Núcleo e Retículo Endoplasmático

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Núcleo e 
Retículo Endoplasmático
Prof. Dr. Emerson Fioretto
Núcleo
O núcleo é a principal organela compartimentada da célula eucariótica. 
Sua função essencial é separar fisicamente a transcrição (nuclear) da tradução (citoplasmática), 
criando uma janela temporal que permite o processamento do RNA.
splicing, capping e poliadenilação — antes que a mensagem chegue aos ribossomos. 
Esse refinamento é a base do controle eucariótico da expressão gênica, inexistente em 
procariontes.
Transcrição
Ocorre no núcleo. 
O DNA é copiado em 
pré-mRNA, que é 
processado antes de 
ser exportado.
Processamento
Splicing, capping 5' e 
cauda poli-A ocorrem 
no nucleoplasma 
antes da exportação.
Tradução
Ocorre no citoplasma. Ribossomos leem o mRNA 
maduro e sintetizam proteínas.
O Envoltório Nuclear e a Lâmina
Membrana Nuclear Externa (MNE)
Contínua com o Retículo Endoplasmático. 
Possui ribossomos aderidos e participa 
ativamente da síntese proteica, integrando o 
envelope ao sistema de endomembranas.
Membrana Nuclear Interna (MNI)
Contém proteínas integrais exclusivas (como 
Emerin e LBR) que servem de ancoragem 
para a Lâmina Nuclear e organizam a 
cromatina periférica.
Lâmina Nuclear
Rede de filamentos intermediários —
Laminas A, B e C — que reveste a face 
interna da MNI. Fornece suporte mecânico e 
organiza a heterocromatina periférica.
Por que a Lâmina Importa?
Função Mecânica:
Mantém a forma esférica e a 
integridade estrutural do núcleo sob 
estresse físico.
Função Genética:
Âncora a heterocromatina periférica, 
posicionando genes silenciados 
próximos à periferia nuclear — uma 
forma de controle epigenético espacial.
Função Regulatória:
Participa da regulação do ciclo celular e 
da replicação do DNA.
Laminopatias: Quando a Arquitetura Falha
Mutações no gene LMNA comprometem a integridade estrutural do núcleo e causam um espectro de doenças 
chamadas Laminopatias, com manifestações que vão de distrofias musculares ao envelhecimento prematuro.
Progeria de Hutchinson-Gilford
Uma forma truncada e tóxica da Lamina A, chamada
Progerina, se acumula na MNI.
Causa invaginações anômalas do envoltório, perda
de heterocromatina e instabilidade genômica.
O resultado: danos catastróficos ao DNA e
envelhecimento sistêmico precoce em crianças.
Distrofias Musculares em Cães
Em raças como o Golden Retriever, mutações em 
proteínas do envelope nuclear fragilizam o núcleo 
das células musculares. 
Sob estresse mecânico repetido das contrações, o 
núcleo frágil rompe, levando à morte celular 
precoce e degeneração muscular progressiva.
Complexo do Poro Nuclear (NPC)
O NPC não é um simples canal aquoso — é um
filtro hidrofóbico seletivo de ~120 MDa.
Proteínas estruturais:
Nucleoporinas, possuem repetições de
aminoácidos Fenilalanina-Glicina (FG-repeats) que
formam um "gel" no centro do poro, impedindo a
passagem livre de macromoléculas.
TRANSPORTE PASSIVO:
Pequenas moléculas ( RAN-GTP (núcleo), RAN-GDP (citoplasma)
Controle realizado por 2 enzimas: RAN-GEF (núcleo) e RAN-GAP (citoplasma)
Territórios Cromossômicos e o Nucléolo
Os cromossomos não se misturam aleatoriamente no nucleoplasma. 
Cada cromossomo ocupa um "território" específico. 
As regiões de heterocromatina — genes silenciados — ficam ancoradas à lâmina nuclear em 
domínios chamados LADs (Lamina Associated Domains). 
Essa organização espacial é uma camada fundamental de regulação epigenética: genes 
afastados da lâmina tendem a ser mais ativos.
Nucléolo: Fábrica de Ribossomos
O maior condensado biomolecular do núcleo, organizado em três zonas funcionais:
• Centro Fibrilar (CF):
Onde residem os genes do rRNA (DNA ribossômico)
• Componente Fibrilar Denso (CFD):
Onde ocorre a transcrição ativa do rRNA
• Componente Granular (CG):
Onde as subunidades ribossômicas 40S e 60S completam a montagem antes da exportação
Retículo Endoplasmático Rugoso
O RER é o primeiro ponto de controle de qualidade e logística da via secretora. 
Função principal: 
síntese, dobramento e modificação de 
proteínas destinadas à exportação ou a 
organelas, 
participar do transporte intracelular
Proteínas destinadas a membranas, lisossomos ou ao
meio extracelular são sintetizadas por ribossomos
aderidos à sua membrana e inseridas no lúmen, onde
chaperonas — principalmente a BiP/GRP78 —
assistem o dobramento tridimensional correto.
Somente proteínas com conformação nativa são
aprovadas para prosseguir.
Logística de Saída do RER
Seleção de Carga
Proteínas com sinais de saída 
se ligam a receptores de 
carga na membrana do RE. 
A GTPase Sar1 inicia a 
curvatura da membrana.
Montagem COPII
O complexo COPII (Sec23/24 e 
Sec13/31) envolve a vesícula, 
garantindo que apenas 
proteínas aprovadas pelo 
controle de qualidade sejam 
transportadas ao Golgi.
Sinal KDEL (Recuperação)
Chaperonas residentes do RE 
(ex: BiP) carregam a sequência 
KDEL. Se escapam ao Golgi, 
vesículas COPI as reconhecem e 
fazem o transporte retrógrado
de volta ao RE.
Sistema COPII/COPI > circuito bidirecional > mantém identidade molecular de cada 
compartimento do sistema de endomembranas
Patologias do RER em Medicina Veterinária
Condrodisplasia Hipocondroplásica
Em certas raças de cães, mutações nos 
genes do colágeno impedem o dobramento 
correto no RER das condrócitos (células da 
cartilagem). 
As proteínas defeituosas ficam retidas no 
lúmen, ativando o estresse do RE e a UPR.
O resultado clínico é o nanismo
desproporcional característico de raças
braquiocefálicas e condrodistróficas.
Hipotireoidismo Congênito
Defeitos na síntese ou no dobramento da 
Tireoglobulina no RER impedem sua secreção 
pela glândula tireoide.
O acúmulo da proteína mal dobrada no lúmen 
ativa o estresse do RE. 
Clinicamente, observa-se bócio (hipertrofia 
compensatória da glândula) e baixos níveis de 
hormônios tireoidianos em cães e bezerros, 
com consequências no crescimento e 
metabolismo.
Retículo Endoplasmático Liso
O REL é abundante em células com alta atividade metabólica: hepatócitos, células
esteroidogênicas e músculo esquelético.
Desprovido de ribossomos, especializa-se em biossíntese lipídica, detoxificação (via Citocromo
P450) e homeostase do cálcio intracelular — funções essenciais para a sobrevivência e
comunicação celular.
Biossíntese Lipídica
Síntese de fosfolipídios, colesterol e esteroides. 
A Scramblase garante o crescimento simétrico 
da bicamada, transferindo lipídios 
aleatoriamente entre as faces da membrana.
Homeostase de Cálcio
A Bomba SERCA estoca Ca²⁺ no lúmen contra o gradiente. 
A liberação via receptores de Rianodina ou IP3 é crucial 
para contração muscular e sinalização celular.
Detoxificação
As enzimas Citocromo P450 (CYP) do REL 
metabolizam fármacos, toxinas e hormônios 
em compostos mais hidrossolúveis para 
excreção.
Patologias do REL
Hipertermia Maligna (Suínos e Cães)
Mutação no Receptor de Rianodina (RYR1)
do REL muscular. 
Após exposição a anestésicos inalatórios 
como o Halotano, o canal de Ca²⁺ fica 
permanentemente aberto, causando:
• Liberação massiva e descontrolada de Ca²⁺
• Contrações tetânicas generalizadas
• Hipermetabolismo e produção extrema de 
calor
• Febre fatal se não tratada imediatamente
Lipidose Hepática (Gatos e Ruminantes)
Durante mobilização intensa de gordura 
(anorexia, balanço energético negativo no 
periparto), o REL hepático fica 
sobrecarregado. 
Incapaz de empacotar os triglicerídeos em 
VLDL na velocidade necessária, ocorre:
• Acúmulo de lipídios no citoplasma do 
hepatócito
• Vacuolização e disfunção celular
• Insuficiência hepática progressiva —
condição grave especialmente em gatas 
obesas
Indução do REL e Farmacologia Veterinária Comparada
O REL é plástico: sua massa e conteúdo enzimáticoaumentam em resposta à demanda 
metabólica — um fenômeno chamado indução enzimática. 
Isso tem consequências diretas na terapêutica veterinária, especialmente porque diferentes 
espécies metabolizam fármacos de forma radicalmente distinta.
Importância Clínica:
Gatos possuem deficiência em vias de conjugação (Fase II — glucuronidação). 
Isso torna a Fase I (P450 no REL) perigosa, pois intermediários reativos — normalmente 
conjugados e excretados rapidamente — permanecem mais tempo na célula, gerando 
toxicidade. 
Paracetamol, por exemplo, é fatal para gatos em doses terapêuticas humanas.
Indutores Fenobarbital, Rifampicina Aumentam o REL
Menor eficácia de 
antibióticos ou anestésicos; 
ajuste de dose necessário
Inibidores Cetoconazol, Cimetidina, 
Cloranfenicol
Bloqueiam o P450 Risco de intoxicação — ex: 
acúmulo de Ciclosporina
Categoria Fármacos Veterinários Efeito no P450 Consequência Clínica
Estresse do RE e a Resposta UPR
Quando proteínas mal dobradas se acumulam no lúmen além da capacidade das chaperonas, 
instala-se o estresse do RE. 
A célula ativa então a UPR (Unfolded Protein Response) — um programa de sinalização que 
tenta restaurar a homeostase. 
Se bem-sucedida, a célula sobrevive; se o dano for irreversível, a UPR muda de caráter e induz a 
apoptose.
Em condições normais, a chaperona BiP mantém os três sensores inativos na membrana do RE. 
Sob estresse, a BiP se desprende para auxiliar no dobramento das proteínas acumuladas, 
ativando os sensores:
PERK
Fosforila o fator de iniciação 
da tradução eIF2α, 
causando uma parada 
global na tradução. 
Reduz imediatamente o 
influxo de novas proteínas 
no RE, aliviando a carga 
luminal.
ATF6
Migra para o Golgi, onde é 
clivado por proteases. 
O fragmento ativo transloca 
ao núcleo e ativa genes de 
chaperonas adicionais (BiP, 
GRP94), aumentando a 
capacidade de 
dobramento.
IRE1
Realiza o splicing não-
convencional do mRNA do 
fator de transcrição XBP1. 
O XBP1 ativado promove a 
expansão física da 
membrana do RE e 
aumenta a capacidade do 
sistema ERAD.
Sobrevivência ou Apoptose
UPR Protetora (Fase Adaptativa)
Quando o estresse é transitório ou moderado, 
os três ramos da UPR trabalham em conjunto 
para:
• Reduzir a carga tradutória (PERK/eIF2α)
• Aumentar a capacidade de dobramento 
(ATF6 → chaperonas)
• Expandir o RE e degradar proteínas 
aberrantes (IRE1/XBP1 e ERAD)
Se bem-sucedidos, os sensores são desligados 
e a homeostase é restaurada.
UPR Terminal (Fase Apoptótica)
Se o estresse persiste e as proteínas 
continuam mal dobradas, a sinalização muda 
de caráter. Os mesmos sensores agora ativam:
• Fator CHOP (DDIT3): Suprime genes 
antiapoptóticos e ativa genes pró-
apoptóticos
• Caspase-12 (específica do RE em roedores; 
Caspase-4 em humanos): Inicia a cascata de 
morte celular de forma independente das 
vias mitocondriais clássicas
Aplicação Clínica
Abiotrofia Cerebelar
Equinos, caninos e felinos. 
Degeneração progressiva dos neurônios de 
Purkinje resulta de erro no dobramento de 
proteínas essenciais. 
A via IRE1/XBP1 falha > PERK ativa o CHOP, 
levando à apoptose neuronal massiva. 
Clinicamente: ataxia progressiva e tremores 
de intenção sem inflamação.
Mielopatia Degenerativa (Cães)
Mutações no gene SOD1. 
Proteína mutante forma agregados tóxicos que 
sequestram chaperonas do RE, incluindo a BiP. 
Chaperonas esgotadas > sensores de estresse
ativos > degeneração axonal progressiva da 
medula espinhal — quadro semelhante à ELA 
humana.
Encefalopatia Espongiforme Bovina (EEB)
A proteína priônica PrPSc (forma patogênica) é 
resistente à proteólise e "entope" o sistema 
ERAD (degradação associada ao RE). 
O RE > distendido e disfuncional. 
A falha no sistema de limpeza gera vacúolos 
citoplasmáticos (aspecto espongiforme 
característico) > apoptose neuronal via 
Caspase-12, com evolução invariavelmente 
fatal.
Diabetes Mellitus em Gatos
Acúmulo IAPP (Amiloide das Ilhotas 
Pancreáticas). 
Síntese excessiva de insulina e IAPP 
sobrecarrega o RER das células beta. 
O acúmulo de IAPP mal dobrado ativa UPR 
crônica → morte progressiva das células beta 
→ a resistência periférica à insulina evolui 
para deficiência absoluta — um mecanismo 
distinto do diabetes tipo 2 humano.
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