BC08_Regulação Gênica

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Regulação Gênica em Eucariotos
Prof. Dr. Emerson Fioretto
O Fluxo Não Linear da Informação
"Se todas as células de um cão têm o mesmo DNA, por que uma célula da 
retina não produz colágeno como um fibroblasto?"
O Fluxo Não Linear da Informação
"Se todas as células de um cão têm o mesmo DNA, por que uma célula da 
retina não produz colágeno como um fibroblasto?"
Pré -transcricional Acesso ao DNA via arquitetura da 
cromatina
Transcricional Fatores de transcrição ativam ou 
silenciam genes
Pós -transcricional Edição e processamento do mRNA
Epigenético Além da sequência — memória celular 
herdável
A regulação gênica é um sistema redundante e coordenado — não um 
simples liga/desliga. 
Cada nível acrescenta uma camada de precisão e especificidade à 
expressão dos genes.
Nível 1: Acesso ao DNA
Controle Pré -Transcricional
—Arquitetura da Cromatina
Caso Clínico
Na Dermatite Atópica Canina, a memória inflamatória em
linfócitos T facilitam respostas exageradas e recidivas crônicas .
Porque ?
Pense... O gene precisa estar acessível para ser 
transcrito durante a inflamação?
Conecte... O que significa "memória imunológica" em 
termos de estado da cromatina?
Aplique... Como isso explica por que a atopia nunca 
some de vez no cão sensibilizado?
Caso Clínico
Na Dermatite Atópica Canina, a memória inflamatória em
linfócitos T mantém os genes de IL -4 e IL -13 em estado de
eucromatina facilitam respostas exageradas e recidivas
crônicas .
Heterocromatina
Compacta 
Silenciada
Inacessível à 
RNA polimerase
Eucromatina
Relaxada
Ativa 
Permite
transcrição
Caso Clínico Dermatite Atópica
"Disponível": Eucromatina (cromatina relaxada/descondensada). DNA está 
acessível para que os Fatores Gerais de Transcrição e a RNA Polimerase II se 
liguem às regiões promotoras (como a TATA Box).
Pense... Conecte... Aplique...
"Trancado": Heterocromatina (cromatina altamente compactada). Regiões 
promotoras estão fisicamente escondidos devido ao empacotamento denso 
dos nucleossomos, impedindo o início da transcrição.
"Chave": Mecanismos de remodelação da cromatina. 
Código de Histonas (acetilação via HATs, que reduz a carga positiva das 
histonas e afasta o DNA) e nos níveis de metilação do DNA (dinucleotídeos 
CpG).
Nível 2: O Interruptor Biológico
Controle Transcricional
—Fatores de Transcrição
Caso clínico
Cushing “Por que o excesso de cortisol no Cushing causa atrofia 
muscular e pele de papel ao mesmo tempo?”
Dica 1 Fator de transcrição (FR) x genes alvo
Dica 2 DBD > reconhecimento de regi ão promotora
Caso clínico
Cushing “Por que o excesso de cortisol no Cushing causa atrofia 
muscular e pele de papel ao mesmo tempo?”
Dica 1 Um único fator de transcrição (FT) pode regular 
múltiplos genes alvo ao mesmo tempo.
Dica 2
O DBD reconhece o GRE tanto no promotor de 
genes anabólicos quanto em genes de colágeno 
— ativando uns e suprimindo outros.
Controle Transcricional —Fatores de Transcrição
1 DBD —Domínio de Ligação ao DNA
Reconhece sequências promotoras específicas (ex.: GRE)
Domínio de Ligação ao DNA (DBD - DNA Binding Domain): Região da proteína 
que reconhece sequências específicas de nucleotídeos no promotor do gene-
alvo (os elementos de resposta ao hormônio).
(Representado pelo pino que se encaixa diretamente no DNA.)
Domínio de Ligação ao Ligante (LBD - Ligand Binding Domain): É o sítio alvo 
onde hormônios (como o cortisol) ou fármacos se ligam para alterar a 
conformação tridimensional do receptor e ativá-lo. 
(Representado pelo pino que recebe o sinal químico externo.)
2 DBL —Domínio de Ligação ao Ligante
Controle Transcricional —Fatores de Transcrição
3 DAD/DRD —Ativação ou Repressão
Recruta coativadores ou correpressores da maquinaria basal
4 Domínio de Ligante
Reconhece o sinal molecular (ex.: cortisol) e ativa o FT
Domínio de Ativação/Repressão Transcricional (TAD/RD): Porção responsável 
por recrutar fisicamente as enzimas remodeladoras de cromatina, coativadores 
ou a própria RNA Polimerase II para iniciar ou bloquear a síntese do mRNA.
(Representado pelo pino que interage com a maquinaria transcricional.)
Reconhecimento do sinal molecular pelos mecanismos anteriores que leva a 
ativação dos fatores de transcrição que desencadeiam o processo de transcrição 
em si.
Caso clínico
Cushing "Por que o excesso de cortisol no Cushing causa atrofia 
muscular e pele de papel ao mesmo tempo?”
1 DBD —Domínio de Ligação ao DNA
2 DBD —Domínio de Ligação ao Ligante
3 DAD/DRD —Ativação ou Repressão
4 Domínio de Ligante
Cushing (Hiperadrenocorticismo):
Cortisol em excesso → GR cronicamente ativo → DBD liga ao GRE →
ativa gliconeogênese → atrofia muscular e 
suprime colágeno → pele de papel.
Nível 3: Edição do Mensageiro
Controle Pós -Transcricional
— Splicing Alternativo
Caso Clínico
Cardiomiopatia Dilatada (DMD)
"O gene TNNT2 está mutado na sequência de bases no Doberman 
com CMD, ou o erro ocorre no processamento do mRNA ? Qual a 
consequência para o miocárdio?"
Pense...
Conecte...
Aplique...
Sequência do DNA
Processamento do mRNA
Consequência Funcional
Caso Clínico
Cardiomiopatia Dilatada (DMD)
"O gene TNNT2 está mutado na sequência de bases no Doberman 
com CMD, ou o erro ocorre no processamento do mRNA ? Qual a 
consequência para o miocárdio?"
Pense...
Conecte...
Aplique...
Sequência do DNA
Processamento do mRNA
Consequência Funcional
Intacta — o gene em si não está quebrado
Caso Clínico
Cardiomiopatia Dilatada (DMD)
"O gene TNNT2 está mutado na sequência de bases no Doberman 
com CMD, ou o erro ocorre no processamento do mRNA ? Qual a 
consequência para o miocárdio?"
Pense...
Conecte...
Aplique...
Sequência do DNA
Processamento do mRNA
Consequência Funcional
Intacta — o gene em si não está quebrado
Splicing aberrante → isoforma fetal retida no adulto
Proteína TNNT2 fetal → menor sensibilidade ao Ca²⁺ 
→ falha contrátil → CMD
Controle Pós -Transcricional —Splicing Alternativo
Isoforma Adulta
Exclui éxon 5 > maior eficiência 
contrátilIsoforma Fetal
Inclui éxon 5 > menor 
sensibilidade ao Ca2+
Pré -mRNA TNNT2
E1 – E8 com éxon 5 alternativo
Princípio
Geral
Combinações diferentes de éxons geram múltiplas isoformas
proteicas a partir de um único gene — amplificando enormemente
o proteoma sem aumentar o genoma .
Caso Clínico —CMD em Dobermans:
Persistência de isoformas fetais de Troponina T (TNNT2) no miocárdio adulto 
compromete gravemente a contratilidade. 
O problema não está na sequência do gene, mas no processamento do 
mRNA .
Nível 4: Além da Sequência
Epigenética
—Metilação do DNA 
e Código de Histonas
"Se um gene supressor de tumor está hipermetilado, a célula consegue 
impedir o ciclo celular descontrolado? O gene está quebrado ou apenas 
'lacrado'?"
Dica Identificar e distinguir processos
"Se um gene supressor de tumor está hipermetilado, a célula consegue 
impedir o ciclo celular descontrolado? O gene está quebrado ou apenas 
'lacrado'?"
Dica Identificar e distinguir processos
A distinção é clinicamente crucial: 
Genes lacrados (controle epigenético ) podem, em teoria, ser reativados
por fármacos inibidores .
Genes com mutações irreversíveis na sequência – não são acessados .
Epigenética —Metilação e Código de Histonas
Metilação do DNA (DNMTs)
Grupos metil adicionados → silenciamento gênico estável sem alterar a 
sequência de bases
Código de Histonas
Acetilação (ativa) e metilação (reprime) das caudas de histonas regulam o 
acesso da maquinaria transcricional
Casos Clínicos
Osteossarcoma Canino: Hipermetilação do gene supressor de tumor 
p16INK4A → silenciamento → proliferação descontrolada
FeLV em Felinos: Vírus induz alterações de metilação globais no 
genoma do hospedeiro, favorecendo oncogênese
Caso Clínico
Dieta Materna e Marmoreio
"Como a dieta de uma vaca prenha pode determinar o marmoreio (via IGF -1) 
do bezerro anos depois ? 
Qual mecanismo está envolvido?"
Programação Fetal
DOHaD na Pecuária
Vaca prenha com deficiência de doadores de metil(folato, metionina) →
alterações epigenéticas no bezerro → padrão de metilação do gene IGF -1
alterado → impacto no marmoreio e crescimento muscular anos depois
O conceito de DOHaD (Developmental Origins of Health and 
Disease) demonstra que o ambiente intrauterino programa 
epigenomas com consequências fenotípicas que persistem 
por toda a vida do animal.
Aplicações Modernas e Revisão
"Por que uma célula -tronco de gordura aplicada em um tendão inflamado 
pode acabar virando osso (calcificação ectópica)? Qual gene epigenético 
está no centro desse risco?"
"Por que uma célula -tronco mesenquimal de gordura aplicada em um 
tendão inflamado pode acabar virando osso (calcificação ectópica)? Qual 
gene epigenético está no centro desse risco?"
Memória de Origem
A CTM carrega o perfil de metilação do 
tecido adiposo de origem — incluindo 
estado de Runx2
Microambiente Inflamatório
Citocinas e sinais mecânicos no tendão 
podem desmetilar Runx2 →
comprometimento osteogênico indesejado
Gene Central
Runx2 — master regulator da osteogênese, 
controlado epigeneticamente e sensível ao 
ambiente tecidual
Células -Tronco, Clonagem e Plasticidade Epigenética
Clonagem e Síndrome do Bezerro Grande
Reprogramação epigenética incompleta no SCNT 
(transferência de núcleo de célula somática) →
superexpressão de IGF -2 → gigantismo neonatal, 
falhas orgânicas múltiplas, alta mortalidade perinatal.
Mapa Conceitual —Os 4 Níveis de Regulação Gênica
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