM-1, dano tecidual
	IL-1 e IL-6
	Amplificam inflamação, recrutamento celular
	IL-4 e IL-5
	Ativação e diferenciação de linfócitos B
	MIP-1β
	Quimiotaxia de T CD4+ para as glândulas
	Imunocomplexos + FcγR
	Ativação de macrófagos via ligação dos anticorpos aos seus receptores Fc
	C3a e C5a (Complemento)
	Quimiotaxia, aumento da inflamação
🧠 Resumo Compacto:
Sjögren = Lesão epitelial + ativação via MHC II → IL-12 ativa Th1 → Th1 libera IFN-γ e TNF → ativa M1 + diferencia CD8+ (via IL-2) → CD8+ destrói células → B ativados por IL-4 e IL-5 → autoanticorpos → imunocomplexos ativam macrófagos via FcγR + complemento → inflamação crônica + destruição glandular → boca e olhos secos.