CANMAT Traduzido pdf

Prévia do material em texto

Distúrbio Bipolar . 2018 mar; 20 (2): 97-170.
Publicado online em 2018 14 de março. Doi: 10.1111 / bdi.12609
PMCID: PMC5947163
PMID: 29536616
Rede Canadense de Transtornos do Humor e Ansiedade ( CANMAT )
e Sociedade Internacional para Transtornos Bipolares ( ISBD ) 2018
diretrizes para o manejo de pacientes com transtorno bipolar
Lakshmi N Yatham , Sidney H Kennedy , Sagar V Parikh , Ayal Schaffer , David J Bond , Benício N Frey , 
Verinder Sharma , Benjamin I Goldstein , Soham Rej , Serge Beaulieu , Martin Alda , Glenda MacQueen , 
Roumen V Milev , Arun Ravindran , Claire O'Donovan , Diane McIntosh , Raymond W Lam , 
Gustavo Vázquez , Flavio Kapczinski , Roger S McIntyre , janeiro Kozicky , Shigenobu Kanba , 
Beny Lafer , Trisha Suppes , Joseph R Calabrese , Eduard Vieta , Gin Malhi , Robert M Post , e
Michael Berk 
 Department of Psychiatry, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada,
 Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, ON, Canada,
 Department of Psychiatry, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA,
 Department of Psychiatry, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA,
 Department of Psychiatry and Behavioural Neurosciences, McMaster University, Hamilton, ON, Canada,
 Departments of Psychiatry and Obstetrics & Gynaecology, Western University, London, ON, Canada,
 Department of Psychiatry, McGill University, Montreal, QC, Canada,
 Department of Psychiatry, Dalhousie University, Halifax, NS, Canada,
 Department of Psychiatry, University of Calgary, Calgary, AB, Canada,
 Departments of Psychiatry and Psychology, Queen's University, Kingston, ON, Canada,
 School of Population and Public Health, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada,
 Department of Neuropsychiatry, Kyushu University, Fukuoka, Japan,
 Department of Psychiatry, University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil,
 Bipolar and Depression Research Program, VA Palo Alto, Department of Psychiatry & Behavioral Sciences
Stanford University, Stanford, CA, USA,
 Department of Psychiatry, University Hospitals Case Medical Center, Case Western Reserve University,
Cleveland, OH, USA,
 Bipolar Unit, Institute of Neuroscience, Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM,
Barcelona, Catalonia, Spain,
 Department of Psychiatry, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia,
 Department of Psychiatry, George Washington University, Washington, DC, USA,
 Deakin Univeristy, IMPACT Strategic Research Centre, School of Medicine, Barwon Health, Geelong, Vic.,
Australia,
Lakshmi N Yatham, Email: yatham@mail.ubc.ca.
Corresponding author.
Correspondence
Lakshmi N Yatham, Department of Psychiatry, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada.
Email: , yatham@mail.ubc.ca
Received 2017 Dec 14; Accepted 2017 Dec 21.
Copyright © 2018 The Authors. Bipolar Disorders Published by John Wiley & Sons Ltd
1 2 3 2 4 5
6 2 7 7 8 9
anos 10 2 8 1 1
10 5 2 de 11 12
13 14 15 16 17 18 
19
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
*
TRANSTORNOS BIPOLARES
This is an open access article under the terms of the http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ License,
which permits use and distribution in any medium, provided the original work is properly cited, the use is non‐
commercial and no modifications or adaptations are made.
Abstrato
A Rede Canadense de Tratamentos de Humor e Ansiedade ( CANMAT ) publicou anteriormente
diretrizes de tratamento para o transtorno bipolar em 2005, juntamente com comentários internacionais
e atualizações subsequentes em 2007, 2009 e 2013. As duas últimas atualizações foram publicadas em
colaboração com a Sociedade Internacional para Bipolaridade. Transtornos ( ISBD ). Estes 2018
CANMAT e ISBDDiretrizes de tratamento bipolar representam os avanços significativos no campo
desde a última edição completa foi publicada em 2005, incluindo atualizações para diagnóstico e
gerenciamento, bem como novas pesquisas sobre tratamentos farmacológicos e psicológicos. Esses
avanços foram traduzidos em recomendações claras e fáceis de usar para tratamentos de primeira,
segunda e terceira linha, levando em consideração os níveis de evidência de eficácia, suporte clínico
baseado na experiência e classificações consensuais de segurança, tolerabilidade e tratamento. risco de
mudança emergente. Recentes a essas diretrizes, foram criados rankings hierárquicos para tratamentos
de primeira e segunda linha recomendados para mania aguda, depressão aguda e tratamento de
manutenção no transtorno bipolar I. Criado considerando o impacto de cada tratamento em todas as
fases da doença, essa hierarquia ajudará ainda mais os médicos a tomar decisões de tratamento
baseadas em evidências. Lítio, quetiapina, divalproato, asenapina, aripiprazol, paliperidona, risperidona
e cariprazina isoladamente ou em combinação são recomendados como tratamentos de primeira linha
para mania aguda. Opções de primeira linha para depressão bipolar I incluem quetiapina, lurasidona
mais lítio ou divalproato, lítio, lamotrigina, lurasidona ou lamotrigina adjunta. Embora as medicações
que se mostraram efetivas para a fase aguda devam ser geralmente continuadas para a fase de
manutenção do transtorno bipolar, existem algumas exceções (como nos antidepressivos); Os dados
disponíveis sugerem que o lítio, quetiapina, divalproato, lamotrigina, asenapina, e aripiprazol em
monoterapia ou tratamentos combinados devem ser considerados em primeira linha para aqueles que
iniciam ou trocam de tratamento durante a fase de manutenção. Além de abordar as questões do
transtorno bipolar I, essas diretrizes também fornecem uma visão geral e recomendações para o manejo
clínico da doença bipolar.II desordem, bem como conselhos sobre populações específicas, tais como
mulheres em várias fases do ciclo reprodutivo, crianças e adolescentes e adultos mais velhos. Há
também discussões sobre o impacto de comorbidades psiquiátricas e médicas específicas, como uso de
substâncias, ansiedade e distúrbios metabólicos. Finalmente, uma visão geral das questões relacionadas
à segurança e monitoramento é fornecida. Os grupos CANMAT e ISBD esperam que essas diretrizes se
tornem uma ferramenta valiosa para os profissionais em todo o mundo.
1. INTRODUÇÃO
Nos 20 anos desde que a Rede Canadense de Tratamento do Humor e Ansiedade (CANMAT) publicou
pela primeira vez diretrizes sobre o manejo da TB (DC), 1 houve uma explosão de pesquisas sobre o
tratamento dessa doença. Durante este período de tempo, a CANMAT tem se esforçado para traduzir os
avanços na pesquisa em consenso internacional sobre o manejo clínico baseado em evidências;
primeiro publicando as diretrizes de 2005 acompanhadas de comentários de especialistas, depois
fornecendo atualizações em 2007, 2 2009 3 e 2013 4em colaboração com a Sociedade Internacional
para Transtornos Bipolares (ISBD). O principal objetivo dessas publicações foi sintetizar a riqueza de
evidências sobre a eficácia, segurança e tolerabilidade do leque de intervenções disponíveis para esta
doença complexa e variada, com o objetivo de fornecer recomendações claras e fáceis de usar para os
médicos melhorarem os resultados. em seus pacientes.
Dado que 13 anos se passaram desde a publicação da última edição completa em 2005, o objetivo
destas 2018 CANMAT e ISBD Bipolar Disorder Guidelines é fornecer uma revisão abrangente e
atualizada de evidências de pesquisa sobre o tratamento de várias fases. de BD, traduzido em
recomendações clínicas para a gestão baseada em evidências. Princípios atualizados relacionados ao
diagnóstico e manejo também estão incluídos, em resposta a mudanças significativas feitas na 5 
edição do American Psychiatric Association Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais
(DSM-5). 5Com o aumento da pesquisa em vários tratamentos para BD, as classificações de evidência
também foram modificadas para aumentar o rigor; por exemplo, tamanhos de amostra mínimos são
agora especificados para ensaios clínicos randomizados (ECR) em cada nível de evidência (Tabela 1 ).
tabelaconfirmar se os
sintomas permanecem e se é necessário tratamento antimaníaca. Os pacientes também devem ser
apoiados para interromper o uso de estimulantes, incluindo cafeína e álcool. As terapias atuais e
anteriores devem ser avaliadas, incluindo a adequação dos medicamentos, a dosagem e os níveis
séricos mínimos (quando indicado), bem como a resposta anterior; e isso deve ser usado para
direcionar as escolhas terapêuticas subsequentes. Atenção deve ser dada ao gerenciamento dos
sintomas de abstinência que podem ocorrer em pacientes maníacos com históricos de abuso de
substâncias. Os pacientes também devem ser apoiados para interromper o uso de estimulantes,
incluindo cafeína e álcool. As terapias atuais e anteriores devem ser avaliadas, incluindo a adequação
dos medicamentos, a dosagem e os níveis séricos mínimos (quando indicado), bem como a resposta
anterior; e isso deve ser usado para direcionar as escolhas terapêuticas subsequentes. Atenção deve ser
dada ao gerenciamento dos sintomas de abstinência que podem ocorrer em pacientes maníacos com
históricos de abuso de substâncias. Os pacientes também devem ser apoiados para interromper o uso de
estimulantes, incluindo cafeína e álcool. As terapias atuais e anteriores devem ser avaliadas, incluindo
Monoterapia de primeira linha
Terapia combinada de primeira linha
3.3.2. Etapa 2: iniciar ou otimizar a terapia e verificar a adesão
a adequação dos medicamentos, a dosagem e os níveis séricos mínimos (quando indicado), bem como
a resposta anterior; e isso deve ser usado para direcionar as escolhas terapêuticas subsequentes.
Atenção deve ser dada ao gerenciamento dos sintomas de abstinência que podem ocorrer em pacientes
maníacos com históricos de abuso de substâncias.
Quando os sintomas da mania desaparecerem, devem ser aplicadas estratégias comportamentais e
educacionais para promover a adesão contínua à medicação, reduzir os sintomas residuais, ajudar a
identificar os primeiros sinais de recaída e apoiar a recuperação funcional (ver Seção 2).
Recomenda-se que, para todos os
pacientes (incluindo aqueles que não são tratados, bem como aqueles que recebem tratamento de
primeira linha), a terapia seja iniciada com um dos tratamentos de monoterapia de primeira linha
disponíveis ou tratamentos combinados.
Aproximadamente 50% dos pacientes responderão à monoterapia com
melhora significativa dos sintomas maníacos dentro de 3 a 4 semanas. 142 Lítio (nível 1), quetiapina
(nível 1), divalproato (nível 1), asenapina (nível 1), aripiprazol (nível 1), paliperidona (nível 1 para
doses> 6 mg), risperidona (nível 1) e cariprazina (nível 1) são todos recomendados como opções de
tratamento de primeira linha. No geral, esses agentes apresentam eficácia comparável (Cohen's d 0,32‐
0,66; tamanho pequeno a médio do efeito). 143
Embora tenham eficácia comparável no tratamento da mania aguda, recomendamos que os agentes
listados primeiro no texto e colocados mais acima na Tabela 12 sejam julgados primeiro, na ordem
listada, a menos que haja razões específicas do paciente para escolher um agente mais abaixo na pedido
(consulte “Características clínicas que ajudam a direcionar as escolhas de tratamento”). Por exemplo, o
lítio deve ser considerado primeiro para a mania aguda, a menos que haja razões específicas para não
fazê-lo, como características mistas, uso de substância comórbida ou não resposta anterior ao lítio.
Carbamazepina, olanzapina, ziprasidona e haloperidol também apresentam evidências de eficácia de
nível 1, mas são rebaixadas para opções de segunda linha devido a riscos de segurança / tolerabilidade
com esses agentes.
Terapêutica combinada com os antipsicóticos atípicos quetiapina
(nível 1), aripiprazol (nível 2), risperidona (nível 1) ou asenapina (nível 2) e lítio ou divalproato
também é recomendada como opções de tratamento de primeira linha com maior eficácia do que a
monoterapia com lítio ou divalproex sozinho, especialmente naqueles com maior gravidade do índice.
144
Em geral, a terapia combinada é preferida à monoterapia com estabilizador de humor, porque estudos
clínicos sugerem que, em média, cerca de 20% a mais de pacientes responderão à terapia combinada.
142 , 145 , 146 Há também algumas evidências que sugerem o benefício da terapia combinada em
comparação à monoterapia antipsicótica atípica, embora haja menos estudos. Especificamente, lítio
mais quetiapina mostraram superioridade à quetiapina sozinha. 147 Embora exista evidência de nível 1
para a terapia de combinação com olanzapina relativamente à monoterapia com olanzapina, esta é
rebaixada para segunda linha devido a problemas de tolerabilidade / segurança com a olanzapina.
A decisão de tratar com uma ou uma combinação de agentes de primeira linha disponíveis deve ser
informada pelo uso atual e prévio da medicação, com tratamento previamente demonstrado como bem
sucedido no manejo dos sintomas preferidos. Fatores de segurança e tolerabilidade para cada
medicação e características clínicas preditivas de melhor resposta (ver “Características clínicas que
ajudam a direcionar as escolhas de tratamento”) também devem ser considerados. Em geral, a terapia
combinada está associada a mais eventos adversos do que a monoterapia. Sempre que possível, as
opções devem ser discutidas com o paciente e / ou seu cuidador e suas preferências consideradas antes
da seleção do tratamento.
3.3.3. Passo 3: adicionar ou mudar de terapia (agentes alternativos de primeira linha)
Segunda linha
3.3.4. Passo 4: adicionar ou mudar de terapia (agentes de segunda linha)
Terceira linha
3.3.5. Passo 5: adicionar ou mudar de terapia (agentes de terceira linha)
Se os sintomas não forem controlados usando monoterapia ou terapia combinada com agentes de
primeira linha, a dosagem deve ser otimizada, questões de não-aderência identificadas e abordadas, e
deve-se considerar o possível uso de substâncias (Seção 4) antes de adicionar ou trocar terapias (Passo
3) ). Dado que quase todos os agentes antimaníacos se separaram do placebo dentro de uma semana,
espera-se alguma resposta terapêutica com agentes antimaníacos dentro de 1 a 2 semanas. Se nenhuma
resposta for observada dentro de 2 semanas com doses terapêuticas de agentes antimaníacos, e outros
fatores contribuintes para a falta de resposta forem excluídos, então estratégias de troca ou acréscimo
devem ser consideradas.
Se a terapia com
um ou com uma combinação de agentes de primeira linha (lítio, divalproato e / ou antipsicótico atípico)
em doses ideais for inadequada ou não tolerada, o próximo passo é mudar ou adicionar um agente
alternativo de primeira linha. Uma exceção é que, apesar das evidências do nível 1 de monoterapia com
paliperidona e ziprasidona, não recomendamos a terapia combinada com esses agentes devido à falta
de evidência de eficácia adicional (ver “Nenhuma recomendação específica / agentes que exijam mais
estudos” abaixo). Como existem vários agentes de primeira linha com dados substanciais de eficácia e
relativa segurança e tolerabilidade, o uso de agentes de segunda e terceira linha é recomendado apenas
após tentativas mal-sucedidas de várias estratégias de primeira linha.
Em pacientes que não respondem adequadamente aos agentes de primeira linha, as
opções de segunda linha incluem monoterapia com olanzapina (nível 1), carbamazepina (nível 1),
ziprasidona (nível 1) e haloperidol (nível 1) 143 ou terapia combinada com olanzapina mais lítio ou
divalproex (nível 1). Embora cada uma dessas estratégias tenha um forte suporte para sua eficácia,
conforme indicado acima, preocupações com segurança e tolerabilidade as relegam a opções de
segunda linha. Embora amplamente utilizada na prática clínica, a combinação de lítio e divalproex
também é recomendada como segunda escolha, pois evidências que apóiam sua eficácia são limitadas a
ensaios não controlados (nível 3). 148 , 149 , 150 , 151
A ECT também é recomendada como opção de segunda linha (nível 3) 152 e, embora o número de
estudos controlados seja limitado, há evidências que sugerem que até80% dos pacientes apresentarão
melhora clínica acentuada. 153 Foi utilizada terapia breve com pulso, com dois ou três tratamentos por
semana. O posicionamento do eletrodo bifrontal é preferível ao bitemporal, pois está associado a uma
resposta mais rápida ao tratamento e a menos efeitos colaterais cognitivos. 154 , 155 , 156
Quando todos os agentes de primeira linha falharem, a hierarquia também deve ser aplicada aos
agentes de segunda linha. Portanto, a olanzapina, que é a mais alta na hierarquia entre os agentes de
segunda linha, deve ser a primeira escolha antes de descer a lista na Tabela 12 .
Os agentes recomendados como opções de terceira linha para o tratamento da mania
aguda incluem monoterapia com clorpromazina (nível 2), 157 monoterapia com clonazepam (nível 2),
158 monoterapia ou terapia adjuvante com clozapina (nível 4), 159 , 160 , 161 , 162 e monoterapia com
tamoxifeno (nível 2). 143 O tamoxifeno é rebaixado devido ao risco de câncer uterino e à falta de
experiência clínica, apesar da evidência de eficácia. Tratamentos combinados com carbamazepina ou
oxcarbazepina (nível 3), 163 haloperidol (nível 2), 144 , 164 ou tamoxifeno (nível 2) 165mais lítio ou
divalproex também estão incluídos como terceira linha. Estimulação magnética transcraniana repetitiva
(rTMS) no córtex pré-frontal direito a 110% do limiar motor (nível 3) 166 também pode ser
considerada em combinação com a farmacoterapia.
Os agentes de terceira linha só devem ser usados ​​se um paciente não tiver respondido a testes
adequados com todos os agentes de primeira e segunda linha sozinhos e em combinação. Dado que as
evidências são muito limitadas para agentes de terceira linha, não foi possível listá-las em nenhuma
ordem hierárquica e, portanto, estão listadas em ordem alfabética (Tabela 13 ).
3.3.6. Agentes não recomendados para o tratamento da mania aguda
3.3.7. Nenhuma recomendação específica / agentes que requeiram um estudo mais aprofundado
Tabela 13
Agentes adicionais avaliados para uso em mania aguda
Agente Nível de evidência
Terceira linha Carbamazepina / oxcarbazepina + Li / DVP Nível 3
Clorpromazina Nível 2
Clonazepam Nível 2
Clozapina Nível 4
Haloperidol + Li / DVP Nível 2
rTMS Nível 3
Tamoxifeno Nível 2
Tamoxifeno + Li / DVP Nível 2
Não recomendado Alopurinol Negativo de nível 1
Eslicarbazepina / licarbazepina Negativo de nível 2
Gabapentina Negativo de nível 2
Lamotrigina Negativo de nível 1
Ácidos gordurosos de omega-3 Negativo de nível 1
Topiramato Negativo de nível 1
Valnoctamida Negativo de nível 2
Zonisamida Negativo de nível 2
DVP, divalproex; Li, lítio; EMTr, estimulação magnética transcraniana repetitiva.
A eficácia antimaníaca não foi
demonstrada para alopurinol (nível 1 negativo), 167 eslicarbazepina / licarbazepina (nível 2 negativo),
168 gabapentina (Nível 2 negativo), lamotrigina (nível 1 negativo), 143 ácidos gordos ómega-3 (nível 1
negativo) , 169 topiramato (nível 1 negativo), 143 valnoctamida (nível 2 negativo), 170 , 171 ou
zonisamida (nível 2 negativo) 172 (Tabela 13 ).
Ensaios
com terapia adjuvante com paliperidona (nível 2 negativo) e ziprasidona (nível 2 negativo) ao lítio ou
divalproato mostraram falta de eficácia. 144 Isso é surpreendente, uma vez que todos os outros agentes
antipsicóticos atípicos que mostraram eficácia em monoterapia também mostraram oferecer benefícios
adicionais quando combinados com lítio ou divalproato. É provável que problemas metodológicos
tenham contribuído para o fracasso desses estudos; portanto, mais estudos são necessários antes que
recomendações específicas possam ser feitas sobre o uso dessas combinações para a mania.
Estudos de olanzapina (nível 2 negativo) 173 ou risperidona (nível 3 negativo) 174 mais
carbamazepina foram negativos, embora isto seja provavelmente devido aos efeitos indutores de
enzimas da carbamazepina. Embora isso possa ser superado por ajustes de dosagem, porque tais
interações são imprevisíveis e doses eficazes não foram estabelecidas, não podemos fornecer uma
recomendação específica.
Angústia ansiosa
Recursos mistos
Características psicóticas (humor congruente ou incongruente)
3.3.8. Características clínicas que ajudam a direcionar as escolhas de tratamento
Nutracêuticos, tais como aminoácidos de cadeia ramificada (nível 3), 175 ácido fólico (nível 2), 176 e L
-triptofano (nível 3), 177 , bem como outros agentes experimentais tais como medroxiprogesterona
(nível 3), 178 , 179 memantina ( nível 4), 180 mexiletina (nível 4), 181 levetiracetam (nível 4) 182 e
fenitoína (nível 3), 183 têm mostrado indicações de eficácia quando usados ​​em conjunto com outros
agentes antimaníacos, assim como óculos que bloqueiam a luz azul (nível 3 ). 184Ensaios controlados
maiores são necessários, no entanto, antes que uma recomendação para seu uso na mania possa ser
feita. Enquanto um ECR inicial pequeno não mostrou eficácia anti-maníaca para o verapamil, 185 há
algumas evidências de que ele pode funcionar como terapia adjuvante (nível 4) 186 ou como
monoterapia em mulheres (nível 4). 187 Estudos maiores são necessários antes que uma conclusão
possa ser feita.
As características
clínicas, incluindo os especificadores do DSM-5, podem auxiliar na escolha do tratamento entre as
opções de tratamento de primeira e segunda linha.
Em geral, o lítio é preferível ao uso do divalproato para indivíduos que apresentam mania grandiosa
eiofórica clássica (humor exaltado na ausência de sintomas depressivos), poucos episódios anteriores
de doença, curso de mania-depressão-eutimia, 188 , 189 , 190 e / ou aqueles com história familiar de
ME, especialmente com história familiar de resposta ao lítio. O divalproato é igualmente eficaz
naqueles com mania clássica e disfórica. Além disso, o divalproato é recomendado para aqueles com
múltiplos episódios anteriores, humor irritável ou disfórico predominante e / ou abuso de substâncias
comórbidas ou aqueles com história de traumatismo craniano. 188 , 191 , 192 , 193 , 194 ,195 Devido
ao seu potencial teratogênico, no entanto, deve-se ter cautela ao prescrever o divalproato a mulheres
em idade fértil. Pacientes com fatores específicos, como história de trauma cranioencefálico, ansiedade
comórbida e abuso de substâncias, apresentações esquizoafetivas com delírios incongruentes de humor
ou história negativa de doença bipolar em parentes de primeiro grau podem responder à
carbamazepina. 196
A terapia combinada com lítio ou divalproato e um antipsicótico atípico é recomendada quando uma
resposta é necessária mais rapidamente, em pacientes julgados de risco, que tiveram uma história
prévia de resposta parcial aguda ou profilática à monoterapia ou naqueles com episódios maníacos mais
graves. 145
Os sintomas de ansiedade freqüentemente co-ocorrem durante um episódio maníaco,
e são um preditor de mau prognóstico; incluindo maior gravidade dos sintomas maníacos, 197 um
tempo maior para a remissão, 197 , 198 e mais relataram os efeitos colaterais da medicação. 198 Não
há estudos que examinem especificamente a eficácia de qualquer agente na redução dos sintomas de
ansiedade durante um episódio maníaco, embora esses sintomas tendam a melhorar concomitantemente
com o transtorno do humor. Análises post hoc sugerem que divalproato, quetiapina e olanzapina pode
ter benefícios ansiolítico específica 199 e carbamazepina pode ser útil também. 196
Os sintomas depressivos co-ocorrer ao lado mania em 10% -30% dos casos, 200 , 201
com estudos que sugerem características mistos são indicativos de um curso mais grave e
incapacitante, bem como uma maior taxa de suicídio. 201 , 202 Evidências corroboram o uso
preferencial de antipsicóticos atípicos e divalproato nesses casos, sendo freqüentemente necessária a
terapia combinada. 195 , 203 Os antipsicóticos atípicos como a asenapina, o aripiprazol, a olanzapina e
a ziprasidona demonstraram ser igualmente eficazes no tratamento de sintomas maníacos em pacientes
com mania clássica, assim como em mania mista ou em pacientes maníacos com características mistas.
196, 204 , 205
Pelo menos metade dos episódios
maníacos é caracterizada pela presença de psicose, 206 e as teorias sugerem que é uma característica
não específica que melhora ao lado dos sintomas maníacos subjacentes. 207 Embora o prognóstico para
Ciclismo rápido
Padrão sazonal
pacientes com características psicóticas congruentes com o humor não possa diferir daqueles com
ausência de sintomas psicóticos, evidências limitadas sugerem que aqueles com características
incongruentes de humor têm uma doença mais grave e pior prognóstico a longo prazo. 207 , 208 , 209 ,
210 , 211 , 212Não há evidência de superioridade de qualquer tratamento de monoterapia de primeira
linha em comparação com outras opções de monoterapia no tratamento de pacientes com
características psicóticas. Da mesma forma, não há evidências de que qualquer terapia de combinação
de lítio ou divalproato em primeira linha mais um antipsicótico atípico seja mais eficaz que outras
terapias combinadas de primeira linha. 174 , 193 , 213 , 214No entanto, a experiência clínica sugere
que a combinação de lítio ou divalproato associado a um antipsicótico atípico é mais apropriada para
pacientes maníacos com características psicóticas incongruentes com o humor (ou seja, além de
delírios grandiosos). Da mesma forma, em pacientes onde a possibilidade diagnóstica de transtorno
esquizoafetivo com sintomas maníacos é considerada, o uso de um antipsicótico atípico ou a
combinação de um antipsicótico atípico com um estabilizador de humor é mais apropriado.
Ciclo rápido, ou um curso de doença que inclui quatro ou mais episódios de humor por
ano, afeta até um terço dos pacientes com BDI. 215 , 216 , 217 , 218Hipotireoidismo, uso de
antidepressivos e abuso de substâncias são freqüentemente associados com ciclagem rápida; assim,
avaliar a função tireoidiana e descontinuar os antidepressivos, estimulantes e outros agentes
psicotrópicos que contribuem para o ciclismo são imperativos. Deve-se levar em consideração a
retirada gradual de substâncias, a fim de evitar a abstinência, mas isso precisa ser balanceado contra a
gravidade do ciclo do humor e a necessidade de rápida estabilização do humor. Como não há evidência
para a superioridade de qualquer tratamento de primeira linha em tratar sintomas maníacos agudos em
pacientes com um curso rápido de ciclismo, 219A farmacoterapia apropriada deve ser selecionada
principalmente com base na eficácia na fase de manutenção, se conhecida (ver Seção 5). É provável
que combinações de drogas estabilizadoras do humor possam ser mais necessárias do que monoterapias
quando a ciclagem rápida estiver presente, 220 mas terapia triplo estabilizadora do humor não
demonstrou superioridade à terapia dupla estabilizadora do humor em um único ECR, 221 embora
fraquezas metodológicas provavelmente tenham interpretabilidade limitada dos resultados.
Enquanto alguns pacientes individuais podem mostrar um padrão sazonal, os dados
canadenses são mistos sobre se os episódios de mania ou depressão na DB seguem uma variação
sazonal consistente. 222 Não há evidência para a superioridade de qualquer agente em pacientes com
padrão sazonal observado de episódios maníacos.
4. GESTÃO AGUDA DA DEPRESSÃO BIPOLAR
4.1. Apresentações de depressão bipolar
Os critérios do DSM-5 para depressão bipolar não mudaram do DSM-IV. A depressão é caracterizada
por um mínimo de 2 semanas de humor deprimido e / ou anedonia e pelo menos quatro outros sintomas
que incluem alterações no sono, apetite / peso, energia, atividade psicomotora, concentração, conteúdo
de pensamentos (culpa e inutilidade) e intenção suicida. . Para muitos pacientes com TB, a polaridade
depressiva é frequentemente mais difusa e mais debilitante do que os estados maníacos, com
estimativas de que o humor deprimido responde por até dois terços do tempo que passa mal, mesmo
com o tratamento. 12 , 223 , 224 Sintomas depressivos subsindrômicos, que persistem apesar do
tratamento, são particularmente comuns e uma importante fonte de comprometimento funcional nesses
pacientes. 225, 226 , 227 , 228 , 229 Eles devem ser tratadas agressivamente.
O DSM-5 inclui vários especificadores que podem acompanhar episódios depressivos: angústia
ansiosa, características mistas, ciclagem rápida, características melancólicas, características atípicas,
características psicóticas congruentes com o humor ou incongruentes com o humor, início no periparto
4.2.1. Diagnóstico errôneo e diagnóstico tardio
4.2.2. Risco de suicídio
e padrão sazonal (Tabela 5 ). A utilidade de vários desses especificadores na seleção de opções de
tratamento para a depressão é discutida mais adiante nesta seção (consulte “Recursos clínicos que
ajudam a direcionar as escolhas de tratamento”).
4.2. Desafios de diagnóstico e tratamento
Pacientes com depressão que ocorrem no contexto da DB
são freqüentemente diagnosticados erroneamente como portadores de TDM, uma vez que a presença de
mania ou hipomania (particularmente episódios leves ou moderados que não requerem hospitalização)
pode ser um desafio a ser estabelecido retrospectivamente. Isso é especialmente verdadeiro na ausência
de uma entrevista diagnóstica abrangente ou informações colaterais, já que os pacientes podem
frequentemente não ter conhecimento básico sobre o que é a hipomania / mania e / ou têm uma visão
limitada sobre esses sintomas; e, portanto, não pode divulgar essas informações, a menos que
especificamente solicitado. Alternativamente, os pacientes que apresentarão episódios hipomaníacos ou
maníacos podem ter apenas episódios de depressão. Assim, os médicos devem estar atentos para o
diagnóstico de TB, e pedir rotineiramente sintomas de um episódio maníaco / hipomaníaco prévio em
todos os pacientes que apresentam um episódio depressivo maior. Um diagnóstico de TDM deve ser
feito somente após a exclusão da possibilidade de TB.
Além de manifestar sintomas maníacos / hipomaníacos, existem inúmeras características que
aumentam a probabilidade de um diagnóstico de TB em indivíduos deprimidos. Estes incluem início
precoce do início da doença (antes dos 25 anos), episódios depressivos altamente recorrentes, história
familiar de TB, depressão com características psicóticas, características atípicas como sintomas
vegetativos reversos de hipersonia e hiperfagia, paralisia de chumbo, agitação psicomotora, pós-parto.
depressão ou psicose, e irritabilidade induzida por antidepressivos, sintomas maníacos ou ciclagem
rápida 38 , 39 (Tabela 6 ).
Indivíduos com depressão que estão em alto risco para BD, particularmente aqueles com uma forte
história familiar de BD, devem ser monitorados de perto para o surgimento de sintomas maníacos ou
mistos. Deve-se considerar também a aplicação das recomendações de tratamento para depressão da
DB entre aqueles com risco muito alto, em vez de potencializar os efeitos iatrogênicos da monoterapia
com antidepressivos, embora essa recomendação seja baseada na experiência clínica, pois não há
pesquisas suficientes sobre esse assunto. Como discutido na Seção 2, há também várias intervenções
psicossociais úteis, como psicoeducação individual e familiar e FFT, que demonstraram ter algum
benefício nessa população.
Princípios relacionados ao gerenciamento de ideação e risco suicida (ver Seção
2 e 47 ) são de extrema importância durante os episódios depressivos, já que> 70% das mortes por
suicídio e tentativas de suicídio em pacientes com TB ocorrem durante esta fase. 230 , 231 Episódios
depressivos com características mistas são um período particularmente perigoso associado a riscos de
curto prazo ainda maiores de tentativas de suicídio ou morte. 232 No geral, é imperativo que os
médicos revisem os fatores de risco (Tabela 9) e determinar um ambiente de tratamento adequado para
resolver quaisquer questões de segurança. Todos os pacientes em risco devem ser encorajados a
desenvolver e compartilhar um plano de segurança escrito, listando as estratégias de enfrentamento e as
fontes de apoio que podem ser aplicadas durante os períodos de crise. Conformedescrito na Seção 2, o
método mais comum de suicídio nesta população é o auto-envenenamento, e assim os possíveis
benefícios de vários tratamentos devem ser considerados contra o risco de toxicidade e letalidade. Um
estudo descobriu que houve menos mortes devido a níveis letais de lítio em comparação com a
carbamazepina, e que os opioides e benzodiazepínicos foram as classes de medicamentos mais comuns
ingeridas em níveis letais - notável devido à falta de eficácia desses agentes no distúrbio. 55
4.2.3. Comprometimento cognitivo e funcional
4.4.1. Passo 1: rever os princípios gerais e avaliar o estado da medicação
Acredita-se que parte do impacto dos sintomas
depressivos agudos e subsindrômicos no comprometimento funcional seja mediado pelo desempenho
cognitivo, que é subjetivamente e objetivamente prejudicado na depressão bipolar e está ligado à baixa
função psicossocial. 233 , 234 , 235 , 236
Devido à ligação importante entre cognição e funcionamento, 237 atenção deve ser dada aos
tratamentos, evitando que podem agravar ainda mais dificuldades cognitivas 238 (ver secção 8).
Embora a evidência de sua eficácia seja limitada, terapias de realce cognitivo podem ser consideradas
experimentais nessa população. 72 , 239 , 240
4.3. Intervenções psicológicas para depressão aguda bipolar I
Embora a farmacoterapia seja essencial e constitua a base para o sucesso do tratamento da DB, as
intervenções psicossociais adjuvantes também podem ser úteis para episódios agudos de depressão.
Conforme descrito na Seção 2, não há opções de tratamento psicossocial de primeira linha para a
depressão bipolar aguda. A seleção entre opções de segunda linha, como CBT (nível 2) e FFT (nível 2),
bem como a opção de terceira linha, IPSRT (nível 3), deve ser baseada nas forças e necessidades
individuais.
4.4. Tratamento farmacológico para depressão bipolar aguda
O lítio, os anticonvulsivantes, os antipsicóticos atípicos e outros agentes, como os antidepressivos,
foram todos investigados quanto à eficácia no controle da depressão bipolar. Esses tratamentos foram
avaliados usando os critérios de força de evidência para eficácia (Tabela 1 ), bem como segurança e
tolerabilidade (Seção 8). As recomendações estão resumidas na Tabela 14 .
Tabela 14
Classificação hierárquica de tratamentos de primeira e segunda linha recomendados para o
tratamento da depressão aguda bipolar I
O exame de um paciente em
estado depressivo deve incluir uma avaliação da natureza e gravidade da depressão e dos sintomas
associados, risco de comportamento de suicídio / autoflagelação, capacidade de aderir a um plano de
Primeira linha
4.4.2. Etapa 2: iniciar ou otimizar a terapia e verificar a adesão
tratamento, disponibilidade de uma rede de apoio psicossocial e prejuízo. Investigações laboratoriais
(descritas na Seção 8) também devem ser concluídas. Os resultados da avaliação geral devem ser
usados ​​para estabelecer o ambiente de tratamento mais apropriado (por exemplo, ambulatorial ou
internado), levando em consideração o gerenciamento de riscos de segurança. Antes de iniciar o
tratamento farmacológico para um episódio depressivo, é imperativo descartar sintomas secundários ao
uso de álcool / drogas, medicamentos, outros tratamentos ou uma condição médica geral. Os doentes
devem ser apoiados para descontinuar o uso de estimulantes e limitar a nicotina, cafeína, droga e uso
de álcool. O curso da doença e os tratamentos usados ​​nos episódios atuais e anteriores devem ser
avaliados, incluindo a resposta do passado e a tolerância de medicações e doses específicas, e usados ​​
para direcionar as escolhas terapêuticas subsequentes. Deve-se considerar a possibilidade de reiniciar
os medicamentos se a descontinuação recente parecer coincidir com uma recaída depressiva.
A psicoeducação e outras estratégias psicossociais também devem ser oferecidas juntamente com o
tratamento farmacológico para promover a adesão contínua à medicação, reduzir os sintomas residuais
e o comportamento suicida, ajudar a identificar sinais precoces de recaída e apoiar a recuperação
funcional (ver Seção 2).
Recomenda-se para todos os pacientes
que a farmacoterapia seja iniciada com um ou mais dos agentes de primeira linha disponíveis. A
escolha do agente ou agentes para administrar um episódio depressivo bipolar agudo deve ser discutida
com o paciente e seus apoiadores (conforme apropriado) e levar em conta o uso e a resposta atuais e
anteriores à medicação, a preferência pessoal e a segurança e tolerabilidade de cada agente. bem como
características clínicas que podem influenciar o prognóstico (ver “Características clínicas que ajudam a
direcionar as escolhas de tratamento”).
Quetiapina (nível 1), 241 , 242 , 243 lítio (nível 2), 244 , 245 , 246 lamotrigina (nível 2)
242 , 247 , 248 e lurasidona (nível 2) 249 são todos recomendados como opções de tratamento de
primeira linha com evidência para eficácia como monoterapia.
A lurasidona (nível 1) 249 , 250 e a lamotrigina (nível 2) 251 , 252 também são recomendadas como
tratamentos adjuvantes de primeira linha (Figura 2 ). Embora a quetiapina e o lítio não tenham sido
avaliados quanto à eficácia como tratamento adjuvante para a depressão bipolar aguda, os médicos
podem optar por aplicar essa combinação em pacientes que apresentam depressão quando otimizados
em qualquer um desses medicamentos.
Figura 2
Lítio e lamotrigina como agentes de primeira linha para depressão bipolar I: Resumo das evidências> [A
figura colorida pode ser visualizada em http://wileyonlinelibrary.com ]
As recomendações sobre qual tratamento de primeira linha deve ser considerado primeiro são descritas
em nossa hierarquia. Recomendamos que os agentes listados primeiro na hierarquia sejam julgados
primeiro, na ordem listada, a menos que haja motivos específicos do paciente para escolher um agente
mais abaixo na ordem, como histórico de resposta / não-resposta ou características clínicas ( veja
características clínicas que ajudam a direcionar as escolhas de tratamento). Por exemplo, se um doente
apresentar um episódio depressivo bipolar agudo e não estiver a receber qualquer tratamento e não
tiver sido tratado para este episódio, esse doente deve iniciar a monoterapia com quetiapina se não
houver história anterior de não resposta ou tolerabilidade. quetiapina. Contudo, se um doente tomou
lítio e teve um episódio depressivo bipolar agudo ou não respondeu à monoterapia com lítio, então
adicionar lurasidona ou lamotrigina ou quetiapina ou mudar para monoterapia com quetiapina ou
monoterapia com lurasidona pode ser mais apropriado nessa ordem, dado que terapias adjuvantes com
lurasidona e lamotrigina demonstraram eficácia em não-respondedores de lítio. Da mesma forma, em
não-respondedores à monoterapia com lítio, a lamotrigina adjunta poderia ser outra opção.
Os médicos são aconselhados a administrar adequadamente esses medicamentos por um período de
tempo adequado antes de concluir a falta de eficácia. Ensaios clínicos demonstraram que não há
diferença na eficácia entre doses diárias de 300 mg e 600 mg de quetiapina. Doses mais baixas de
quetiapina não foram estudadas em ensaios clínicos para depressão bipolar. Portanto, os médicos são
aconselhados a considerar uma dose alvo de 300 mg / dia para a quetiapina. Para o lítio, sugerimos que
os níveis séricos de lítio devem ser mantidos entre 0,8 e 1,2 meq / L, enquanto que para a lamotrigina, a
meta deve ser no mínimo de 200 mg / dia.
4.4.3. Passo 3: adicionar ou mudar de terapia (agentes alternativos de primeira linha)
Segunda linha
4.4.4. Passo 4: adicionar ou mudar de terapia (agentes de segunda linha)
Através de vários
medicamentos diferentes para depressão bipolar, a melhora inicial (após 2 semanas) foi considerada um
preditor razoável de resposta global, enquanto a falta de melhora precoce é um preditor mais robusto de
não resposta. 255 A lamotrigina é a exceção a essa regra, dada uma titulação lenta necessária para
iniciar a medicação. No caso de não-resposta, a dosagem deve ser otimizadae as questões de não
adesão identificadas e abordadas (ver Seção 2) antes do ajuste das estratégias de tratamento.
Ao determinar se um agente deve ser trocado ou outro agente de primeira linha deve ser adicionado a
qualquer tratamento atual, a eficácia de cada um dos medicamentos precisa ser entendida no contexto
de todos os objetivos do manejo do TB. Muitas vezes, é o caso que um medicamento pode ser
selecionado para abordar vários objetivos; por exemplo, o lítio pode ser adicionado para depressão
aguda com a intenção de também reforçar a profilaxia antimaníaca. Neste cenário, se o lítio é ineficaz
no paciente individual para uma depressão bipolar aguda, mas também está sendo usado em longo
prazo para a profilaxia antimaníaca, então uma intervenção “add-on” deve ser o próximo tratamento
para a depressão bipolar aguda . Se, por exemplo, a profilaxia antimaníaca já estiver sendo totalmente
fornecida por um antipsicótico atípico, então a nova medicação poderia substituir o lítio por meio de
uma estratégia de troca. A tomada de decisão também deve abordar a eficácia das comorbidades, bem
como as preocupações quanto à tolerância. Em princípio, todas as coisas sendo iguais, uma mudança é
preferível ao add-on para limitar o grau de polifarmácia, mas a realidade clínica é que os medicamentos
podem ser úteis para alguns, mas não para todos os componentes da doença, e usando polifarmácia
racional via add-on. em tratamentos é muitas vezes necessária. Para situações em que os pacientes
experimentam um episódio depressivo enquanto já recebem um antidepressivo adequadamente dosado,
uma forte consideração deve ser dada à descontinuação ou troca da classe de antidepressivo, a menos
que claros benefícios sejam aparentes na redução da gravidade ou frequência dos episódios
depressivos.257
Todas as opções de primeira linha devem ser testadas em doses adequadas por um período de tempo
adequado antes de considerar as opções de segunda linha como uma estratégia de acréscimo ou de
troca.
Em pacientes que não respondem adequadamente aos agentes de primeira linha, a
monoterapia com divalproato (nível 2) 242 , 258 é incluída como uma opção de segunda linha.
O uso adjuvante de terapia antidepressiva (inibidores seletivos da recaptação da serotonina [SSRIs] ou
bupropiona) com lítio / divalproato ou um antipsicótico atípico também pode ser considerado como um
tratamento adicional de segunda linha. Embora alguns estudos individuais não tenham demonstrado a
eficácia da terapia antidepressiva adjunta, uma meta-análise recente (nível 1) sustenta a eficácia,
embora com um pequeno tamanho de efeito. 259
Este é um aspecto fundamental da tomada de decisão em relação aos antidepressivos, uma vez que
historicamente grande parte do foco tem sido no risco de troca maníaca ou ciclagem rápida, com uma
subavaliação dos dados de eficácia relativamente fracos. Essa nova valorização, exemplificada pelo
pequeno benefício observado na meta-análise acima, levou à mudança das últimas diretrizes da
CANMAT, que anteriormente davam aos antidepressivos SSRI / bupropion adicionais uma
recomendação inicial. De acordo com as recomendações da Força-Tarefa Antidepressiva da ISBD,
260os antidepressivos devem, idealmente, ser evitados ou usados ​​com cautela, se necessário, em
pacientes com história de mania ou hipomania induzida por antidepressivos, características mistas
atuais ou predominantes ou ciclo rápido recente. Pacientes e cuidadores (conforme o caso) devem
receber educação sobre os sintomas de alerta precoce de mudança de humor ou aceleração do ciclo, e
os antidepressivos devem ser interrompidos se estes surgirem. A monoterapia antidepressiva NÃO
deve ser usada para o tratamento da depressão do BDI.
Terceira linha
4.4.5. Passo 5: adicionar ou mudar de terapia (agentes de terceira linha)
A ECT (nível 3) também é um tratamento de segunda linha e deve ser considerada particularmente para
pacientes refratários ao tratamento e aqueles para os quais é necessária uma resposta rápida ao
tratamento, como aqueles com depressão grave com risco suicida iminente, catatonia ou depressão
psicótica. e / ou quando uma resposta rápida é importante para a estabilização médica. Eficácia do
suporte de dados para colocação unilateral direita de pulso breve, embora existam dados insuficientes
para orientar a decisão de colocação unilateral ou bilateral de depressão bipolar. 261 Opções adicionais
de segunda linha incluem cariprazina, com eficácia demonstrada por meio de um ECR 262 grande e
uma análise conjunta de um ECR falhado e um ECR positivo 263(nível 2), embora haja menos
experiência clínica apoiando seu uso. A combinação de olanzapina-fluoxetina (nível 2) 264 , 265 é
eficaz e também é recomendada como opção de segunda linha.
Semelhante à abordagem para o tratamento de um episódio maníaco, vários agentes e combinações de
primeira e segunda linha devem ser testados antes de considerar o início de agentes de terceira linha na
etapa 5.
As opções de terceira linha são listadas em ordem alfabética na Tabela 15 . Em pacientes
que não respondem a múltiplos agentes de primeira e segunda linha, as opções de terceira linha
incluem monoterapia com carbamazepina (nível 2) 242 ou olanzapina (nível 1). 242
Tabela 15
Agentes adicionais avaliados para uso na depressão aguda bipolar I
Open in a separate window
adj, adjuntivo; MAOI, inibidor da monoamina oxidase; Inibidor da recaptação de SNRI, serotonina e
norepinefrina.
Os agentes que podem ser aplicados de forma adjuvante incluem aripiprazol (nível 4), 266 , 267
armodafinil (nível 4) 268 , 269 (Figura 3 ), asenapina (nível 4), 270 levotiroxina (nível 3), 271 , 272
modafinil (nível 2) 268 (Figura 3 ) e pramipexole (nel 3). 273 , 274 rTMS direcionados para o córtex
pré-frontal dorsolateral esquerdo ou direito (nível 3) 275também pode ser usado em adição à
medicação. Outras classes de antidepressivos, como inibidores da recaptação de serotonina-
noradrenalina [SNRIs] e inibidores da monoaminoxidase [IMAOs] poderiam ser usados ​​como
adjuvantes, mas os clínicos precisam garantir profilaxia anti-maníaca adequada em tais situações, pois
os SNRIs e IMAOs têm maior propensão que outros antidepressivos. induzir mudança maníaca e
causar desestabilização do humor (nível 2). 276 , 277 , 278
Agente Nível de evidência
Terceira linha Aripiprazol (adj) Nível 4
Armodafinil (adj) Nível 4
Asenapina (adj) Nível 4
Carbamazepina Nível 2
Ácido eicosapentaenóico (EPA) (adj) Nível 2
Cetamina (IV) (adj) Nível 3
Terapia de luz +/− privação total de sono (adj) Nível 3
Levotiroxina (adj) Nível 3
Modafinil (adj) Nível 2
N- acetilcisteína (adj) Nível 3
Olanzapina Nível 1
Pramipexole (adj) Nível 3
Estimulação transmagnética repetitiva (rTMS) (adj) Nível 2
SNRI / MAOI (adj) Nível 2
Não recomendado Monoterapia antidepressiva Negativo de nível 2
Aripiprazol Negativo de nível 1
Lamotrigina + ácido fólico Negativo de nível 2
Mifepristona (adj) Negativo de nível 2
4.4.6. Agentes não recomendados para o tratamento da depressão bipolar aguda
4.4.7. Nenhuma recomendação específica / agentes que requeiram um estudo mais aprofundado
Figura 3
Armodafinil e modafinil como agentes de terceira linha para a depressão bipolar I: Resumo das evidências [A
figura da cor pode ser visualizada em http://wileyonlinelibrary.com ]
Tratamentos auxiliares, como ácido eicosapentaenóico (EPA) adjuvante (nível 2), 169 , 279 , 280 N-
acetilcisteína (nível 3), 281 e terapia de luz (nível 3), 282 incluindo luz brilhante ao meio-dia (nível 3),
283 são também recomendado como opções de tratamento de terceira linha para uso em conjunto com
outros medicamentos. Pode haver benefícios adicionais ao uso da terapia de luz em combinação com a
privação total de sono (nível 2), embora haja pouca experiência clínica com essa técnica. Embora haja
provas de vários estudos que pequenas cetamina intravenosa (nível 3) 284é um antidepressivo
altamente eficaz e de ação rápida, devido à sua natureza invasiva, curta duração de efeito e falta de
dados de segurança delongo prazo, foi relegado a um tratamento de terceira linha, com recomendações
de que seja reservado para pacientes com sintomas graves ou ideação suicida significativa para quem
outros tratamentos não tiveram sucesso. Em situações clínicas que priorizam a rapidez de resposta ao
tratamento, a cetamina pode ser considerada mais cedo na ordem de tratamento, embora os clínicos
precisem estar cientes de que os dados de eficácia são limitados e os efeitos não parecem durar mais
tempo. Além disso, há relatos de casos de troca maníaca, mas os dados do ensaio clínico não
forneceram nenhuma evidência confirmatória. 284Além disso, os médicos precisam estar cientes do
potencial abuso de cetamina, especialmente em situações de uso domiciliar. 285
Os antidepressivos não
devem ser usados ​​como monoterapia em pacientes com depressão do BDI, uma vez que os testes
disponíveis não suportam sua eficácia e há preocupações sobre sua segurança em termos de mudança
de humor (nível 2 negativo). 260 , 289 , 290 , 291
Aripiprazol monoterapia não conseguiu separar do placebo em dois ensaios de depressão bipolar. 292
Embora a análise conjunta relatou separação, 293 a diferença média em Montgomery-Asberg
(MADRS) pontuação mudança foi apenas 1,12 pontos, que não é clinicamente significativo e, portanto,
não é recomendado (nível 1 negativo). A monoterapia com ziprasidona ou terapia adjuvante (nível 1
negativo), 242 , 294 lamotrigina em combinação com ácido fólico (nível 2 negativo), 251 e
mifepristona (adjuvante) (Leve 2 negativo) 295 também não são recomendadas devido à evidência de
falta de eficácia antidepressiva (Tabela 15 ).
Não há
dados suficientes para fazer uma recomendação sobre o uso de aspirina (adjuvante) (nível 3 negativo),
296 celecoxib (adjuvante) (nível 3 negativo), 297 gabapentina (monoterapia) (nível 3 negativo), 298
leviteracitam (adjuvante) ( nível 3 negativo), 299 lisdexanfetamina (adjuvante) (nível 3 negativo), 300
memantina (adjuvante) (nível 3), 301 pioglitazona (adjuvante) (nível 3), 302 , 303 riluzol (nível 4
negativo), 304 e risperidona ( adjunto) (nível 3). 305Embora a terapia adjuvante com pregnenolona
tenha se separado do placebo na semana 6, a mudança nos sintomas depressivos não foi
significativamente diferente da semana 8 até a semana 12 entre os dois grupos (nível 2). 306
Necessidade de resposta rápida
Resposta ao tratamento anterior
Angústia ansiosa
Recursos mistos
Características melancólicas
Características atípicas
Características psicóticas (humor congruente ou incongruente)
4.5. Características clínicas que ajudam a direcionar as escolhas de tratamento
Existem dados limitados sobre os preditores de resposta ao tratamento na depressão bipolar. No
entanto, características clínicas de um episódio depressivo, incluindo especificadores do DSM-5,
podem ajudar os médicos a escolher entre as opções de tratamento recomendadas.
Entre as opções de primeira linha recomendadas, a quetiapina e a
lurasidona se separaram do placebo em testes clínicos já na semana 1. 249 , 307 , 308Assim, esses
medicamentos podem ser preferíveis quando uma resposta rápida é necessária, por exemplo, em
pacientes com maior risco de suicídio ou que tenham complicações médicas, incluindo desidratação.
Embora a ECT seja recomendada como uma opção de segunda linha, ela também pode ser usada mais
cedo quando uma resposta rápida é imperativa. Opções de segunda linha, como cariprazina e
olanzapina fluoxetina, também se separaram do placebo já na semana 1 e também podem ser
consideradas quando uma resposta rápida é desejável, mas isso precisa ser balanceado contra os efeitos
colaterais potenciais. A administração de lamotrigina requer uma titulação mais lenta devido ao risco
de erupções cutâneas, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica e, portanto, não é
ideal para pacientes que necessitam de uma resposta rápida. A lamotrigina, no entanto, é bem
tolerada,309
O uso de antidepressivos adjuvantes pode ser apropriado naqueles com
resposta antidepressiva prévia, se não houver histórico de troca emergente do tratamento. 310
Os sintomas de ansiedade são frequentemente sentidos durante um episódio
depressivo e são preditivos de sintomas depressivos mais persistentes 311 e aumento da ideação
suicida. 312 Uma análise dos resultados dos dois ensaios clínicos randomizados duplamente cegos
demonstrado que a quetiapina é mais eficaz do que o placebo no alívio dos sintomas de ansiedade co-
ocorrendo ao lado depressão bipolar, 313 e combinação olanzapina-fluoxetina também foi demonstrado
ser eficaz. 314 Em uma análise post hoc, a lurasidona foi eficaz na melhora dos sintomas depressivos e
de ansiedade em pacientes com TDM que apresentavam características e ansiedade variadas. 315 Os
efeitos ansiolíticos do divalproato, da risperidona e da lamotrigina parecem ser limitados. 199 ,316
Muitos pacientes com depressão bipolar também experimentam pelo menos
características hipomaníacas ou manímicas subsindromáticas, e essa apresentação está associada a
sintomas depressivos mais graves, bem como a uma maior taxa de uso de substâncias e doenças
cardiovasculares. 317 Para muitos desses pacientes, a terapia combinada será necessária para tratar
adequadamente os sintomas. 318 A análise agrupada indica que os antipsicóticos atípicos mostram um
efeito de classe no alívio de características mistas na depressão bipolar, com a combinação de
olanzapina fluoxetina, asenapina e lurasidona, demonstrando toda a eficácia. 319 A lurasidona também
demonstrou eficácia no tratamento de sintomas depressivos e hipomaníacos no TDM com
características mistas. 320A Força-Tarefa da ISBD recomenda evitar antidepressivos em pacientes com
características mistas 260 e o grupo CANMAT / ISBD concorda com essa recomendação.
Nenhum estudo específico avaliou a capacidade preditiva de características
melancólicas; no entanto, a experiência clínica sugere que a ECT é muito eficaz nessa população.
Existem algumas evidências de eficácia da tranilcipromina em pacientes com
depressão bipolar anérgica. 321 No entanto, devido aos riscos de potencial interruptor maníaca, este
agente só deve ser usado em conjunção com o lítio ou ácido valpróico ou um antipsicótico atípico. Os
médicos também devem considerar eventos adversos deste agente relacionados às suas interações com
alimentos e outros medicamentos.
Até 20% dos pacientes internados
experimentam psicose no contexto de um episódio depressivo bipolar agudo. 322 A eficácia relativa de
vários medicamentos para tratar essas características nessa fase da doença não foi examinada, embora a
Ciclismo rápido
Padrão sazonal
experiência clínica sugira que a ECT e os antipsicóticos sejam altamente eficazes para essa população.
Conforme descrito na Seção 3, hipotireoidismo, antidepressivos e abuso de substâncias
podem estar associados ao ciclo rápido, tornando imperativa a avaliação da função tireoidiana e a
suspensão dos antidepressivos, drogas de abuso, estimulantes e outros agentes psicotrópicos. Como não
há evidências para apoiar qualquer agente específico no tratamento da depressão aguda durante uma
fase rápida do ciclo, a farmacoterapia apropriada deve ser selecionada com base na eficácia nas fases
aguda e de manutenção. O lítio, o divalproato, a olanzapina e a quetiapina parecem ter eficácia de
manutenção comparável nesses pacientes. 219 Em contraste, a lamotrigina não se separou do placebo
no tratamento de manutenção em pacientes com BDI de ciclo rápido. 323Os antidepressivos não são
recomendados, pois demonstraram desestabilizar os pacientes, mesmo com o uso concomitante de
estabilizadores de humor. 324
Enquanto alguns pacientes individuais podem mostrar um padrão sazonal, os dados
canadenses são mistos sobre se os episódios de mania ou depressão na DB seguem uma variação
sazonal consistente. 222 Não há evidência para a superioridade de qualquer agente em pacientes com
padrão sazonal observado de episódios maníacos.
5. TERAPIA DE MANUTENÇÃO DO TRANSTORNO BIPOLAR
5.1. Necessidade de estratégias delongo prazo
Almost all individuals with BD require maintenance treatment to prevent subsequent episodes, reduce
residual symptoms, and restore functioning and quality of life. There is increasing evidence to suggest
that, for a subgroup of patients, BD may be a neuroprogressive disease in which recurrences are
associated with reductions in brain grey and white matter volumes, worsening cognitive impairment, a
decrease in inter‐episodic recovery and functioning, a higher rate and severity of relapse, and a reduced
rate of treatment response to both pharmacotherapy and psychotherapy.325 It is therefore important
that comprehensive treatment be initiated even after a first episode.63 Effective maintenance treatment,
early in the course of illness, has been shown to reverse cognitive impairment and preserve brain
plasticity, particularly in those who remain episode free,326, 327 and may therefore lead to improved
prognosis and minimization of illness progression.328 There are preliminary data suggesting that, after
a first episode, lithium might be superior to quetiapine in both volumetric and cognitive outcomes.329,
330
Com o tratamento, 19% a 25% dos pacientes experimentarão uma recaída a cada ano, em comparação
com 23% -40% daqueles com placebo. 331 Fatores de risco para a recorrência incluem idade mais
jovem de início, 332 características psicóticas, 212 ciclagem rápida, 331 mais (e mais frequentes)
episódios anteriores, 333 ansiedade comorbidade, 334 e Suds comorbidade. 335 Sintomas sublimiares
persistentes também aumentam o risco de episódios de humor subsequentes, 334 , 336 , 337e a
presença de sintomas residuais deve, portanto, ser um indicador da necessidade de maior otimização do
tratamento. Disponibilidade de suporte psicossocial e níveis mais baixos de estresse também são
protetores contra a recorrência. 337 , 338
5.2. Adesão ao tratamento
A concordância entre as opiniões do médico e do paciente sobre a doença e o tratamento é um
determinante crucial da adesão 339 e reforça a necessidade de uma abordagem colaborativa para a
aliança de tratamento. 340 Perguntar sobre comportamentos e atitudes de adesão de maneira não
julgadora e explorar o raciocínio por trás da má adesão são partes importantes do tratamento, 341 já
que até a metade dos pacientes não toma seus medicamentos conforme prescrito. 342 , 343 , 344A não
adesão ao tratamento não reconhecido pode levar os médicos a acreditar que o paciente não é
responsivo, resultando em aumentos desnecessários da dose (especialmente problemáticos para
medicamentos com um índice terapêutico estreito), interruptores de medicação ou medicações
adjuvantes. 341 A retirada do tratamento pode precipitar a recorrência; 50% a 90% dos pacientes que
interromperam o lítio apresentaram recorrência dentro de 3-5 meses, 345 , 346 com descontinuação
rápida do lítio associada a maior risco de recorrência do que a interrupção gradual. 347 Retirada de
outros estabilizadores de humor também prediz recidiva. 348 , 349Os riscos de hospitalização, suicídio
e perda de produtividade também aumentam com a não adesão ou a descontinuação. 350 , 351 , 352
Uma variedade de fatores de risco relacionados a pacientes, transtornos e tratamento para a não adesão
ou adesão parcial são descritos na Tabela 16 . 353
Tabela 16
Fatores de risco para adesão parcial ou não adesão à medicação
Sociodemografia Idade masculina, mais jovem, baixa escolaridade, solteira
Psicológico Má insight, falta de consciência da doença, atitude negativa em relação ao tratamento,
medo de efeitos colaterais, atitude negativa em relação à medicação, baixa satisfação
geral com a vida, baixo funcionamento cognitivo
Comorbidade Uso de álcool ou maconha, transtorno obsessivo compulsivo
Social Sem atividades sociais, comprometimento do trabalho
Cronologia Idade mais jovem de início, estado atual de internação, hospitalização ou tentativa de
suicídio nos últimos 12 meses
Características
da doença
Episódio misto, ciclagem rápida, delírios e alucinações, maior gravidade da doença,
diagnóstico de BDI, maior número de episódios
Fatores
relacionados ao
tratamento
Efeitos colaterais de medicamentos, eficácia inadequada da medicação, uso de
antidepressivos, baixas doses de tratamento
Adaptado de Leclerc et al. 353
Meta-análises sugerem que as intervenções destinadas a envolver os pacientes no tratamento podem
mais do que dobrar a adesão em comparação com o tratamento como de costume ou outros grupos de
controle. 354 Intervenções psicoeducacionais breves, concentradas especificamente na adesão à
medicação, podem ser integradas à prática clínica. 354 engate flexível e colaborativa para tratar
factores de risco individuais para não-adesão é recomendado para optimizar a aceitabilidade de terapias
farmacológicas. 353 , 355 , 356 , 357
5.3. Intervenções psicossociais para terapia de manutenção
Embora a farmacoterapia seja a base do tratamento de manutenção na DB, muitas vezes é insuficiente
para prevenir a recorrência. Nas duas últimas décadas, vários estudos controlados examinaram a
eficácia dos tratamentos psicossociais adjuvantes na redução da recorrência. Em média, os tratamentos
psicossociais adjuvantes reduzem as taxas de recorrência em cerca de 15%. Portanto, intervenções
psicossociais adjuvantes são um componente importante do manejo do TB e devem ser oferecidas para
todos os pacientes.
As described in more detail in Section 2, psychoeducation is the only first‐line psychosocial
intervention for the maintenance phase (level 1), which should be offered to all patients. Additional
second‐line options such as CBT (level 2) and FFT (level 2), and third‐line options such as IPSRT
(level 2) and peer support (level 2) should be offered based on individual strengths and needs.
5.4. Efficacy ratings for pharmacological agents used as maintenance therapy: importance of
naturalistic and cohort studies
Evidence from RCTs is at the core of the recommendations in these guidelines. Nonetheless, RCTs are
not the only source of clinically useful information, particularly when evaluating maintenance therapy.
RCTs offer relatively limited follow‐up time‐frames while, for some patients, maintenance therapy may
extend across decades. Furthermore, new medications are often assessed in studies with an enriched
design (including only patients who have responded to the medication under study in the acute phase),
limiting the generalizability of positive findings to patients who responded to the medication acutely.
Useful data can be obtained from large, often whole‐population databases constructed from electronic
medical records or electronic patient registries with large numbers of patients that would be difficult to
obtain in RCTs. In some instances, they allow comparisons of multiple treatments.358, 359, 360 These
large numbers make it possible to evaluate differences in rates of rare events such as less common side
effects or suicide.361, 362
Coortes de pacientes seguidos em um cenário específico fornecem outra fonte de dados informativos.
Sua principal vantagem geralmente é a duração da observação, em alguns casos chegando a várias
décadas. 363 , 364 , 365 Isso vem ao custo da generalização, tanto em termos de seleção de pacientes
quanto de alocação de tratamento não aleatório.
5.5. Tratamentos farmacológicos para terapia de manutenção
Como nas seções anteriores, os tratamentos farmacológicos para terapia de manutenção foram
avaliados utilizando os critérios de força da evidência para eficácia (Tabela 1 ), bem como segurança e
tolerabilidade (Seção 8). Os resultados estão resumidos na Tabela 17 .
5.5.1. Passo 1: rever os princípios gerais e avaliar o estado da medicação
Tabela 17
Classificação hierárquica de tratamentos de primeira e segunda linha recomendados para
tratamento de manutenção no transtorno bipolar
Open in a separate window
Muitos agentes recomendados
para o manejo de episódios maníacos ou depressivos agudos têm eficácia profilática. Geralmente, os
medicamentos que foram considerados eficazesna fase aguda devem ser continuados durante a fase de
manutenção. No entanto, há exceções: a eficácia da terapia antidepressiva adjunta não foi examinada
sistematicamente em grandes estudos duplo-cegos controlados por placebo; portanto, o uso de
antidepressivos a longo prazo não é recomendado, especialmente à luz das preocupações sobre o risco
potencial de mudança maníaca / hipomaníaca e instabilidade do humor. Entretanto, nos subgrupos de
pacientes que responderam ao tratamento combinado e são estáveis, evidências preliminares sugerem
que a retirada dos antidepressivos pode contribuir para a desestabilização. 366
Ensaios clínicos demonstraram que muitos antipsicóticos atípicos são eficazes na prevenção da recaída
de episódios de humor; com muitos agentes, essa eficácia está relacionada à prevenção de episódios
maníacos, mas não a episódios depressivos. No entanto, muitos desses estudos foram conduzidos em
pacientes com um episódio maníaco de índice e, considerando que a polaridade de um índice prediz a
polaridade da recidiva, as taxas de recaída depressiva em grupos placebo em tais estudos têm
comprometido o poder estatístico para testar a eficácia desses agentes na prevenção de recaídas
depressivas. Assim, a eficácia de muitos desses agentes na prevenção de recaídas depressivas
permanece desconhecida.
Para os pacientes que atualmente não estão recebendo ou respondendo ao tratamento farmacológico,
deve-se coletar uma história cuidadosa incluindo detalhes do curso clínico, resposta (ou falta dela) aos
medicamentos usados ​​anteriormente e histórico familiar. Outras variáveis ​​a serem consideradas
First‐line
5.5.2. Etapa 2: iniciar ou otimizar a terapia e verificar a adesão
incluem a comorbidade psiquiátrica (incluindo o uso de substâncias), a predominância da polaridade da
doença e a polaridade do episódio mais recente.
A monitorização clínica contínua, incluindo os níveis sanguíneos de medicação conforme apropriado, é
também uma parte crucial do tratamento de manutenção que deve ser usado para apoiar a adesão
medicamentosa melhorada, detecção de sintomas precoces de recorrência e monitorização dos efeitos
secundários (ver Secção 8).
A escolha do agente ou agentes utilizados
no tratamento de manutenção deve ser discutida com o paciente e seus cuidadores (conforme
apropriado) e, com base no conhecimento atual e prévio da medicação e resposta, segurança e
tolerabilidade de cada agente, polaridade de episódio predominante e características que podem
influenciar o prognóstico (ver “Características clínicas que ajudam a direcionar as escolhas de
tratamento”). Assim como no tratamento para mania e depressão aguda, recomendamos que as opções
de tratamento para tratamento de manutenção de TB devem seguir a hierarquia listada na Tabela 17.a
menos que a preferência do paciente ou outras considerações, como resposta anterior / não-resposta,
tolerabilidade ou polaridade predominante, justifiquem outras escolhas. Da mesma forma, como regra
geral, se um paciente tiver sido tratado por um episódio de humor agudo e tiver respondido a um
tratamento de manutenção de primeira linha, recomendamos continuar esse tratamento para
manutenção, mesmo se estiver mais abaixo na hierarquia. Por exemplo, se um paciente respondeu à
asenapina em um episódio maníaco agudo, a asenapina deve ser continuada, mesmo que seja mais
baixo na hierarquia para o tratamento de manutenção. Pode ser necessário reduzir a dose até certo
ponto, uma vez no tratamento de manutenção, uma vez que os pacientes freqüentemente experimentam
maiores efeitos colaterais uma vez fora do episódio agudo.
There is evidence that the risk of recurrence is reduced when an antipsychotic is combined with
lithium/divalproex. When a combination therapy of an atypical antipsychotic with lithium/divalproex
was used to treat acute mania, continuing the atypical antipsychotic for the first 6 months following
response offered clear benefit in reducing risk of mood episode recurrence (level 2),367 but the benefits
beyond 6 months remain uncertain. Therefore, clinicians are advised to re‐evaluate risks and benefits
after 6 months of sustained response to determine whether maintenance combination therapy with an
atypical antipsychotic is justified.
Lithium (level 1),368, 369 quetiapine (level 1),369, 370 divalproex (level 1) 369, 371, 372
(Figure 4) and lamotrigine (level 1)369, 373 monotherapies have the best combination of clinical trials,
administrative data, and clinical experience to support their use as first‐line therapies for maintenance
treatment of BD. Recent data suggest that asenapine (level 2)374 is effective in preventing both manic
and depressive episodes, and thus is recommended as a first‐line treatment. Finally, aripiprazole oral
(level 2)375, 376 ou uma vez por mês (nível 2) 377 também é recomendado como monoterapia de
primeira linha, tendo em vista sua eficácia na prevenção de qualquer humor ou episódio maníaco, bem
como seu perfil de segurança / tolerância, embora não tenha se mostrado eficaz na prevenção
depressão.
5.5.3. Passo 3: adicionar ou mudar de terapia (agentes alternativos de primeira linha)
Segunda linha
5.5.4. Passo 4: adicionar ou mudar de terapia (agentes de segunda linha)
Figura 4
Divalproex como terapia de manutenção de primeira linha para o transtorno bipolar I: Resumo das evidências
ECR, ensaio clínico randomizado [A figura da cor pode ser visualizada em http://wileyonlinelibrary.com ]
Terapias combinadas adicionais incluídas como primeira linha incluem terapia adjuvante de quetiapina
com lítio / divalproex (nível 1), 378 , 379 que demonstrou eficácia na prevenção de qualquer episódio
de humor, maníaco ou depressivo. O aripiprazol mais lítio / divalproato (nível 2) 380 também deve ser
considerado como uma opção de primeira linha.
Para pacientes que apresentam recorrência ou que permanecem sintomáticos durante um tratamento de
primeira linha ou uma combinação, a dosagem deve ser otimizada e as questões de não adesão
identificadas e abordadas antes de passar para a etapa 3.
Se a terapia com
um ou com uma combinação dos agentes de primeira linha em doses ideais for inadequada ou não
tolerada, o próximo passo é mudar para ou adicionar um agente de primeira linha alternativo. Como
existem vários agentes de primeira linha com dados substanciais de eficácia e relativa segurança e
tolerabilidade, o uso de agentes de segunda linha é recomendado apenas após tentativas malsucedidas
de várias estratégias de primeira linha.
Embora a olanzapina (nível 1) 381 , 382 seja eficaz na prevenção de qualquer episódio
de humor, maníaco ou depressivo, é considerada tratamento de segunda linha devido a questões de
segurança, como a síndrome metabólica. Quimioterapia quinzenal de ação prolongada e quinzenal
(nível 1) 383 ou terapia adjuvante (nível 2) 384 demonstrou eficácia na prevenção de qualquer humor
ou episódio maníaco, mas não teve eficácia clara na prevenção de episódios depressivos nesses ensaios.
Além disso, houve uma tendência para a superioridade da terapia adjuvante oral com risperidona aos 6
meses na prevenção de qualquer episódio de humor e na prevenção da mania, mas não da depressão.
367A carbamazepina (nível 2) não foi avaliada em nenhum dos ensaios controlados com placebo, mas
os estudos comparativos ativos apoiam a sua eficácia. 385 A paliperidona (nível 2) foi mais eficaz que
o placebo na prevenção de qualquer humor ou episódio maníaco, mas menos eficaz do que a
olanzapina. 386
Terceira linha
5.5.5. Passo 5: adicionar ou mudar de terapia (agentes de terceira linha)
5.5.6. Nenhuma recomendação específica / agentes que requeiram um estudo mais aprofundado
A terapia adjuvante oral com ziprasidona (nível 2) 387 demonstrou ser eficaz na prevenção de qualquer
humor ou episódio maníaco, embora existam dados conflitantes (positivos e negativos) para o
tratamento agudo (ver secções 3 e 4). Houve uma tendência para a superioridade da terapia adjuvante
lurasidona na prevenção de qualquer episódio de humor (mas não episódiosmaníacos ou depressivos
individualmente) em um estudo controlado com separação significativa do placebo na prevenção de
episódios de humor naqueles com um índice depressivo episódio. 388 Assim, a terapia adjuvante com
lurasidona pode ser apropriada para aqueles que responderam a essa medicação durante um episódio
depressivo índice.
Os agentes de terceira linha estão listados em ordem alfabética na Tabela 18 . Houve
uma tendência para a superioridade do aripiprazol associado com lamotrigina (nível 2) 389 em
comparação com a monoterapia com lamotrigina na prevenção da mania; assim, essa combinação pode
fornecer profilaxia adicional para pacientes em monoterapia com lamotrigina na prevenção de recidivas
maníacas. A clozapina (nível 4) 162 e gabapentina (nível 4) 390 também podem ser tratamentos
adjuvantes úteis para aqueles que respondem incompletamente às terapias de primeira linha ou segunda
linha. A combinação olanzapina / fluoxetina parece manter a estabilidade do humor durante um período
de 6 meses em pacientes com depressão bipolar que respondem de forma aguda a essa combinação
(nível 2). 391
Tabela 18
Agentes adicionais avaliados para uso no tratamento de manutenção do transtorno bipolar I
Agente Nível de evidência
Terceira linha Aripiprazol + lamotrigina Nível 2
Clozapina (adj) Nível 4
Gabapentina (adj) Nível 4
Olanzapina + fluoxetina Nível 2
Não recomendado Perfenazina Negativo de nível 2
Antidepressivos tricíclicos Negativo de nível 2
adj, adjuntivo.
Não
fornecemos recomendações específicas para o uso de cariprazina, uma vez que atualmente há apenas
evidências de eficácia em episódios maníacos e depressivos agudos 262 , 392 e ainda não para
tratamento de manutenção (nível 4). Enquanto um pequeno RCT sugere uma falta de eficácia para
flupenthixol como tratamento de manutenção, estudos maiores são necessários antes que conclusões
definitivas possam ser tiradas (nível 3 negativo). 393 Da mesma forma, a terapia adjuvante com
oxcarbazepina requer avaliação adicional (nível 4). 394 , 395 , 396 Nenhuma recomendação é feita
para o topiramato, pois há uma ausência de dados controlados que confirmem sua eficácia na
manutenção (nível 4 negativo) e uma falta de eficácia na mania aguda 381.; entretanto, seu uso pode
ser indicado, pois tem eficácia para muitas síndromes que são frequentemente comórbidas com TB
(Seção 7).
5.5.7. Agentes não recomendados para tratamento de manutenção
5.5.8. Características clínicas que direcionam as escolhas de tratamento
A perfenazina não é recomendada
para manutenção baseada em evidências de que pacientes tratados com perfenazina e estabilizador de
humor após um episódio têm maior probabilidade de apresentar sintomas depressivos emergentes ou
efeitos colaterais intoleráveis, comparados àqueles mantidos apenas com o estabilizador de humor
(nível 2 negativo). 397 O antidepressivo tricíclico mono ou terapia adjuvante de manutenção não é
recomendado devido a um risco aumentado de troca maníaca (nível 2 negativo) 398 , 399 , 400
(Tabela 18 ).
Ensaios clínicos nos dizem quão
eficaz é um medicamento em comparação com outro (ou placebo) em grupos de pacientes. Determinar
o grau de resposta a longo prazo em um paciente individual requer uma avaliação diferente e pode
levar uma quantidade considerável de tempo. Poucos pacientes gerenciam uma vida inteira de TB com
monoterapia - a maioria necessitará de terapias combinadas de curta ou longa duração para tratar
sintomas agudos ou subsindrômicos, bem como para reduzir as taxas de recorrência. Alguns, 359 , 401
, 402 , mas não todos, 403 , 404 relatórios sugerem que o tratamento a longo prazo se torna menos
eficaz com a duração mais longa da doença não tratada, um argumento para encontrar um tratamento
eficaz, o mais cedo possível.
Na maioria dos casos, é difícil diferenciar correlatos não específicos de bom prognóstico da doença de
fatores específicos para a resposta a um estabilizador de humor específico. Os dados disponíveis
provêm principalmente de estudos naturalistas / de coorte e poucos ensaios randomizados. 405 No
entanto, vários indicadores preditivos estão surgindo dos dados disponíveis.
Fatores associados com bom prognóstico geral de TB incluem boa adesão ao tratamento, falta de
adversidade precoce, idade intermediária no início, bom suporte social e ausência de ciclagem rápida
espontânea 406 , 407 ou características de um transtorno de personalidade. 408
Em geral, o lítio é o padrão ouro para o tratamento de manutenção, pois é eficaz na prevenção de
episódios maníacos e depressivos (magnitude da eficácia profilática maior contra mania e depressão) e
parece ter um grau de efeitos anti-suicidas. 352 , 369 , 409 , 410 , 411 , 412 , 413 Pacientes que
respondem bem ao tratamento com lítio geralmente têm um curso clínico pré-tratamento remitente
episódico, uma história familiar de DB (especialmente TB responsiva ao lítio), baixas taxas de
comorbidade transtornos de ansiedade e abuso de substâncias) e um padrão de mania-depressão-
eutimia em episódios bifásicos, bem como uma apresentação clínica típica.414 , 415 , 416 A
responsividade também pode ser um traço familiar, com um estudo mostrando que os pacientes que
têm um parente responsivo ao lítio têm uma probabilidade de 67% de serem também responsivos ao
lítio, contra 35% dos que não têm um parente responsivo. 417 Entre medidas biológicas, falta de
electroencefalograma (EEG) anormalidades, uma maior concentração de lítio cerebral, aumento da N -
acetil aspartato e menores picos de mio-inositol em espectroscopia de ressonância magnética, assim
como diversas variantes em estudos de gene candidato, podem prever a resposta, 418mas esses estudos
exigem confirmação. A resposta ao lítio, em particular, parece ser bastante específica, como mostrado
em um estudo de neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas. Os neurônios de
pessoas com DB eram hiperexcitáveis ​​e sua atividade modificada seletivamente pelo lítio in vitro, de
acordo com a resposta clínica. 419
Os respondedores à lamotrigina têm uma polaridade predominantemente depressiva, bem como
ansiedade comórbida. 420 , 421 A monoterapia com lamotrigina não é apropriada para pacientes com
episódios maníacos frequentes, pois tem eficácia limitada na prevenção de mania.
A quetiapina tem demonstrado ser eficaz na prevenção de episódios maníacos, depressivos e mistos em
pacientes com episódios maníacos, depressivos e mistos, e, portanto, pode ser particularmente valiosa
naqueles com características mistas. 422 A asenapina parece ser eficaz na prevenção tanto da mania
quanto da depressão, embora a magnitude da eficácia profilática seja maior para a mania em relação à
Transtorno bipolar refratário ao tratamento
depressão. Em um ensaio aberto randomizado de carbamazepina versus lítio, os que responderam à
carbamazepina apresentaram maior probabilidade de ter uma doença atípica, BDII ou transtorno
esquizoafetivo. 405
Dados para diferenciar respondedores de medicação anti-psicótica de não-respondedores estão
faltando.
Em geral, alguns desses possíveis preditores podem ter utilidade clínica, mas nem todos são práticos.
Por exemplo, é difícil avaliar um curso de pré-tratamento em pacientes que iniciaram o tratamento após
um ou dois episódios (prática recomendada pela maioria das diretrizes de tratamento), e os
biomarcadores são intrigantes, mas não têm replicação suficiente e não estão prontamente disponíveis.
Em pacientes com histórico de um curso rápido de ciclismo, conforme indicado nas seções anteriores,
fatores associados à ciclagem rápida devem ser abordados. Estes incluem descontinuação de
estimulantes e antidepressivos e tratamento de hipotiroidismo, se presente. Com relação às opções de
tratamento, as evidências sugerem que a monoterapia com um único estabilizador de humor é
frequentemente ineficaz e os pacientes podem requerer uma combinação de estabilizadores de humor
para alcançar a estabilidade do humor.
A refratariedade do tratamento pode estar relacionada à não
adesão aos medicamentosorais, à incapacidade de otimizar terapias / terapias orais baseadas em
evidências, às comorbidades que complicam a resposta terapêutica ou à verdadeira resistência à
farmacoterapia. Os médicos são aconselhados a fazer uma avaliação abrangente para determinar os
fatores responsáveis ​​pela refratariedade do tratamento. Doses adequadas de agentes de primeira e
segunda linha devem ser empregadas por um período de tempo adequado (por exemplo, isso é
tipicamente individualizado com base no curso anterior de episódios de humor em cada paciente) para
avaliar a resposta profilática. As comorbidades devem ser abordadas com estratégias farmacológicas ou
psicológicas, conforme apropriado. Embora a genotipagem para enzimas do citocromo P450, como
2D6 e 3A4, que metabolizam a maioria das drogas psicotrópicas, não seja rotineiramente recomendada,
Em pacientes não aderentes, estratégias psicossociais como a psicoeducação devem ser usadas para
melhorar a adesão ao tratamento. Se ineficazes, medicamentos injetáveis ​​de ação prolongada devem ser
oferecidos. Monoterapia injetável de longa ação com risperidona 383 ou terapia adjuvante (nível 2) 384
uma vez a cada 2 semanas ou aripiprazol monoterapia injetável mensalmente (nível 2) 377 demonstrou
ser eficaz na prevenção da recaída de episódios de humor em pacientes com TB.
Há uma escassez de dados de ensaios clínicos para informar as opções de tratamento para o manejo de
pacientes com TB refratária. A terapia adjuvante com clozapina demonstrou ser eficaz na redução dos
sintomas e uso total de medicamentos em pacientes resistentes ao tratamento. 162
6. TRANSTORNO BIPOLAR II
6.1. Apresentação do transtorno bipolar II
O BDII é um distúrbio distinto do BDI, com uma prevalência canadense similar (0,67% em
comparação com 0,87% para o BDI). 7O diagnóstico de BDII requer um ou mais episódios de
hipomania, um ou mais episódios de depressão e ausência de episódios maníacos. Os critérios do
DSM-5 para hipomania são semelhantes aos da mania, com sintomas não característicos do indivíduo,
observáveis ​​por outros e com duração de pelo menos 4 dias consecutivos. Em contraste com a mania,
elas não podem ser severas o suficiente para causar prejuízo acentuado ou requerer hospitalização, e
deve haver ausência de psicose. Além disso, o DSM-5 também adicionou um especificador de recurso
misto à hipomania. O diagnóstico de BDII é geralmente estável ao longo do tempo, embora possa
haver um risco maior de conversão para BDI no início da doença, sugerindo que BDII pode ser um
fator de risco ou pródromo de BDI em alguns pacientes. 423
6.2.1. Considerações gerais para interpretar recomendações
6.2.2. Manejo agudo da hipomania
Embora a hipomania seja, por definição, menos severa que a mania, a incapacidade associada ao BDII
é comparável àquela associada ao BDI, 14 , 424 e o ônus econômico do BDII é até quatro vezes maior.
425 , 426 Isso ocorre porque os pacientes com BDII passam tanto tempo sintomáticos quanto aqueles
com BDI, com sintomas de humor predominantemente na fase depressiva. 427 , 428 As taxas de
suicídio tentado e completado são semelhantes no BDI e BDII, com aproximadamente um terço dos
pacientes com BDII tentando suicídio durante o curso de suas doenças 429 e um em cada vinte e cinco
completando o suicídio. 430
6.2. Tratamento farmacológico do transtorno bipolar II
O tratamento de BDII foi pouco estudado
em relação ao BDI. Isso se deve provavelmente à longa mas desacreditada impressão de BDII como
uma forma menos grave de TB. O número de RCTs em BDII é substancialmente menor do que no BDI,
e os estudos que existem são freqüentemente sub-energizados. Também é comum que ensaios clínicos
incluam pacientes com BDII e BDI sem relatar resultados separadamente, tornando difícil determinar
se existem diferenças clinicamente significativas na resposta ao tratamento entre as duas doenças. Isso
é importante porque, embora a experiência clínica e os resultados de muitos estudos sugiram que a
resposta a estabilizadores de humor e antipsicóticos seja semelhante em BDII e BDI, há exceções
suficientes para sugerir que isso não deve ser considerado como garantido. 248 , 405, 431 Esse também
é o caso dos antidepressivos, que podem ter uma relação risco-benefício mais favorável no BDII
(revisado abaixo). Portanto, ao formular nossas recomendações, estudos que incluíram pacientes com
BDII e BDI, mas que não relataram resultados para BDII separadamente, receberam o status de nível 4
(opinião de especialistas) se a proporção de pacientes com BDII fosse menor que 50%.
A relativa escassez de grandes ensaios clínicos metodologicamente sólidos no BDII cria desafios na
formulação de diretrizes baseadas em evidências. Como será visto, há menos tratamentos com
evidências de alta qualidade no BDII em comparação ao BDI e menos recomendações de tratamento de
primeira linha. As limitações da base de evidências exigem uma consciência das nuances dos estudos
disponíveis e uma maior confiança na experiência clínica. Assim, temos nos empenhado em esclarecer
as razões para selecionar os tratamentos de primeira, segunda e terceira linha para hipomania,
depressão e tratamento de manutenção dessa importante doença. Existe claramente uma necessidade
urgente de testes com potência adequada em BDII em todas as fases da doença.
Os princípios gerais para avaliar a mania aplicam-se à hipomania.
Para alguns pacientes, a hipomania causa um comprometimento funcional mínimo e pode até estar
associada a períodos breves de funcionamento acima do normal. No entanto, a hipomania prolongada,
relativamente grave ou mista ou irritável pode ser prejudicial. 423 O tratamento deve incluir a
interrupção de agentes que possam piorar ou prolongar os sintomas, incluindo antidepressivos e
estimulantes, e iniciar a farmacoterapia apropriada.
Infelizmente, muitos medicamentos padrão para mania, incluindo o lítio e a maioria dos antipsicóticos
atípicos, não foram estudados na hipomania. Existem quatro ensaios controlados por placebo que
investigaram o divalproato (nível 4), 432 N- acetilcisteína (nível 4), 433 e quetiapina (nível 4) 434 ,
435 ; e um estudo aberto de risperidona (nível 4) 436na hipomania aguda. Os estudos geralmente
sugeriam eficácia, mas todos apresentavam fraquezas significativas, incluindo um ou mais de: (i)
amostras pequenas, (ii) amostras mistas com BDI, BDII e BD NOS; (iii) amostras mistas com
hipomania e mania, e (iv) achados positivos em alguns, mas nem todos os desfechos. O pequeno
número de pacientes e amostras mistas significam que mesmo os ensaios controlados por placebo
apenas preencheram os critérios para as evidências de nível 4 (Tabela 1 ).
Estas limitações metodológicas, juntamente com a falta de evidências de ensaios clínicos para muitos
medicamentos, tornam difícil fazer sugestões específicas para o tratamento da hipomania. A
experiência clínica sugere que todos os medicamentos antimaníacos também são eficazes na
6.2.3. Gerenciamento agudo de depressão bipolar II
hipomania. Assim, quando a hipomania é frequente, grave ou incapacitante o suficiente para exigir
tratamento, os médicos devem considerar estabilizadores do humor, como o lítio ou o divalproato e / ou
antipsicóticos atípicos. A nacetilcisteína também pode ser benéfica, mas estudos adicionais são
necessários.
Os princípios gerais para avaliar a depressão em
pacientes com BDI aplicam-se àqueles com BDII. As opções de tratamento de primeira, segunda e
terceira linha estão listadas abaixo e são mostradas na Tabela 19 . Considerações específicas sobre
cada tratamento são destacadas nas seções relevantes.
Tabela 19
Força da evidência e recomendações de tratamento para o tratamento agudo da depressão
bipolar II
Abra em uma janela separada
adj, adjuntivo; ECT, terapia eletroconvulsiva; EPA, ácido eicosapentaenóico.
 Para pacientes com depressão pura (não misturados).
 Para pacientes com depressão e hipomania mista.
Recomendação Agente Nível de evidência
Primeira linha Quetiapina Nível 1
Segunda linha Lítio Nível 2
Lamotrigina1
Definições para classificações de nível de evidência
Nível Evidência
1 Meta-análise com intervalo de confiança estreito ou duplo-cego (DB) replicado, ensaio clínico
randomizado (ECR) que inclua uma comparação de placebo ou controle ativo (n ≥ 30 em cada braço
de tratamento ativo)
2 Meta-análise com intervalo de confiança alargado ou um ECR de base única com placebo ou
condição de comparação de controlo ativo (n ≥ 30 em cada braço de tratamento ativo)
3 Pelo menos um ECR de DB com placebo ou condição de comparação de controle ativo (n = 10‐29
em cada braço de tratamento ativo) ou dados administrativos do sistema de saúde
4 Ensaio não controlado, relatórios anedóticos ou opinião de especialistas
Como nas edições anteriores das diretrizes da CANMAT, o apoio clínico para a eficácia foi uma
consideração importante para se chegar às recomendações finais do tratamento (Tabela 2 ). Os
principais dados conflitantes são abordados em caixas de texto azuis (figuras) para esclarecer a
justificativa para se chegar a um nível específico de evidência de eficácia.
ª
mesa 2
Definições para classificações de linha de tratamento
Linha Nível de evidência
Primeiro Nível 1 ou 2 provas para eficácia clínica mais apoio para a segurança / tolerabilidade e
nenhum risco de interruptor emergente do tratamento 
Segundo Nível 3 ou maior evidência de eficácia mais suporte clínico para a segurança / tolerabilidade
e baixo risco de interruptor emergente do tratamento 
Terceiro Evidência de nível 4 ou superior para eficácia mais suporte clínico para segurança /
tolerabilidade
Não
recomendado
Evidência de nível 1 por falta de eficácia, ou evidência de nível 2 por falta de eficácia mais
opinião de especialista
 O texto irá observar especificamente quando a falta de suporte clínico para segurança / tolerância ou risco de
mudança emergente do tratamento tiver impactado as recomendações.
Na edição atual, é feita uma distinção adicional entre segurança e tolerabilidade, e uma classificação de
consenso é atribuída a cada medicação nessas duas medidas quando usada tanto na fase aguda quanto
na de manutenção. Além disso, uma classificação também é atribuída a cada medicação por sua
propensão a mudar os pacientes para mania ou depressão (mudança do tratamento). Mais informações
sobre essas classificações podem ser encontradas nas respectivas seções de tratamento, bem como na
Seção 8.
A classificação final das recomendações em primeira, segunda ou terceira linha considera os níveis de
evidência de eficácia, suporte clínico baseado na experiência e classificações consensuais de segurança,
tolerabilidade e risco de mudança emergente do tratamento. Além disso, foram criados rankings
hierárquicos e estão listados nas tabelas de recomendações de primeira e segunda linha para mania
aguda, depressão e tratamento de manutenção no transtorno bipolar I (BDI). Essa hierarquia foi criada
considerando o impacto de cada tratamento em todas as fases da doença (Figura 1). A justificativa para
a abordagem hierárquica é que a TB é uma condição crônica da vida com episódios de humor
recorrentes e sintomas de humor subsindrômico, e a maioria, se não todos, requererá tratamento de
manutenção. Como os tratamentos que são prescritos para um episódio agudo de humor geralmente são
continuados no tratamento de manutenção, a eficácia da manutenção deve ser considerada na escolha
de tratamentos de fase aguda. Os tratamentos que demonstraram eficácia em todo o espectro da doença
devem, portanto, ser tentados antes dos tratamentos que demonstraram eficácia apenas em fases
seletivas do distúrbio. Por exemplo, se dois tratamentos se mostraram igualmente eficazes na mania
aguda, e se apenas um destes tratamentos demonstrou eficácia para o tratamento de manutenção,
uma
uma
o
Open in a separate window
figura 1
Classificações hierárquicas das recomendações de tratamento: como elas chegaram? [Figura de cor pode ser
vista em http://wileyonlinelibrary.com ]
É importante ressaltar que quando um tratamento é listado como monoterapia, isso implica que ele
pode ser usado isoladamente ou em combinação com outros tratamentos em andamento, mesmo que
não existam estudos específicos que demonstrem a eficácia dessa combinação. Nessa situação, a
suposição é de que o tratamento anterior em andamento foi parcialmente eficaz, e a adição do novo
agente proporcionará benefícios de maneira aditiva ou sinérgica. Em contraste, os agentes
especificamente relacionados como terapia adjuvante podem não ter evidências de eficácia como
monoterapia e / ou podem ter preocupações de segurança se prescritos como monoterapia (por
exemplo, antidepressivos) e são apenas recomendados para uso em combinação com outros agentes
baseados em evidências.
Como nas edições anteriores, essas diretrizes também têm uma categoria “não recomendada”, que
inclui tratamentos que se mostraram claramente ineficazes em ECRs duplo-cegos. Além disso,
incluímos outra categoria chamada “nenhuma recomendação / agente específico que requeira estudos
adicionais” para listar tratamentos com evidência insuficiente ou experiência clínica para fazer uma
recomendação, ou onde há uma razão para acreditar que os testes negativos falharam devido a
problemas metodológicos. especialmente quando os resultados são inconsistentes com o que é esperado
com base nas propriedades farmacológicas do tratamento e experiência clínica. A inclusão nesta
categoria significa que a eficácia desses agentes é desconhecida neste momento.
Como nas edições anteriores, estas diretrizes estão organizadas em oito seções (Tabela 3), incluindo a
Introdução. Fundamentos da gestão (Seção 2) discute a epidemiologia do TB, triagens e considerações
diagnósticas, a importância do monitoramento do risco de suicídio, o modelo de gestão de doenças
crônicas e cuidados centrados no paciente (incluindo tomada de decisão compartilhada), bem como a
importância da incorporação da psicoeducação. e outras estratégias de tratamento psicossocial no
tratamento. Informações adicionais sobre a apresentação e classificação hierárquica das opções de
tratamento para mania aguda (Seção 3) e depressão (Seção 4) são revisadas e incluem descrições de
características clínicas que podem ajudar a direcionar as escolhas de tratamento. A importância do
tratamento de manutenção de longo prazo e a promoção da adesão ao tratamento para a estabilidade do
humor, bem como as classificações hierárquicas das opções de tratamento são discutidas na Seção 5.
Tabela 3
Seções
Seção 1: Introdução
Seção 2: Fundamentos da gestão
Seção 3: Manejo Aguda da Mania Bipolar
Seção 4: Manejo Aguda da Depressão Bipolar I
Seção 5: Terapia de manutenção para transtorno bipolar I
Seção 6: Transtorno Bipolar II
Seção 7: Populações Específicas
Seção 8: Segurança e monitoramento
Por conveniência e para evitar confusão, essas diretrizes também incluem uma tabela de termos
comumente usados ​​(com uma explicação do significado pretendido) que podem ter definições ou
critérios sobrepostos na literatura (Tabela 4 ).
2.1.1. Prevalência
Tabela 4
Esclarecendo a terminologia sobreposta
Prazo Usar
Estabilizador
de humor
O uso na literatura é inconsistente e, portanto, esse termo não será usado nessas diretrizes
Divalproex Compreende valproato, valpromide, ácido valpróico e divalproex de sódio
Antipsicóticos
Convencionais
Incluir antipsicóticos de primeira geração com alta afinidade para os receptores D2 da
dopamina. Note-se que estes são referidos como antagonistas do receptor de dopamina
(D2) na nova nomenclatura baseada em neurociência
Antipsicóticos
atípicos
Compreende os antipsicóticos de segunda geração com afinidade pelos receptores
dopaminérgicos D2 e ​​serotoninérgicos 5 ‐ HT2, bem como aqueles que possuem efeitos
agonistas parciais nos receptores D2 / D3. Note-se que estes são referidos como
antagonistas dos receptores da dopamina e da serotonina (D2 e 5-HT2A), agonistas
parciais da dopamina 2 e antagonistas do receptor da serotonina e agonistas parciais da
dopamina 2/3 na novaNível 2
Bupropiona (adj) Nível 2
ECT (Nível 3)
Sertralina Nível 2
Venlafaxina Nível 2
Terceira linha Agomelatina (adj) Nível 4
Bupropiona (adj) Nível 4
Divalproex Nível 4
EPA (adj) Nível 4
Fluoxetina Nível 3
Cetamina (IV ou sublingual) (adj) Nível 3
N-acetilcisteína (adj) Nível 4
Pramipexole (adj) Nível 3
Hormônios tireoidianos T3 / T4 (adj) Nível 4
Trancilcipromina Nível 3
Ziprasidona Nível 3
a
a
a
c
b
a
b
Primeira linha
Segunda linha
A quetiapina é o único tratamento recomendado em primeira linha para a depressão da
BDII (nível 1). Análises agrupadas de cinco estudos de concepção idêntica demonstraram que a
quetiapina foi superior ao placebo e, além disso, foi igualmente eficaz para depressão aguda no BDI e
BDII. 243 , 437 Este último achado deve ser conciliado com o fato de que a quetiapina bateu o placebo
em apenas três dos cinco ensaios individuais em pacientes com BDII, em comparação com todos os
cinco em pacientes com BDI. 253 , 290 , 438 , 439 , 440Provavelmente, isso ocorre porque a amostra
menor de pacientes com BDII - apenas cerca de metade dos pacientes com BDII e BDI foram incluídos
em cada um dos testes - forneceu menos poder estatístico para BDII. Finalmente, estudos abertos
também sugerem eficácia para a quetiapina adjuvante (nível 4). 441 , 442
Os tratamentos de segunda linha incluem lítio, idealmente a um nível sérico de 0,8‐1,2
mEq / L (nível 2) (Figura 5 ), e os antidepressivos sertralina (nível 2) 426 e venlafaxina (nível 2), 443 ,
444 principalmente para pacientes com depressão pura (não mista) (Figura 6 ). A lamotrigina (nível 2)
também é recomendada como um agente de segunda linha apesar das evidências conflitantes, com a
justificativa para isso fornecida na Figura 7 . A ECT (nível 3) também pode ser considerada de
segunda linha e é uma boa opção, particularmente para pacientes refratários ao tratamento e aqueles
que necessitam de resposta rápida.
Open in a separate window
Figura 5
Lítio como agente de segunda linha para depressão bipolar II: Resumo das evidências. BDI, transtorno
bipolar tipo I; BDII, transtorno bipolar tipo II; BDNOS, transtorno bipolar não especificado de outra forma;
ECR, ensaio clínico randomizado [A figura da cor pode ser visualizada em http://wileyonlinelibrary.com ]
261
Terceira linha
Open in a separate window
Figura 6
Antidepressivos para a depressão bipolar II: Qual é o papel deles? BDI, transtorno bipolar tipo I; BDII,
transtorno bipolar tipo II; ISBD, Sociedade Internacional para Transtornos Bipolares; TDM, transtorno
depressivo maior; ECR, ensaio clínico randomizado [A figura da cor pode ser visualizada em
http://wileyonlinelibrary.com ]
Open in a separate window
Figura 7
Lamotrigina como agente de segunda linha para depressão bipolar II: Resumo da evidência BDI, transtorno
bipolar tipo I; BDII, transtorno bipolar tipo II; ECR, ensaio clínico randomizado [A figura da cor pode ser
visualizada em http://wileyonlinelibrary.com ]
As opções de terceira linha incluem monoterapia com divalproato (nível 4) 258 , 459 ,
461 , 462 , 463 , 464 , 465 , 466 fluoxetina (principalmente para pacientes com depressão pura) (nível
3) 467 , 468 , 469 tranilcipromina (nível 3) ), 278 ou ziprasidona (somente para pacientes com
Nenhuma recomendação específica / agentes que requeiram um estudo mais aprofundado
Não recomendado
Primeira linha
6.2.4. Tratamento de manutenção
depressão e hipomania mista) (nível 3). 470 , 471 Agomelatina Adjunta (nível 4), 472 bupropiona
(nível 4) 276 ácido eicosapentaenóico (EPA) (nível 4), 473, 474 , 475 N- acetilcisteína (nível 4), 476
pramipexol (nível 3), 274 ou hormônios tireoidianos (nível 4) 272 também podem ser considerados.
A cetamina intravenosa (nível 3) 477 , 478 tem rápido início de eficácia e pode ser considerada para
pacientes que são refratários aos tratamentos de primeira e segunda linha, bem como àqueles que
necessitam de resposta rápida.
Vários
agentes não possuem dados suficientes para justificar recomendações específicas para depressão de
BDII, incluindo estimulação por eletroterapia cranial (CES), 479 dextrometorfano + quinidina, 480
terapia de luz, 481 , 482 , 483 , 484 , 485 lisdexanfetamina (adjuvante), 300 olanzapina , 486
pioglitazona, 302 pregnenolona adjuvante, 306 celecoxib, 297 levetiracetam, 487 adjuvante
lisdexanfetamina, 300 s-adenosilmetionina, 488 , 489 ,490 acetil- L- carnitina + ido alfa-lipcoico, 491
modafinil adjuvante, 268 rTMS, 275 , 492 , 493 e memantina. 494
Com base nos dados controlados por placebo negativos, não recomendamos a
paroxetina (nível 2 negativo). 245
O tratamento de manutenção é importante para prevenir a recaída,
reduzir os sintomas subsindrômicos e melhorar a qualidade de vida. Como com o BDI, a seleção de um
agente deve ser informada pelo tratamento de fase aguda. Agentes recomendados e suas classificações
de evidência estão listados na Tabela 20 .
Tabela 20
Força da evidência e recomendações de tratamento para tratamento de manutenção do
transtorno bipolar II
Recomendação Agente Nível de evidência
Primeira linha Quetiapina Nível 1
Lítio Nível 2
Lamotrigina Nível 2
Segunda linha Venlafaxina Nível 2
Terceira linha Carbamazepina Nível 3
Divalproex Nível 3
Escitalopram Nível 3
Fluoxetina Nível 3
Outros antidepressivos Nível 3
Risperidona Nível 4
 Principalmente para a prevenção da hipomania.
A monoterapia com quetiapina (nível 1), 495 lítio (nível 2), 399 , 450 , 452 e lamotrigina
(nível 2) 323 são opções de primeira linha.
a
uma
Segunda linha
Quetiapina . Em dois estudos de manutenção de 52 semanas, os doentes com BDII que atingiram a
remissão da depressão com monoterapia com quetiapina continuaram ou mudaram para placebo.
495Uma análise conjunta relatou que os pacientes tratados com quetiapina tiveram um tempo
significativamente maior para recair em qualquer episódio de humor (razão de risco [HR] 0,33 ou uma
redução de 67% no risco de recidiva) e depressão (HR 0,28 ou um risco de 72%). redução). O tempo
para recaída na hipomania não foi significativamente maior (HR 0,65 ou 35% de redução do risco).
Este último achado pode estar relacionado à baixa taxa de base da hipomania, que ocorreu em apenas
10% de todos os participantes do estudo. A quetiapina foi pelo menos tão eficaz no BDII como no BDI,
para o qual as reduções de risco foram de 42% para qualquer recaída, 48% para depressão e 30% para
mania. A quetiapina adjunta também foi estudada em um estudo de 6 meses, sem ocultação, que
randomizou pacientes com BDI ou BDII para lítio ou quetiapina como tratamento usual. Eles foram
igualmente eficazes na prevenção da recaída.453 Os resultados não foram apresentados separadamente
para BDII, mas os pacientes com BDII responderam melhor a ambos os tratamentos do que os
pacientes com BDI.
Lítio . Em três ECRs controlados por placebo realizados nas décadas de 1970 e 1980 (duração = 11-25
meses), o lítio diminuiu a frequência e / ou a gravidade dos episódios hipomaníacos e depressivos. 399
, 450 , 452 Os níveis séricos de lítio foram de 0,8‐1,2 mEq / L. Um número de estudos comparativos
ativos também suportam o lítio. Como observado acima, o lítio foi tão eficaz quanto a quetiapina na
prevenção da recidiva em um estudo de 6 meses, em um único estudo. 453 Um estudo de 20 meses
comparando lítio e divalproato em BDI + BDII de ciclo rápido encontrou que as duas drogas são
igualmente eficazes na prevenção de recaídas. 496Os autores observaram que os resultados foram
semelhantes para BDII e BDI, mas os resultados não foram relatados separadamente para BDII. Em um
estudo de 2,5 anos em BDII + BD NOS, o lítio e a carbamazepina foram igualmente eficazes na
maioria dos desfechos, embora uma vantagem numérica favorecesse a carbamazepina para reduzir a
recorrência clínica mais subclínica. 405 Por outro lado, comparações frente a frente com
antidepressivos (revisados ​​abaixo) descobriram que o lítio não era tão eficaz na prevenção de recidivas
depressivas quanto a fluoxetina ou a venlafaxina. 469 , 497 Isso pode ser explicadopela média dos
níveis de lítio, que foram de 0,7 mEq / L em ambos os estudos, enquanto o teste com fluoxetina
também foi enriquecido para os que responderam fluoxetina.
Dados naturalistas de longo prazo também fornecem forte suporte para o lítio. Em um estudo de 6 anos
de pacientes com BDI ou BDII (39% com BDII), o lítio reduziu em 61% o tempo em hipomania /
mania e 53% em depressão em toda a amostra, comparado com o período anterior ao tratamento com
lítio. iniciado. 498 Os autores observaram que a proporção de tempo com sintomas de humor foi
significativamente menor para o BDII do que para o BDI.
Lamotrigina . Num ECR de 6 meses controlado por placebo de lamotrigina em monoterapia em BDI +
BDII de ciclo rápido, a análise post hoc mostrou que significativamente mais tratados com lamotrigina
do que os tratados com placebo com BDII eram estáveis ​​sem recorrência em qualquer episódio de
humor, 323 embora a lamotrigina não fosse superior ao placebo no BDI. Em um grande ECR de 52
semanas no BDI + BDII, a lamotrigina adjunta foi superior ao placebo para melhorar a gravidade da
depressão e as taxas de remissão. No entanto, os resultados não foram apresentados separadamente
para BDII. 251 Ensaios abertos e revisões retrospectivas de prontuários também apoiam a lamotrigina.
248 , 499 , 500 , 501 , 502
A monoterapia com venlafaxina (nível 2) ou fluoxetina (nível 3) são opções de segunda
linha.
Venlafaxina . Em um ECR pequeno de 6 meses em pacientes com BDII que responderam de forma
aguda à venlafaxina ou ao lítio sem troca hipomaníaca, houve uma tendência de taxas menores de
recidiva para depressão em pacientes tratados com venlafaxina. Além disso, a taxa de resposta
Terceira linha
6.2.4.1. No specific recommendation/agents that require further study
7.1.1. Pre‐conception, psychoeducation and contraceptive counselling
sustentada foi significativamente maior naqueles que continuaram a venlafaxina em comparação com
aqueles que continuaram com o lítio. 497 Nenhum episódio hipomaníaco ocorreu em nenhum dos
grupos.
Fluoxetina . Em um ECR de 50 semanas, o tempo médio para recaída na depressão foi
significativamente maior para a fluoxetina do que para o lítio ou placebo. Os pacientes responderam de
forma aguda à fluoxetina de rótulo aberto, tornando a amostra enriquecida para a resposta à fluoxetina.
Episódios hipomaníacos ocorreram em frequência similarmente baixa nos três grupos. 469 Num ensaio
controlado por placebo, seis meses pequena separada, houve uma tendência estatística para taxas de
recidivas mais baixas com fluoxetina, em comparação com o placebo. 503 Finalmente, uma análise
post hoc de um grande estudo de 12 meses controlado por placebo constatou que as taxas de resposta à
fluoxetina foram semelhantes em BDII e MDD. 468 No entanto, não relatou se a fluoxetina foi superior
ao placebo no BDII.
Divalproex (level 4),504 carbamazepine (level 3),405 escitalopram (level 3),505 other
antidepressants (level 3),454 and risperidone (mainly for prevention of hypomania) (level 4)436 may
be considered as third‐line options.
There are insufficient data to make
a recommendation regarding olanzapine.506
7. SPECIFIC POPULATIONS
7.1. Management of bipolar disorder in women at various stages of the reproductive cycle
The importance of pre‐conception
counselling should be raised with all women of child bearing age. It should be provided for all patients
at least 3 months prior to considering pregnancy or immediately for those already pregnant. The issues
most frequently raised are fear of adverse effects of medications on the fetus, fear of illness recurrence,
and genetic transmission to offspring.507 Other important topics to review include the effect of BD on
risk for gestational hypertension, antepartum haemorrhage, induction of labour, caesarean section,
instrumental delivery, preterm delivery, and neonatal size.508, 509 Discussion of modifiable risk
factors is critical in pre‐conception management of BD. For instance, pregnant women with BD are
more often overweight, more often smoke tobacco during pregnancy, have poorer diet quality, and
present more often with a history of drug and alcohol misuse in pregnancy.509 Modification of these
risk factors may have a significant positive impact on outcomes for both the mother and child.
As decisões devem ser tomadas de forma colaborativa sobre se os medicamentos devem ser
continuados, descontinuados ou trocados; e se quaisquer alterações de dosagem são necessárias. Os
antipsicóticos convencionais e a risperidona podem precisar ser descontinuados para aumentar a
probabilidade de concepção, uma vez que esses medicamentos geralmente aumentam os níveis séricos
de prolactina, interferindo assim na ovulação e diminuindo a fertilidade. 510Para mulheres que
desejam ter uma gravidez livre de medicação, pode ser apropriado ter uma ou mais medicações
psicotrópicas gradualmente reduzidas antes da concepção, desde que estejam clinicamente estáveis ​​por
um período mínimo de 4-6 meses e sejam consideradas de baixo risco recaída. Informações sobre
potenciais efeitos teratogênicos de diferentes medicações psicotrópicas, bem como limitações das
evidências científicas, devem ser discutidas e cuidadosamente consideradas. A decisão de parar os
medicamentos pré-conceitualmente deve idealmente ocorrer somente após uma análise cuidadosa e
individualizada de risco-benefício para um determinado paciente. 511 , 512 , 513 Se a farmacoterapia
for necessária, a monoterapia na dose mínima eficaz é recomendada sempre que possível. 514 ,515
Aconselhamento contraceptivo, incluindo ênfase na sua eficácia na redução da probabilidade de
gravidez indesejada, deve ser incluído como parte de um plano de tratamento abrangente para mulheres
com TB.
7.1.2. Rastreio do transtorno bipolar durante a gravidez e no pós-parto
7.1.3. Manejo farmacológico do transtorno bipolar durante a gravidez
Vários anticonvulsivantes, incluindo carbamazepina, topiramato e lamotrigina, podem afetar a
farmacocinética dos contraceptivos orais e alguns podem reduzir significativamente a eficácia dos
contraceptivos orais, e isso deve ser considerado ao tomar decisões sobre o tratamento. 516 , 517 Os
contraceptivos orais também podem ter efeitos sobre a eficácia da lamotrigina via redução dos níveis
de lamotrigina. 516
Embora a suplementação com ácido fólico seja protetora contra a espinha bífida espontânea, não há
evidências suficientes para indicar que o ácido fólico, mesmo em altas doses, protege contra a espinha
bífida após o uso de anticonvulsivantes. 518Além disso, a Health Canada recomenda que “Os produtos
de valproato (ácido valpróico, divalproato de sódio) não devem ser usados ​​em crianças do sexo
feminino, adolescentes do sexo feminino, em mulheres com potencial para engravidar e mulheres
grávidas, a menos que tratamentos alternativos sejam ineficazes ou não tolerados por sua alta
teratogênese. potencial e risco de distúrbios do desenvolvimento em bebês expostos in utero ao
valproato. ”O Health Canada também recomenda que mulheres com potencial para engravidar usem
contraceptivos eficazes durante o tratamento e sejam informadas dos riscos associados ao uso de
produtos valproatos durante a gravidez e no planejamento de mulheres. para engravidar, todos os
esforços devem ser feitos para mudar para um tratamento alternativo apropriado antes da concepção.
519
Independentemente das decisões de tratamento tomadas antes ou após a concepção, também é
importante trabalhar com o paciente para desenvolver e acordar um cronograma de monitoramento e
um plano de tratamento a ser implementado, caso surjam sintomas clinicamente significativos. A
educação sobre os riscos dos medicamentos psicotrópicos é crítica, e é necessária uma discussão
cuidadosa sobre a magnitude dos riscos e benefícios e limitações com os dados. É importante
reconhecer o desejo do paciente de fazer o que é certo para a criança e apoiar a decisão tomada.
Sempre que apropriado, envolva parceiros na discussão e revise a decisão e apóie a evidência
diretamenteou através de materiais educacionais. 520
Todas as mulheres com sintomas
depressivos devem ser rastreadas para BD durante a gravidez e no período pós-parto. 521 , 522
Ferramentas de triagem padronizadas, como o Questionário de Transtornos do Humor, isoladamente ou
em conjunto com a Escala de Depressão Pós-Parto de Edimburgo, são úteis. 521 , 522 , 523 , 524
Importante, a triagem deve ser seguida por uma entrevista clínica para confirmar ou excluir um
diagnóstico de TB. As mulheres também devem ser avaliadas em relação a outros transtornos
psiquiátricos que comumente co-ocorrem com TB, como transtornos de ansiedade ou transtorno
obsessivo compulsivo (TOC). 525
Dada a complexidade dos riscos
enfrentados pelas mulheres com TAB na gravidez e no puerpério, é uma boa prática clínica incentivar a
ligação entre as equipes de saúde mental e obstetrícia / ginecologia. Um estudo longitudinal realizado
em um centro terciário encontrou um alto risco de recorrência durante a gravidez: 85% das mulheres
grávidas com DB que interromperam o estabilizador de humor e 37% das que foram mantidas em um
ou mais estabilizadores de humor experimentaram um episódio de humor predominantemente
depressiva ou mista - durante a gravidez. Para quase metade dos pacientes, a recorrência ocorreu no
primeiro trimestre, com o tempo mediano de recorrência para aqueles abruptamente interrompendo o
tratamento sendo de 2 semanas, em comparação com 22 semanas para aqueles que foram gradualmente
diminuídos. 511No entanto, estudos da atenção primária, bem como centros obstétricos, encontraram
baixas taxas de recaída ou hospitalizações na gravidez. 526
As hierarquias apresentadas ao longo destas diretrizes devem ser seguidas para o gerenciamento das
várias fases da DB, levando-se em consideração os riscos específicos associados ao uso de cada
medicação, utilizando as informações mais atualizadas disponíveis na Administração de Alimentos e
Medicamentos dos EUA (FDA). ) website (
http://www.fda.gov/ForConsumers/ByAudience/ForWomen/WomensHealthTopics/ucm117976.htm ).
A Tabela 21 inclui uma breve visão geral dos medicamentos comumente usados ​​no TB e nas
categorias de risco. Esta lista não deve ser vista como completa ou abrangente. Além disso, o FDA
substituiu essas categorias de risco em 2015 pela Regra Final de Rotulagem da Gravidez e Lactação
(PLLR) com seções narrativas e subseções. Por exemplo, durante a gravidez, as informações de cada
medicação são fornecidas usando as seguintes subcategorias: Registro de exposição à gravidez, resumo
de risco, considerações clínicas e dados. As últimas três subseções aplicam-se aos riscos de medicação
durante a lactação. A FDA não finalizou e publicou os dados de todas as medicações até a data de
conclusão dessas diretrizes (fevereiro de 2018), e novos dados parecem sugerir que os riscos podem ter
sido superestimados para alguns medicamentos, como o lítio.527 Assim, os médicos são fortemente
aconselhados a usar todos os dados atuais, incluindo as informações do FDA PLLR, se disponíveis, em
colaboração com o paciente e seus familiares para tomar as decisões finais de tratamento.
Tabela 21
US Food and Drug Administration (FDA) classificação de teratogenicidade para medicamentos
comumente usados em transtorno bipolar 
Abra em uma janela separada
 FDA substituiu essas categorias de risco em 2015 pela Regra Final de Rotulagem da Gravidez e Lactação
(PLLR). VEJA O TEXTO PARA OS DETALHES.
 Adaptado do Comitê ACOG sobre Boletins de Prática - Obstetrícia 878 : Classificação de Administração de
Alimentos e Medicamentos dos EUA. A = estudos controlados não mostram risco; B = sem evidência de risco
em humanos; C = risco não pode ser descartado (falta de dados humanos, estudos em animais positivos ou
não); D = evidência positiva de risco (o benefício pode superar o risco). O subscrito “m” é para dados
retirados do folheto informativo do fabricante.
 Hale TW e Rowe HE. 879 As categorias de risco de lactação estão listadas da seguinte forma: L1, mais
seguro; L2, mais seguro; L3, moderadamente seguro; L4, possivelmente perigoso; L5, contra-indicado.
Sempre que possível, as estratégias psicossociais devem ser preferidas em relação aos medicamentos
no primeiro trimestre, pois esse período apresenta o maior risco de teratogenicidade. Quando os
medicamentos são considerados necessários, a preferência deve ser dada à monoterapia usando a
menor dose efetiva.
Categoria de risco de gravidez Categoria de risco de lactação 
Lítio D L4
Anticonvulsivantes
Carbamazepina D L2
Divalproex D L4
Lamotrigina C L2
Antipsicóticos atípicos
Aripiprazol C L3
Clozapina B L3
Olanzapina C L2
Quetiapina C L2
Risperidona C L2
Ziprasidona C L2
Antidepressivos SSRI
Citalopram C L2
Escitalopram C L2
Fluoxetina C L2
Fluvoxamina C L2
Paroxetina D L2
um
b c
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
A
b
c
7.1.4. Manejo farmacológico do transtorno bipolar durante o período pós-parto
Cada gravidez deve ser monitorada de perto e testes de rastreamento apropriados (por exemplo,
ultrassonografia fetal se o lítio for usado no primeiro trimestre) devem ser realizados. 528 O desfival
divalproex deve ser evitado durante a gravidez devido ao risco elevado de defeitos do tubo neural (até
5%), incidências ainda maiores de outras anomalias congênitas e evidência de graus marcantes de
atraso do desenvolvimento neurológico em crianças de 3 anos de idade e perda de média de nove
pontos de QI. 529 , 530 , 531Devido às mudanças na fisiologia no segundo e no início do terceiro
trimestre, como aumento do volume plasmático, atividade hepática e depuração renal, os pacientes
podem precisar de doses mais altas de medicamentos para a parte final da gravidez. As vitaminas pré-
natais, incluindo altas doses (5 mg / dia) de ácido fólico, também são recomendadas, de preferência
antes mesmo da concepção e continuamente durante a gravidez; e preparações contendo colina foram
recentemente recomendadas como possivelmente preventivas do desenvolvimento posterior da
esquizofrenia. 532 Embora seja importante observar que o ácido fólico pode reduzir a eficácia da
lamotrigina, 251Os efeitos anti-teratogênicos do folato podem superar o potencial dessa perda de
eficácia. No entanto, recentes preocupações foram levantadas sobre uma possível associação entre
níveis plasmáticos muito elevados de folato materno e risco de transtornos do espectro do autismo. 533
The postpartum period is a
time of elevated risk for recurrence, with 66% of women who were medication free during pregnancy
and 23% of those on treatment experiencing a mood episode following the delivery.534 The risk of
postpartum relapse is highest in women who also experienced a mood episode during pregnancy and
those who are not on prophylactic treatment.535 Despite the high prevalence of postpartum episodes,
there is a dearth of studies investigating the efficacy of medications during this period. There is
evidence of efficacy of benzodiazepines, antipsychotics, and lithium for postpartum mania,535 and
quetiapine for postpartum bipolar depression (level 4).536Não há estudos de psicoterapia no tratamento
agudo ou preventivo da depressão pós-parto bipolar. 537
Os pacientes devem ser encorajados a iniciar ou otimizar o tratamento de manutenção assim que
possível após o parto, com preferência por medicamentos que tenham sido previamente demonstrados
como bem-sucedidos. Perto do parto, o monitoramento rigoroso é essencial para a detecção precoce e o
manejo dos sintomas que possam indicar o início de um estado de ânimo ou um episódio psicótico. 538
Se um episódio de humor agudo surge no período pós-parto, as hierarquias para episódios não pós-
parto devem ser seguidas, mas, como a maioria dos medicamentos psicotrópicos é excretada no leite
materno, a escolha do tratamento deve levar em consideração a segurança da amamentação quando
aplicável.
O site da FDA mencionado na seção anterior, bem como a Tabela 21, também incluem informações
sobre a lactação. O PLLR da FDA deve ser consultado paramais informações sobre os riscos de
medicação, já que muitos são secretados no leite, se a amamentação estiver sendo considerada.
Os potenciais riscos e benefícios de tomar medicamentos durante a amamentação devem ser discutidos
com o paciente. A educação sobre o reconhecimento precoce da toxicidade farmacológica e a
necessidade de monitoramento contínuo de bebês também é crítica. 539 Uma revisão sistemática
recente sugeriu a quetiapina e a olanzapina como opções preferidas para a amamentação, considerando-
se as doses infantis relativamente baixas. 540 O impacto da medicação na criança pode ser reduzido
pelo agendamento da administração de medicamentos após a amamentação. 541
Substituir ou complementar o leite materno com fórmula também pode ser considerado. Embora haja
muitos benefícios para a amamentação, a interrupção do sono associada pode aumentar o risco de
episódios de humor em mulheres com TB. Se possível, a mamadeira à noite pelo parceiro da mulher ou
um apoio pode ser benéfica para permitir que a mulher mantenha um horário de sono melhor. Em
mulheres com psicose ou mania pós-parto, a amamentação pode ser mais arriscada e, portanto, pode
não ser indicada, pois a mãe pode estar desorganizada demais para amamentar com segurança. 542
7.1.5. Impacto do ciclo menstrual nos sintomas
7.1.6. Menopausa
7.2.1. Apresentação e diagnóstico
Como o parto pode ser um gatilho para o início da hipomania / mania em mulheres com TDM, os
antidepressivos devem ser usados ​​com cautela, especialmente em mulheres com histórico familiar de
TB. 543 As mulheres com depressão de início no pós-parto ou aquelas com recorrência de depressão
durante o período inicial do pós-parto também podem estar sob alto risco de mudar para o TH após o
tratamento com antidepressivos. 537
Apesar da escassez de estudos de pesquisa grandes e
bem elaborados que examinam o impacto do ciclo menstrual nos sintomas de humor no TB, o acúmulo
de evidências sugere que as alterações hormonais podem afetar o curso da doença. Vários relatos de
casos e estudos prospectivos sugerem que as mulheres que apresentam exacerbação dos sintomas pré-
menstruais são mais propensas a ter uma doença altamente sintomática e propensa a recidivas. 544 ,
545 Um dos maiores estudos (n = 1099) descobriu que as mulheres que preencheram os critérios
provisórios do DSM-5 para transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM) tiveram um início mais precoce
da doença, mais transtornos comórbidos do Eixo I, um número maior de hipomaníaco / maníaco e
episódios depressivos e taxas mais altas de ciclagem rápida. 546Neste estudo, houve uma lacuna mais
próxima entre o início da ME e a idade da menarca em mulheres com PMDD comórbida, o que sugere
que a sensibilidade a hormônios endógenos pode influenciar o início e o curso clínico da DB. A
síndrome pré-menstrual (TPM) e TDPM também ocorrem com maior frequência em mulheres com TB.
547 , 548 Importante, um diagnóstico preciso de PMDD comórbida em mulheres com BD é feito
durante a eutimia, com um mínimo de 2 meses de mapeamento prospectivo de sintomas. 549
Para muitas mulheres, o estresse e as alterações hormonais associadas à transição
para a menopausa podem aumentar ou desencadear sintomas de humor. 550 , 551 , 552 Uma análise
post hoc do estudo prospectivo do Programa de Melhoria do Tratamento Sistemático para Transtorno
Bipolar (STEP-BD) mostrou taxas aumentadas de episódios depressivos, mas não maníacos, durante a
transição da menopausa. 553 No entanto, devido à escassez de ensaios clínicos nesta área, são
necessários mais dados antes de recomendações de tratamento pode ser feito. 554
7.2. Manejo do transtorno bipolar em crianças e adolescentes
Como a seção seguinte compreende apenas uma breve visão geral da
epidemiologia, fenomenologia e diagnóstico diferencial de TB em crianças e adolescentes, o leitor é
encaminhado para revisões mais detalhadas para obter mais informações. 555 , 556 , 557 , 558 , 559 ,
560
Entre um terço (amostras da comunidade) e dois terços (amostras clínicas) de pacientes com TAB
experimentam seu primeiro episódio de humor durante a infância ou adolescência, com um início mais
precoce relacionado a uma doença mais grave caracterizada por aumento da carga de sintomas e
comorbidade. 561 , 562 Em contraste com as controvérsias de apenas uma década atrás, agora há um
consenso muito maior no campo de que, embora existam diferenças de desenvolvimento na maneira
como os sintomas se manifestam, o diagnóstico real da DB em crianças e adolescentes deve ser feito
com base no mesmo conjunto de sintomas aplicados aos adultos. 563Quando definido rigorosamente de
acordo com os critérios do DSM-5, o curso da doença na infância e adolescência caracteriza-se por
altas taxas de recuperação sintomática, mas também altas taxas de recorrência, mesmo no contexto do
tratamento naturalístico. 564 Embora os conceitos de “diagnóstico exagerado” e “supertratamento” em
transtorno bipolar pediátrico tenham recebido atenção substancial, 565 estudos populacionais
representativos demonstram que o transtorno bipolar do adolescente é caracterizado por baixas taxas de
tratamento, juntamente com altas taxas de suicídio e comorbidades. 566 , 567 Os riscos de diagnosticar
e tratar incorretamente o TAB em uma criança ou adolescente devem, portanto, ser cuidadosamente
ponderados em relação ao risco de incorrer ou não diagnosticar ou tratar, 568tendo em mente que a
duração do atraso no tratamento demonstrou ser um fator de risco independente para um desfecho ruim
na vida adulta. 569
Distinguir mania de início precoce ou hipomania de outros transtornos psiquiátricos é importante, pois
há um alto nível de sobreposição sintomática para várias condições, incluindo, mas não limitado a
TDAH, transtorno desafiador opositivo (TDO), transtorno disruptivo do humor (DMDD), abuso de
substâncias, transtornos de personalidade e transtorno de ansiedade generalizada 555 , 570 (Tabela 22
). Os episódios discretos de mania / hipomania e os sintomas não sobrepostos podem facilitar o
diagnóstico preciso. Quando uma comorbidade está presente, como o TDAH, os sintomas sobrepostos
(por exemplo, distração e hiperatividade) devem contar apenas para um diagnóstico de mania ou
hipomania se se intensificarem durante intervalos de elação ou irritabilidade. Notavelmente, o TDAH é
uma condição permanente, enquanto o TAB é episódico, e diminui o sono, hipersexualidade,
alucinações ou delírios, e pensamentos e ações homicidas ou suicidas ocorrem com mania infantil, mas
são raros ou ausentes no TDAH descomplicado.
Tabela 22
Diagnóstico diferencial de sintomas maníacos em crianças e adolescentes
Abra em uma janela separada
TDAH, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade; TDO, transtorno desafiador de oposição (Adaptado
de Goldstein e Birmaher 2012 555 ).
Sintoma Hipomania mania bipolar Transtorno do déficit de
atenção e hiperatividade
Transtorno
desafiador de
oposição
Euforia Episódico, prolongado, patológico
(inadequado ao contexto ou não
característico), associado à
mudança no funcionamento,
“viaja” com ≥3 outros sintomas
maníacos
Se presente, não claramente
episódica ou patológica
Se presente, não
claramente episódica
ou patológica
Irritabilidade Episódica, prolongada, patológica,
associada à mudança de
funcionamento, “viaja” com ≥4
outros sintomas maníacos
Pode ser uma característica
associada, relacionada ao
rebote do estimulante, ou
devido a uma doença
comórbida (por exemplo,
TDO)
Critério de
diagnóstico, não
apresenta episódios
prolongados
distintos, não “viaja”
com outros sintomas
maníacos
Dormir Redução da necessidade de sono
(ou seja, significativamente menos
sono do que o habitual sem
aumento da fadiga diurna ou
sonolência); a mudança deve estar
relacionada ao humor
Insônia (isto é, dificuldade
em adormecer); pode ser uma
característica associada ou
associada a estimulantes,
mas a necessidade de sono
não é alterada
Não é um sintoma ou
característica
comum; pode
desafiar regras ou
rotina de dormir
Grandiosidade Aumento incomum distintona Não é um sintoma ou O desafio em relação
Princípios gerais
Manejo agudo da mania
7.2.2. Gestão farmacológica
É importante notar que, enquanto irritabilidade crônica com explosões comportamentais ou raivas
episódicas pode ser vista em vários transtornos psiquiátricos pediátricos (incluindo transtornos de
personalidade emergentes, abuso de substâncias, TDO, transtornos invasivos do desenvolvimento e
episódios depressivos maiores), tais irritabilidade e explosividade são não é suficiente para fazer um
diagnóstico, mesmo quando grave. O recente diagnóstico do DSM-5 DMDD - que inclui irritabilidade
crônica como característica definidora - lista o TB como um critério de exclusão. Entretanto, o fenótipo
DMDD é evidente em cerca de 25% dos adolescentes com TAB episódica e está associado a fatores
como maior conflito familiar e comorbidade de TDAH. 571 BD clássica e irritabilidade crônica não
são, portanto, mutuamente excludentes, não obstante a natureza inespecífica desta última.
Uma minoria significativa de crianças ou jovens com TDM acabará por desenvolver BD, com uma taxa
média de 28% relatada. 572 , 573 Os fatores de risco para mudar para mania após um episódio
depressivo incluem história familiar de transtornos de humor, desregulação emocional e
comportamental, sintomas maníacos subliminares, ciclotimia, depressão atípica e psicose. 572 Uma
meta-análise recente sugeriu que os preditores mais potentes eram a história familiar, uma idade mais
precoce de início e a presença de sintomas psicóticos. 574 Há uma prevalência aumentada de DB entre
os filhos de pais com TB. 575 , 576 , 577Embora não exista uma estratégia uniforme para o controle da
depressão (ou TDAH, ansiedade, etc.) no filho de um pai com TAB, é necessária maior cautela ao
prescrever medicações antidepressivas ou estimulantes, pois elas têm o potencial de precipitar mania /
hipomania. 578 Os doentes e os seus pais devem ser informados do potencial risco de mudança e deve
ser instituída uma monitorização atenta para o interruptor maníaco / hipomaníaco emergente do
tratamento.
Questionários de autorrelato e / ou de pais relatados podem ser informativos e podem elevar o índice de
suspeita de DC. 579 No entanto, as pontuações em tais questionários como o Child Behavior Checklist
(CBCL) “desregulação fenótipo”, anteriormente descrito como “BD fenótipo”, têm pouca capacidade
para diferenciar BD de outras apresentações sintomáticas complexos e graves. 580 questionários
podem ser usados ​​como screeners, mas não substituem uma avaliação diagnóstica completa. A
avaliação longitudinal pelos pais pode ser mais útil no diagnóstico e avaliação da resposta ao
tratamento. Um programa on-line para avaliações parentais semanais (de depressão, ansiedade, TDAH,
comportamento de oposição e mania) de crianças de 2 a 12 anos está disponível em
http://www.bipolarnews.org, clique em Child Network. 581
Os princípios gerais para a gestão de adultos com DC também se aplicam a crianças e
jovens. Na juventude, os temas de comorbidade e tolerabilidade são acentuados. Comorbid ADHD é
mais comum em crianças e adolescentes, em comparação com adultos com BD. Além disso, os
sintomas de TDAH geralmente não melhoram após a estabilização do humor e podem exigir
tratamento concomitante com TDAH. Além disso, devido ao risco elevado de aterosclerose acelerada e
doença cardiovascular precoce nessa população, os fatores de risco cardiovascular também devem ser
avaliados regularmente e a intervenção implementada. O manejo do estilo de vida, incluindo a atenção
à dieta, uso de substâncias, tabagismo e atividade física, deve ser implementado junto com quaisquer
intervenções psicológicas ou farmacológicas. 582De forma semelhante, crianças e adolescentes são
mais suscetíveis que os adultos aos efeitos colaterais metabólicos de medicamentos psiquiátricos,
particularmente os antipsicóticos atípicos que são considerados tratamentos de primeira linha. 583
Juntas, essas características distintivas sublinham a importância de assegurar que a polifarmácia, como
muitas vezes necessária, é criterioso e informado por um equilíbrio de fatores, incluindo a carga humor
sintoma, o funcionamento global, e saúde física.
De primeira linha . Lítio (nível 1), 583 , 584 , 585 risperidona (nível 1), 584 ,
586 aripiprazol (nível 2), 587 asenapina (nível 2), 588 e quetiapina (nível 2) 583 , 589 são
recomendados como opções de primeira linha . A risperidona pode ser preferível ao lítio para jovens
Gerenciamento agudo de depressão bipolar
não obesos e jovens com TDAH. 584
Segunda-line . Devido a questões de segurança e tolerabilidade, olanzapina (nível 2) 590 e ziprasidona
(nível 2) 591 devem ser consideradas opções de segunda linha. A terapia adjuvante com quetiapina
(nível 3) 592 também é recomendada como tratamento de segunda linha.
Terceiro-line . Apesar das baixas taxas de resposta em dois ECRs, uma longa história de uso entre
adultos com DB, combinada com achados positivos em estudos abertos é motivo para considerar o
divalproato como uma opção de terceira linha para jovens que não respondem ou toleram primeiro ou
segundo Agentes de linha (nível 4). 593
Não recomendado . A oxcarbazepina não foi superior ao placebo em um ECR grande (nível 2
negativo). 594
Os dados em amostras pediátricas são muito limitados e
complicados por taxas extremamente altas de resposta placebo nos ECRs. Estas recomendações são,
portanto, em maior medida informadas pela experiência clínica e estudos em adultos do que as
recomendações de mania aguda acima (ver Figura 8 ).
Open in a separate window
Figura 8
Tratamentos para depressão bipolar pediátrica: Resumo das evidências [Figura colorida pode ser vista em
http://wileyonlinelibrary.com ]
De primeira linha . Um ECR recentemente publicado descobriu que a lurasidona era superior ao
placebo (nível 2) 595 na melhora dos sintomas depressivos em crianças e adolescentes com depressão
bipolar aguda; entretanto, há comparativamente pouca experiência clínica nessa população. No entanto,
dada a sua eficácia e experiência clínica na depressão bipolar em adultos, a lurasidona é recomendada
como tratamento de primeira linha.
Second‐line. Although lithium and lamotrigine were recommended as first‐line agents for bipolar
depression in adults, there are only open‐label data for lithium (level 4)596 and lamotrigine (level
4)597 in children and youth. Despite limited RCT data, there is, however, substantial clinical
experience with these agents as they are widely used in clinical practice. For this reason, together with
the strength of evidence in adults, lithium and lamotrigine are recommended as second‐line, rather than
third‐line agents (see Figure 8).
Maintenance treatment
Tratamento de comorbidades
Third‐line. There is a positive RCT of olanzapine‐fluoxetine combination among youth with bipolar
depression (level 1)598; however, metabolic concerns regarding olanzapine, and limited clinical
experience with olanzapine‐fluoxetine combination in youth lead to the positioning of this option as
third‐line. Despite negative findings in paediatric samples, quetiapine (level 2 negative)599, 600 is also
recommended as third‐line for this population due to the abundance of evidence from adult studies
combined with substantial clinical experience. There are also several methodological concerns with the
studies done in pediatric samples (see Figure 8).
Despite limited knowledge regarding the precise risks of antidepressant‐induced mania in youth with
BD, observational pharmaco‐epidemiology studies support the conclusion that antidepressants should
be used with caution in BDI and BDII, and in combination with mood‐stabilizing medication (level
4).578, 601
Not recommended. A large RCT found that oxcarbazepine was not superior to placebo (level 2
negative)594 although it was effective in the youngest group of patients but not the older adolescents.
The data in paediatric samples are very limited. These recommendations are
therefore informed by clinical experience and studies inadults to a greater extent than the above acute
mania recommendations.
De primeira linha . As opções preferidas de tratamento de manutenção para esta população são
aripiprazol (nível 2), 602 , 603 lítio (nível 2) 604 e divalproato (nível 2). 604 , 605 No entanto, deve-se
notar que a duração do acompanhamento para o estudo do aripiprazol foi de apenas 30 semanas, e o
tamanho da amostra no estudo de manutenção de lítio versus divalproato de 18 meses foi de apenas 30
participantes. É importante notar que poucos pacientes continuaram a ter sucesso com a mudança para
a monoterapia com lítio ou divalproato e a maioria respondeu novamente quando a combinação foi
restabelecida. Além disso, outros estudos também sugeriram a eficácia da terapia combinada (por
exemplo, risperidona + lítio ou divalproato 584e lítio mais divalproex ou carbamazepina 606 ) para
alcançar e manter a remissão. A lamotrigina adjunta também pode ser considerada para aqueles com
idade ≥ 13 anos (nível 2). 607
Segunda-line . Nenhum tratamento com nível 3 ou maior evidência está disponível para recomendar
como opções de segunda linha para manutenção.
Terceiro-line . Embora tenha havido muito menos experiência com a asenapina do que com outros
medicamentos discutidos nesta seção, um recente estudo de extensão de rótulo aberto sugere uma
redução contínua dos sintomas maníacos ao longo de 50 semanas (nível 4). 608 Além disso, um ECR
recente em adultos confirmou sua eficácia na prevenção da recaída de episódios de humor. 374 Embora
não tenha havido estudos de manutenção da quetiapina, risperidona ou ziprasidona nessa população, a
experiência clínica e estudos abertos indicam que o tratamento de manutenção e continuação com esses
medicamentos é outra opção, particularmente para aqueles pacientes que responderam bem ao
tratamento agudo. (nível 4). 591 , 609 , 610Além disso, há evidências de que a quetiapina oral e a
monoterapia com risperidona injetável de ação prolongada e a terapia adjuvante e a terapia adjuvante
com ziprasidona oral são eficazes na prevenção de episódios de humor em adultos com TB. 369 , 370 ,
383 , 384 , 387
ADHD . Os estimulantes também podem ser usados ​​para o TDAH
comórbido em jovens estáveis ​​/ eutímicos, tomando doses ótimas de medicamentos antimaníacos. Sais
de anfetamina mistos adjuvantes (nível 3) 611 e metilfenidato (nível 3) 612 demonstraram ser eficazes
no tratamento dos sintomas de atenção e foram bem tolerados em geral nos ECRs até o momento,
dados teóricos e epidemiológicos sobre os riscos de indução do humor elevação não obstante. 613
Embora estudos abertos sugiram benefícios potenciais da atomoxetina (nível 4), 614 , 615 a
possibilidade de induzir mania ou hipomania permanece, 616 sugerindo a necessidade de ECRs antes
que as recomendações clínicas possam ser feitas.
7.3.1. Apresentação e curso
7.3.2. Comorbidade médica
Uso de substâncias . O uso de substâncias comórbidas deve ser tratado concomitantemente com
sintomas de humor, com internação hospitalar ou tratamento residencial comunitário empregado
conforme indicação clínica. Um pequeno estudo sugere que o lítio pode ser eficaz para reduzir o uso de
substâncias nessa população (nível 3), 617 e FFT também devem ser considerados (Seção 2). Ensaios
positivos de N- acetilcisteína para transtornos relacionados ao uso de cannabis entre adolescentes, 618
tabagismo, 619 e depressão bipolar entre adultos 281 sugerem que a N- acetilcisteína pode beneficiar
adolescentes com comorbidade bipolar e com uso de SUDs; no entanto, estudos examinando essa
hipótese ainda não foram concluídos (nível 4).
7.3. Manejo do transtorno bipolar na velhice
Devido ao envelhecimento da população no Canadá e em muitos países ao
redor do mundo, o conhecimento de questões pertinentes relacionadas ao manejo de idosos está se
tornando cada vez mais importante. Aproximadamente 6% dos pacientes ambulatoriais de psiquiatria
geriátrica e 10% dos pacientes internados têm DB, 620 e, proporcionalmente, essa população é uma das
maiores usuárias de serviços psiquiátricos e de saúde física. 621 Aproximadamente 25% dos pacientes
com DB nos EUA em 2005 tinham mais de 60 anos, 622 e 2030> 50% dos pacientes com DB devem
ter idade> 60 anos. 623
A prevalência ao longo da vida da TB no final da vida é de cerca de 1% a 2%, com uma prevalência de
1 ano de 0,1% a 0,7% na população geral. Cerca de 90% ‐95% dos adultos mais velhos com transtorno
bipolar têm seu episódio inicial antes dos 50 anos de idade, embora haja uma minoria que terá um
início mais tardio. 624 , 625 O início tardio está frequentemente relacionado à comorbidade
neurológica ou física, 626 e pode levar a um prognóstico negativo, 627 embora esse não seja um
achado consistente. 628
Embora os sintomas de mania ou hipomania sejam geralmente menos proeminentes em adultos mais
velhos, os sintomas depressivos e cognitivos são mais frequentemente observados, e hiperatividade,
agressividade, insônia, impulsividade e auto-negligência podem representar um risco significativo para
o paciente e para os outros. 629 , 630 A co-morbidade psiquiátrica também é geralmente menor que em
pacientes mais jovens, sendo a ansiedade e o uso de substâncias os mais comuns. 631 Em comparação
com pacientes mais jovens, os adultos mais velhos são menos propensos a utilizar os serviços de
pacientes internados, ambulatoriais e de emergência e mais propensos a usar os serviços de
gerenciamento de casos e de conservação. 632
A disfunção cognitiva é uma preocupação significativa para essa população, com> 30% apresentando
déficits significativos em todos os estados de humor, incluindo eutimia. 633 Essa disfunção cognitiva é
relativamente estável, relacionada ao número de episódios de humor no início da vida, e não parece
exceder o envelhecimento normal em 2-5 anos de acompanhamento. 634 , 635 , 636 O uso de lítio tem
sido associado a menores taxas de distúrbios cognitivos na DB, 637 e níveis mais elevados de lítio na
água potável podem estar associados a riscos mais baixos de demência, 638 , 639embora estudos
prospectivos sejam necessários para avaliar definitivamente isso. Instrumentos padronizados, como o
Montreal Cognitive Assessment (MoCA), devem ser usados ​​para quantificar a disfunção cognitiva. Por
causa da ligação entre cognição e funcionamento na DB, 634 , 640 o impacto de medicamentos
(particularmente aqueles com uma alta carga anticolinérgica) na cognição deve ser considerado quando
se tomam decisões de tratamento. Além disso, a melhora dos fatores de risco modificáveis, como dieta,
exercícios e estimulação mental, também deve ser promovida, a fim de diminuir ainda mais o risco de
declínio cognitivo.
Idosos com TAB têm em média de três a quatro comorbidades médicas,
sendo a mais comum a síndrome metabólica, hipertensão, diabetes, doença cardiovascular, artrite e
anormalidades endócrinas. 631 , 641 Juntos, eles contribuem para uma redução na expectativa de vida
de 10-15 anos no TB em comparação com populações não psiquiátricas. 642Devido a essas altas taxas
7.3.3. Tratamento farmacológico
de comorbidades, a avaliação de um idoso com DB deve incluir um exame físico e neurológico
completo, incluindo exames laboratoriais clínicos. A neuroimagem também deve ser aplicada conforme
indicado, particularmente na presença de sinais e sintomas neurológicos focais ou início abrupto tardio,
ou se a apresentação for diferente dos episódios anteriores. A coordenação com outros prestadores de
cuidados de saúde também é imperativa, pois isso pode otimizar a saúde física, 643 como a cessação
do tabagismo.
Os dados que apóiam a eficácia de medicamentos em vários estados de
humor nessa população são limitados, com apenas um ECR exclusivo em pacientes geriátricos
concluídos até o momento, comparando lítio vs divalproato para o tratamento de mania / hipomania.
644Apesar disso, ensaios com rótulo aberto, estudos naturalísticos e análises post hoc de ECRs com
idade mista sugerem que medicamentos eficazes em adultos em geral também serão eficazes em
adultos mais velhos,embora considerações adicionais com relação à tolerabilidade à medicação e
mudanças relacionadas à idade na farmacocinética e farmacodinâmica ser levado em conta. Devido ao
grande número de comorbidades médicas, bem como às mudanças físicas relacionadas ao processo de
envelhecimento, deve-se prestar atenção nesses pacientes a potenciais problemas farmacocinéticos,
interações medicamentosas, efeitos colaterais e a necessidade de monitoramento contínuo (ver Seção
8). ).
Entre outros efeitos, o lítio tem sido associado a efeitos neurológicos adversos 645 e doença renal. 646
O divalproato tem sido associado aos efeitos colaterais motores 645 e aos efeitos metabólicos (ganho
de peso e diabetes mellitus). 647 A carbamazepina induz as enzimas do citocromo P450 e pode reduzir
os níveis de divalproato e outros medicamentos. 648 Em relação aos antipsicóticos, que atualmente são
muito usados ​​para TB em adultos mais velhos, a redução da dose pode ser benéfica em alguns
pacientes idosos para diminuir o risco de efeitos motores, sedativos, metabólicos e cognitivos. 649
Existe uma associação entre mortalidade e antipsicóticos em pacientes com demência 650mas não está
claro como isso deve ser administrado para pacientes com TB. Recentemente, também houve dados
ligando antipsicóticos com lesão renal aguda. 651
Em particular, quando o lítio é utilizado nesta população, o nível de lítio e a monitorização renal devem
ocorrer pelo menos a cada 3-6 meses, bem como 5-7 dias após um ajuste de dose de lítio ou ajuste de
fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs). ), bloqueadores dos recetores da testtensina II
(BRA), inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) ou dosagem diurética da tiazida.
652 Atenção especial também deve ser dada a dose de seleção. Uma análise post hoc do estudo STEP-
BD descobriu que, enquanto, em média, os pacientes mais velhos necessitavam de um número similar
de medicamentos para os pacientes mais jovens para alcançar a recuperação, doses mais baixas foram
usadas. Nessa amostra, mais de duas vezes mais pacientes idosos do que os mais jovens recuperaram-
se usando apenas lítio (42% vs 21%, respectivamente). 653Em geral, recomenda-se iniciar com uma
dose menor (por exemplo, 150 mg por noite para o lítio), com ajustes graduais para atingir o menor
limite do intervalo terapêutico para adultos, com subsequente titulação baseada na tolerabilidade e
eficácia; tendo em mente que alguns pacientes mais velhos precisarão de níveis sanguíneos
semelhantes aos da população adulta em geral para alcançar a remissão. Discussões adicionais,
incluindo orientação clínica e recomendações de tratamento mais detalhadas, podem ser encontradas no
relatório da ISBD Task Force. 654 À luz das diretrizes internacionais muito limitadas para o tratamento
de manutenção de idosos com transtorno bipolar, uma Força Tarefa da ISBD está atualmente realizando
uma pesquisa Delphi com especialistas internacionais, e os médicos são aconselhados a consultá-los
quando os resultados se tornarem disponíveis no futuro (Shulman K, personal communication ).
Os tratamentos farmacológicos foram avaliados usando os critérios de força da evidência para eficácia
(Tabela 1 ) em adultos mais velhos, bem como segurança e tolerabilidade (Seção 8). Infelizmente, há
uma escassez de literatura para a eficácia dos tratamentos em adultos mais velhos. No entanto, a
experiência clínica apóia a noção de que os tratamentos conhecidos por funcionarem em populações
Mania aguda
Depressão bipolar
Manutenção
7.4.1.1. Epidemiologia
7.4.1. Transtornos psiquiátricos comórbidos
adultas em geral também são eficazes em adultos mais velhos. A tolerabilidade pode ser diferente e esta
é uma consideração importante na seleção do tratamento em idosos. Os princípios gerais para o manejo
dos episódios agudos descritos nas Seções 3 e 4 também se aplicam a essa população.
A monoterapia com lítio (nível 2) 644 ou divalproato (nível 2) 644 é recomendada como
tratamento de primeira linha. A quetiapina (nível 2) 655 pode ser considerada como segunda linha.
Asenapina (nível 4), 656 , 657 aripiprazol (nível 4), 658 risperidona (nível 4), 659 ou carbamazepina
(nível 4) 654 podem ser aplicados como tratamentos de terceira linha. Para episódios resistentes ao
tratamento, clozapina (nível 4) 660 e ECT (nível 4) 654 também devem ser considerados.
Não há ECRs de nenhum agente em idosos com depressão bipolar aguda. Análises
post-hoc de ECRs sugerem eficácia de quetiapina (nível 2) 661 e lurasidona (nível 2) 662 em
monoterapia e, portanto, estas são recomendadas como opções de primeira linha. No entanto, em
adultos mais velhos, devido às preocupações sobre os efeitos colaterais dos antipsicóticos atípicos, os
clínicos podem tentar o lítio ou a lamotrigina primeiro com base na sua eficácia em populações adultas,
embora a evidência de eficácia seja limitada em idosos (lítio, nível 4; lamotrigina , nível 4). 663 , 664
Divalproex (nível 4), aripiprazol (nível 4), 658 e carbamazepina (nível 4) 665 são opções de terceira
linha. ECT (nível 4) 654 é uma opção importante que deve ser considerada em casos resistentes ao
tratamento, para pacientes suicidas ou para pacientes com ingestão inadequada de alimentos ou
líquidos.
Enquanto o uso de antidepressivos no TB permanece controverso , 260 , 426 e não há estudos em idade
avançada; antidepressivos são freqüentemente usados ​​nesta população (> 40% dos pacientes). 666
Antidepressivos com menor potencial de troca maníaca (por exemplo, ISRSs e bupropiona) 260 usados
​​em combinação com estabilizadores do humor podem ser benéficos em pacientes selecionados que não
podem tolerar / não respondem a outros agentes com uma base de evidência geriátrica mais forte.
Possíveis interações medicamentosas com medicamentos em andamento para condições não
psiquiátricas devem sempre ser consideradas.
A escolha dos agentes deve ser baseada no que foi efetivo na fase aguda, com opções
recomendadas com dados de eficácia geriátrica sendo lítio (nível 2), 667 , 668 lamotrigina (nível 2),
668 e divalproato (nível 3). 667
7.4. Manejo das comorbidades no transtorno bipolar
A maioria dos pacientes diagnosticados com TB também terá pelo menos um
diagnóstico psiquiátrico comórbido. As comorbidades mais comuns são transtorno por uso de
substâncias, transtorno de ansiedade, transtorno de personalidade e transtorno do controle dos impulsos
(como TDAH, TDO e DC). 45 A comorbidade afeta o curso dos DC, aumentando a probabilidade de
resistência ao tratamento e o risco de suicídio, e também aumentando o tempo gasto com o
comprometimento dos sintomas. 34 , 50 , 669 , 670
Ao tratar condições comórbidas, determinar qual transtorno abordar primeiro requer consideração
cuidadosa. Alguns transtornos comórbidos podem ser tratados com o mesmo tratamento empregado
para o manejo dos sintomas bipolares (por exemplo, quetiapina para ansiedade comórbida e transtorno
bipolar), enquanto outros transtornos comórbidos (por exemplo, TDAH) podem exigir tratamentos
distintos. É importante ressaltar que alguns tratamentos para transtornos comórbidos podem levar à
desestabilização dos sintomas bipolares; Por exemplo, um antidepressivo empregado para tratar um
transtorno de ansiedade pode provocar elevação do humor.
O gerenciamento seguro e eficaz de condições de comorbidade muitas vezes exige a implementação de
uma abordagem hierárquica, dependendo das necessidades e preferências individuais de cada paciente.
Em geral, o distúrbio ou sintoma associado à maior morbidade e mortalidade - como mania aguda,
Transtornos por uso de substâncias
Transtorno do uso de álcool
psicose ou ideação suicida - deve ser administrado primeiro. Os transtornos por uso de substâncias
podem ser abordados concomitantemente ou sequencialmente, dependendo da gravidade e da
contribuição para a instabilidade do humor. Uma vez estabelecida a estabilidade do humor, o
tratamento de condições comórbidas adicionais, como TDAH ou distúrbios metabólicos, deve seguir
com base em seu impacto e na preferênciado paciente.
Existe uma escassez de pesquisas para orientar a melhor gestão do TB no contexto de comorbidades.
Existem poucos estudos desenhados com sintomas comórbidos como alvo primário para tratamentos
que estabilizam o humor - as evidências são derivadas principalmente da análise secundária dos dados
publicados. Assim, a pesquisa limitada informando o tratamento das comorbidades restringe nossa
capacidade de fazer recomendações definitivas. No entanto, como a comorbidade é tão comum e
onerosa para os pacientes, o manejo adequado é uma realidade diária desafiadora na prática clínica.
Portanto, CANMAT decidiu fornecer uma breve visão geral de questões clínicas relevantes e a base de
evidências para tratamentos farmacológicos para o tratamento de comorbidades. O leitor é aconselhado
a consultar as seguintes referências para o papel dos tratamentos psicológicos no manejo da
comorbidade.671 , 672 , 673
Duas revisões recentes indicaram que a taxa de prevalência de
comorbidade SUD no TB é de cerca de 33% nos inquéritos da população geral 674 e aproximadamente
45% nos contextos clínicos. 675 DUS podem impactar negativamente o curso da DB, resultando em
menores taxas de remissão, 407 um maior número de hospitalizações, 676 , 677 e um risco aumentado
de tentativas de suicídio 429 e talvez mortes por suicídio. 678
O uso de substâncias deve ser abordado o mais cedo possível, pois é provável que interfira no
tratamento da DB. No entanto, a presença de um DEI não deve impedir uma tentativa de tratar o TAB,
o que pode resultar em um indivíduo ser mais receptivo ao tratamento. Como a direcionalidade da
interação entre DUS e TAB raramente é clara na realidade da prática clínica, recomenda-se que as duas
condições sejam tratadas simultaneamente.
Uma discussão mais detalhada sobre o impacto e os princípios gerais do tratamento da comorbidade
pelo uso de substâncias pode ser encontrada em uma publicação da Força Tarefa CANMAT, 679 e
outras revisões 673 , 681 e uma meta-análise 680 publicada sobre o tópico desde 2012. Aqui Nós
fornecemos uma breve atualização sobre os tratamentos farmacológicos identificados na publicação da
Força Tarefa CANMAT. É importante observar que os critérios de nível de evidência usados ​​aqui são
mais rigorosos do que aqueles aplicados ao relatório da Força-Tarefa.
Os níveis de evidência para tratamento de comorbidade SUD são baixos. Isso se deve à (i) falta de
dados, (ii) complexidade dos desenhos de estudo (dado o fato de que muitos pacientes usarão mais de
uma substância) e, o mais importante (iii) inconsistência das variáveis ​​de desfecho usadas nesses casos.
estudos; dificultando a comparação direta dos resultados. No entanto, algumas recomendações
baseadas em evidências estão disponíveis para clínicos, começando com os princípios gerais do
tratamento: se possível, evite medicações que possam aumentar o risco de desestabilizar o TB, e
escolha tratamentos que possam ajudar ambas as condições.
Uma combinação de divalproex e lítio é o único tratamento para o
transtorno do uso de álcool comorbidade com TB que satisfaz os critérios para evidência de nível 2.
682 , 683 Em um pequeno RCT, houve uma redução significativa no número de bebidas por dia de
beber, bem como por dia de consumo pesado, no grupo de combinação comparado ao grupo com lítio
sozinho quando a adesão ao tratamento foi adicionada como uma covariável . Existem apenas
evidências de nível 3 para lamotrigina, monoterapia com 684 e divalproex ou acréscimo. 685 , 686 ,
687 Enquanto o lítio também pode mostrar alguns benefícios (nível 3), 617tem que ser usado com
precaução em bebedores pesados ​​devido ao potencial desequilíbrio eletrolítico; e anticonvulsivantes
garantem testes de função hepática e níveis de lipase antes de iniciar o tratamento. Os agentes para
Cannabis use disorder
Estimulantes: desordens do consumo de cocaína, anfetaminas e metanfetaminas
transtorno do uso de álcool primário também podem apresentar benefícios no TB, como o disulfiram
(nível 3), 688 , 689 , 690 , 691 naltrexona (nível 3) 692 , 693 , 694 , 695 e gabapentina (nível 4). 696 ,
697 Além disso, as diretrizes para farmacoterapia apenas na dependência de álcool podem oferecer
algumas orientações na ausência de estudos específicos de comorbidade. 698
A quetiapina não é recomendada para o tratamento do transtorno do uso de álcool comórbido ao TB
devido à falta de eficácia. A terapia adjuvante com quetiapina não foi mais eficaz do que o suplemento
placebo na redução do número de bebidas por dia ou outras medidas relacionadas ao álcool em
pacientes com BDI 699 ou BDI e BDII com dependência de álcool (nível 1 negativo). 700 Em outro
ECA, a monoterapia com quetiapina ou terapia adjuvante aos estabilizadores de humor foi comparada
com monoterapia com placebo ou terapia adicional em pacientes com depressão bipolar com ansiedade
comórbida e transtornos por uso de substâncias. 701 Não houve melhora significativa nos sintomas
depressivos ou de ansiedade, mas os resultados relacionados ao uso de álcool ou de substâncias não
foram relatados separadamente.
Nenhuma recomendação específica é dada sobre o acamprosato no momento. Em um ECR menor, o
acréscimo de acamprosato foi ineficaz na melhora dos resultados relacionados ao consumo de álcool
em pacientes com DBI / BDII com dependência de álcool (nível 3 negativo) 702, mas uma análise post
hoc mostrou uma pequena diminuição das pontuações da Clinical Global Impression para uso de
substância no final do julgamento. Mais estudos são necessários.
Cerca de 20% dos pacientes com TB têm transtorno do uso de cannabis em
algum momento da vida. 675 O transtorno relacionado ao uso de cannabis está associado a idade mais
jovem, polaridade de episódios maníacos / mistos, presença de características psicóticas e dependência
de nicotina comórbida, transtorno por uso de álcool e outros tipos de suspeita. 703 O consumo de
cannabis também está associado a mais tempo em episódios afetivos e ciclagem rápida. 704
Existe uma pesquisa limitada sobre as opções de tratamento para este SUD frequente. O lítio e / ou o
divalproato apresentam evidências de nível 3. 617 , 682 , 685 , 686 , 687 A quetiapina falhou em
fornecer qualquer benefício em termos de sintomas de humor e ansiedade em uma pequena subamostra
de pacientes altamente comórbidos com TB. transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e transtorno
do uso de cannabis 701 (nível 3 negativo). O efeito da quetiapina nos resultados específicos
relacionados com o consumo de cannabis não foi relatado.
A terapia adjuvante
com citicolina teve um resultado positivo em dois ECRs em pacientes com TAB com transtorno de uso
de cocaína comórbido, embora os benefícios da citicolina tenham diminuído ao longo do tempo no
estudo mais recente (nível 2). 705 , 706
O lítio ou o divalproex, isoladamente ou em combinação, mostraram ser úteis em pequenos estudos que
abordavam o distúrbio do uso de cocaína 682 , 685 , 686 , 687 , 707 , 708 (nível 4). A quetiapina em
monoterapia ou em combinao com o tratamento em curso mostra evidcias de eficia para o distbio do
uso de cocaa, anfetamina e metanfetamina 709 , 710 , 711 (nel 3). A risperidona foi estudada
isoladamente e como um agente adicional para cocaína e para transtornos por uso de metanfetaminas
com evidências de nível 3 de eficácia. 711 , 712
Bupropion has anecdotal reports favouring efficacy in cocaine use disorders (level 4).713 Citicoline
improved depressive symptoms in patients with methamphetamine use disorder and bipolar
depression.714
Lamotrigine has been studied in a 10‐week RCT of lamotrigine vs placebo added to ongoing
medication. While results were negative for the a priori outcome variable (positive urine drug screens),
they were positive on the secondary outcome of the amount of dollars spent per week on cocaine
purchases (level 2 negative).715
Opioid use disorder
Others
Anxiety disorders
While methadone has the most evidence of efficacy in comorbid BD and opioid use
disorder (level 3),716, 717 because of the lack ofresearch in this area and increasing concern related to
risk of overdose, clinicians should consult the Canadian Research Initiative in Substance Misuse
(CRISM) national treatment guidelines on primary opioid use disorder when available (anticipated
2018) for further advice on managing opioid use disorders in their patients.
Olanzapine add‐on therapy was effective in decreasing manic symptoms and measures of
substance use such as reduction in cravings in hospitalized inpatients (level 2).718 Aripiprazole has
level 4 evidence to decrease craving of alcohol, but not consumption, and level 4 evidence to decrease
cocaine use in polysubstance users.719
Patients with BD frequently experience symptoms of anxiety and comorbid anxiety
disorders (GAD, panic disorder, post‐traumatic stress disorder and others). Clinical samples indicate
that 24%‐56% of patients with BD meet criteria for one or more anxiety disorders, with the highest
rates in women.720 Comorbid anxiety symptoms and anxiety disorders are associated with a higher
number of mood episodes and depressive symptoms, including suicidality and sleep disturbance, and
greater impairment of psychosocial functioning and quality of life.721 The presence of a comorbid
anxiety disorder is also associated with high rates of use of antidepressants,722 which should be
employed with caution due to their potential for mood destabilization (Section 4).
While the CANMAT Task Force report720 described key studies and treatment recommendations in
length, those recommendations have been updated below. However, it remains the case that there are
few studies that have focused exclusively on anxiety symptoms or disorders comorbid with BD,
whether for treatment efficacy or safety. While there are treatment options, the limitations resulting
from a paucity of data prevent the development of clear guidelines or treatment algorithms.
A “step‐wise” approach was recommended in the 2012 CANMAT recommendations for managing
comorbid anxiety. In general, mood stabilization is the priority before specific anxiety treatments are
considered (Figure 9). Despite clinical experience, antidepressants, particularly serotoninergic agents,
should be employed with caution due to their potential to provoke mood destabilization. While
benzodiazepines are an important clinical tool because they can rapidly alleviate anxiety, clinicians
should strive to prescribe them at the lowest possible dose for the shortest period possible, given the
concerns about suicide risk, abuse and dependence. CBT continues to be an appropriate first‐line
treatment for anxiety.
Transtorno de ansiedade generalizada e transtorno do pânico
Transtorno obsessivo compulsivo
Open in a separate window
Figure 9
Qual é o papel dos tratamentos primários para transtornos de ansiedade no tratamento da ansiedade co-
mórbida no transtorno bipolar? ECR, ensaio clínico randomizado [A figura da cor pode ser visualizada em
http://wileyonlinelibrary.com ]
A quetiapina foi superior ao placebo e ao
divalproato na melhora dos sintomas de ansiedade em pacientes com comorbidade de GAD e / ou
transtorno de pânico (nível 2). 724 Além disso, análises secundárias de vários ECRs indicam que a
monoterapia com quetiapina reduz significativamente os sintomas de TAG e transtorno do pânico em
pacientes com depressão bipolar. 290 , 313 , 725 Ensaios negativos incluem risperidona versus placebo
em pacientes com BD e comorbidade GAD e / ou transtorno do pânico 726 e ziprasidona versus
placebo em um estudo similar. 727
Para pacientes que são eutímicos e tratados com lítio, a adição de lamotrigina ou olanzapina
demonstrou efeitos ansiolíticos similares (nível 3). 728 Numa análise post hoc secundária, as
combinações de olanzapina e fluoxetina (nível 3) e, em menor grau, a olanzapina em monoterapia,
foram eficazes na redução da ansiedade em doentes com depressão bipolar. 314
A gabapentina empregada como terapia adjunta em estudos abertos reduziu os sintomas de ansiedade
em pacientes com DB (nível 4). 696 , 729 Devido ao seu perfil relativamente benigno de efeitos
colaterais e eficácia em outros transtornos de ansiedade primária, a gabapentina é uma estratégia
apropriada.
O transtorno obsessivo-compulsivo foi re-categorizado no DSM-5 e
não é mais caracterizado como um transtorno de ansiedade; no entanto, a ansiedade é uma
característica fundamental. O TOC é uma condição comórbida em 10% a 20% dos pacientes com TAB
730 , 731 , 732 , 733 em comparação com 2% -3% na população geral. 734 No entanto, a prevalência
parece variar amplamente, dependendo do cenário clínico e do subtipo bipolar. 731 Comorbid OCD
pode ser mais comum em crianças e adolescentes com DB do que em adultos 731 e foi relatado que
ocorre mais comumente com TB do que outros transtornos de ansiedade, 735 embora outros estudos
não tenham encontrado essa associação. 736
Quando diagnosticado comorbidade com TB, o TOC tem sido associado a um início mais precoce da
DB, a um maior número de episódios de humor anteriores, ciclagem rápida, sazonalidade, uso indevido
de substâncias e menor funcionamento geral. 732 , 737 , 738 , 739 , 740 , 741 , 742 Jeon et al
recentemente conduziram uma revisão abrangente de pacientes diagnosticados com TB e TOC
Distúrbios de personalidade
comórbido e encontraram o dobro da taxa de troca farmacológica para mania ou hipomania, mas
sugeriram que isso poderia ser devido à uso mais frequente de antidepressivos nessa população. 732
Outros autores levantaram preocupações semelhantes. 743
Os sintomas do TOC podem preceder ou seguir os sintomas do humor e a gravidade dos sintomas do
TOC tende a flutuar com alterações do humor. 744 A alta taxa de co-ocorrência e as muitas
características clínicas compartilhadas do TOC e da DB sugerem uma neurobiologia compartilhada.
Alguns pesquisadores postularam que a alta taxa de co-ocorrência pode refletir um fenótipo bipolar
distinto, em vez de distúrbios separados. 736 , 745
Sintomas do TOC podem remitir durante o tratamento efetivo da DB; Estabilizadores do humor
sozinhos ou com antipsicóticos atípicos podem ser adequados para resolver sintomas comórbidos do
TOC e antidepressivos podem não ser necessários para a maioria dos pacientes. 730 , 736 Se os
antidepressivos forem usados, a experiência clínica sugere que os ISRSs são preferidos, mas, devido ao
risco potencial de troca maníaca, os clínicos precisam otimizar os agentes antimaníacos profiláticos
antes do início. O relatório da Força-Tarefa CANMAT 2012 incluiu vários relatos de casos pequenos
indicando o benefício potencial do lítio, 743 anticonvulsivantes, 743 , 746 olanzapina, 747 , 748
risperidona, 749 ,750 quetiapina 751 e aripiprazol 752 para o tratamento de TOC comórbido (todas as
evidências de nível 4).
Desde a publicação CANMAT de 2012, tem havido novas evidências muito limitadas sobre o
tratamento da comorbidade BD e OCD. Dois relatos de casos publicados descreveram com sucesso o
uso de aripiprazol uma vez por mês 753 e oralmente 754 para pacientes com sintomas intratáveis ​​de
transtorno bipolar e transtorno obsessivo-compulsivo. Outro relato de caso descreveu os benefícios da
ECT, 755 e um pequeno estudo também encontrou benefícios com o topiramato adjuvante (nível 3).
756
Uma meta-análise indica que 42% dos pacientes com TB também têm um
transtorno de personalidade comórbido, e essa característica pode ser tanto um fator de confusão
quanto um fator de pior resposta ao tratamento. O mais prevalente foi transtorno obsessivo-compulsivo
de personalidade (18%), seguido de transtorno de personalidade limítrofe (16%), esquivo (12%)
paranóide (11%) e histriônico (10%). 757 Apesar da alta prevalência dessas comorbidades, pesquisas
que avaliam a eficácia dos tratamentos são escassas. As recomendações da Força-Tarefa CANMAT
descrevem questões-chave no manejo de transtornos de personalidade, incluindo a relação entre
transtornos de personalidade e de humor, diagnóstico preciso e o efeito na resposta ao tratamento e no
curso clínico. 758
As recomendações da Força-TarefaCANMAT 2012 para transtorno de personalidade comórbida
concluíram que o divalproato (nível 3) 466 e a lamotrigina (nível 4) 759 podem fornecer algum alívio
sintomático para transtorno de personalidade borderline comórbido. A psicoeducação pode ser valiosa,
assim como um pequeno RCT que incluiu pacientes com qualquer transtorno de personalidade
comórbido (nível 3) 760 demonstrado. Esse estudo, juntamente com outro pequeno ensaio que
combinou psicoeducação e treinamento de habilidades para pacientes com transtorno do humor mais
transtorno de personalidade e ideação suicida (nível 3), 761mostrou um modesto benefício a longo
prazo. Estudos maiores e mais específicos são necessários. Há também dados para apoiar a utilidade da
DBT para o tratamento da DB, que possui dados robustos para a eficácia no tratamento do transtorno
de personalidade borderline. 75 , 762 , 763
Desde que essas recomendações CANMAT foram publicadas em 2012, poucos novos estudos
contribuíram significativamente para a nossa compreensão do tratamento adequado desses distúrbios
altamente comórbidos. Alesiani e colegas avaliaram o valor do Programa de Treinamento de Sistemas
para Previsibilidade Emocional e Resolução de Problemas (STEPPS) para 32 indivíduos com
transtorno de personalidade e transtorno de humor (metade MDD e metade BD, principalmente BDII) e
7.4.1.2. TDAH
7.4.2.1. Epidemiologia
7.4.2. Transtornos metabólicos comórbidos
uma história de tentativas de suicídio ou autoflagelação e desregulação emocional e comportamental.
Embora os resultados sejam preliminares devido ao pequeno tamanho da amostra e alta taxa de
abandono, os achados sugerem que tal tratamento em grupo pode melhorar os sintomas, bem como
reduzir tentativas de suicídio e hospitalizações. 761
O TDAH e o THC ocorrem mais frequentemente do que o esperado com base em suas
prevalências individuais na população geral. Aproximadamente 10% a 20% dos pacientes com TB
preenchem os critérios para TDAH em adultos e até 20% dos adultos com TDAH também atendem aos
critérios para TB. 764 A DA e o TDAH têm um alto grau de sobreposição de sintomas, dificultando o
diagnóstico de comorbidade e exigindo cuidadosa atenção à história da infância e ao curso da doença
ao longo da vida. Pacientes com TDAH comórbido geralmente experimentam um curso mais refratário
ao tratamento, mais episódios de humor, maior comprometimento funcional e um risco elevado de
suicídio. 765
O tratamento do TDAH que apresenta comorbidade com o transtorno bipolar é discutido em detalhes
em um artigo anterior da Recomendação da Força Tarefa CANMAT. As recomendações foram para
tratar os sintomas bipolares primeiro com estabilizadores de humor e / ou antipsicóticos atípicos para
estabilizar o humor antes de considerar o tratamento para os sintomas de TDAH. Análises de sais de
anfetaminas mistos (nível 3), 611 metilfenidato (nível 3), 612 atomoxetina (nível 4), 615 bupropiona
(nível 4), 766 ou lisdexanfetamina (nível 4) 767 para tratamentos estabilizadores do humor eficaz na
melhoria dos sintomas de TDAH.
Em um estudo nacional de registro de paciente sueco de pacientes com TB e TDAH, a monoterapia
com metilfenidato aumentou significativamente o risco de mania, enquanto os pacientes tratados
concomitantemente com um estabilizador de humor tiveram um risco significativamente reduzido de
mania quando o metilfenidato foi empregado. 289
Enquanto não há evidência consistente que mostra a alta prevalência de
condições médicas de comorbidade em BD 768 , 769 , 770 , 771 , 772 , 773 , 774 e o impacto negativo
desses diagnósticos têm sobre a longevidade, 775 , 776essas condições freqüentemente não são
diagnosticadas ou subtratadas. Em uma grande análise transversal do Reino Unido de conjuntos de
dados eletrônicos envolvendo 1,7 milhão de pacientes na atenção primária, aqueles diagnosticados com
DB, quando comparados com controles saudáveis, tiveram taxas menores de diagnósticos (odds ratio
[OR] 0,59, intervalo de confiança de 95% [IC ] 0,54‐0,63) e tratamento de condições médicas, apesar
de maiores taxas de um (OR 1,2, IC95% 1,16‐1,39) ou múltiplas doenças (OR 1,44, IC95% 1,3‐1,64).
769
A síndrome metabólica, em particular, é uma comorbidade altamente prevalente, presente em 20 a 65%
dos pacientes com TB. 777 Definida como um agrupamento de características clínicas e bioquímicas,
incluindo adiposidade abdominal, hipertensão, glicemia de jejum prejudicada, diabetes mellitus e
dislipidemia aterogênica, a síndrome metabólica 778 não apenas aumenta grandemente o risco
individual de doença cardiovascular, diabetes mellitus e mortalidade prematura 779, mas também piora
os resultados clínicos bipolares. 780 , 781 O aumento do índice de massa corporal (IMC) é um
importante contribuinte para a síndrome metabólica, embora a disfunção metabólica nem sempre seja
acompanhada de sobrepeso / obesidade e, portanto, pacientes com IMC normal também devem receber
monitoramento regular (Seção 8).
Foi hipotetizado que o TAB e a síndrome metabólica compartilham um conjunto de fatores de risco
comuns e sobreposição fisiopatológica. 782 , 783 , 784 Embora os medicamentos usados ​​para tratar a
DB, particularmente os antipsicóticos atípicos, também possam causar disfunção metabólica e
problemas de peso (Seção 8), acesso insuficiente a cuidados de saúde primários e preventivos, baixo
Príncipios de Gestão
Recomendações de tratamento
nível socioeconômico, inatividade habitual, disfunção de insulina, periférica inflamação e
neuroinflamação, estresse oxidativo e adversidade na infância também são importantes contribuintes.
785
Como observado anteriormente nestas diretrizes, os idosos geralmente têm três ou
mais comorbidades médicas que contribuem para a expectativa de vida de 10-15 anos menor em
comparação com populações não psiquiátricas. 642 As comorbidades médicas mais comuns são
síndrome metabólica, hipertensão, diabetes, doença cardiovascular, artrite e distúrbios endócrinos. 631
, 641 Isso destaca a necessidade de vigilância no tratamento de todos os pacientes com TB, incluindo
avaliações regulares de seus parâmetros metabólicos.
Trabalhar em colaboração com outros membros da equipe de saúde de um paciente é um aspecto
essencial de um bom atendimento clínico. O manejo abrangente de comorbidades clínicas deve incluir
uma abordagem multidisciplinar baseada em equipe, incluindo atenção primária, médicos especialistas,
enfermeiros, psicólogos e assistentes sociais, conforme apropriado, com os pacientes tendo um papel
ativo em seus cuidados. As estratégias de tratamento devem se concentrar tanto nos sintomas
psiquiátricos quanto nas questões médicas e fatores de risco.
Uma estratégia promissora para melhorar o atendimento médico de pessoas com transtorno bipolar é
através de “casas de saúde baseadas na atenção primária”, onde aqueles com uma doença mental grave
e pelo menos uma outra condição crônica recebem atendimento integrado. Embora a maioria dos
estudos não separe a DB de outras doenças mentais importantes em análises, amostras pareadas no
programa North Carolina Medical Homes indicam que pacientes com DB (n = 13 406) em casas de
cuidados primários tiveram maior uso de atenção primária e especialidade em saúde mental. cuidados
em comparação com os controles de propensão e um uso marginalmente menor dos serviços de
emergência. No entanto, dos três grupos diagnósticos estudados (depressão, esquizofrenia e DB), o uso
de serviços preventivos, como a triagem lipídica e o rastreamento do câncer, foi maior no subgrupo
com depressão. 786Ao mesmo tempo, um estudo canadense de corte cruzado examinando residências
médicas centradas no paciente em prática naturalista descobriu que, quando a nomeação era eletiva,
indivíduos com TB e psicose eram diferencialmente excluídos (risco relativo [RR] 0,92, IC 95% 0,90-
0,93). ), 787 sugerindo que os esforços concentrados devem ser feitos para garantir acesso adequado a
esses serviços.
As estratégias de tratamento que visam os distúrbios metabólicos devem
incluir intervenções não farmacológicasnomenclatura baseada na neurociência
Recorrência Episódios emergentes de mania ou depressão, seja no episódio anterior ou num novo
episódio. Note que, enquanto a literatura pode usar “recaída” e “recorrência”,
respectivamente, inconsistências na forma como são aplicadas e sua irrelevância para as
decisões de tratamento significam que usaremos “recorrência” para se referir a ambos
Manutenção Terapia profilática após estabilização de episódios maníacos ou depressivos agudos
Estas diretrizes destinam-se ao uso por psiquiatras e profissionais de cuidados primários que cuidam de
pacientes com TB durante toda a vida, apoiando-os a fornecer avaliação baseada em evidências,
tratamento de sintomas agudos, prevenção de recorrência de episódios e tratamento de comorbidades.
Essas diretrizes não pretendem substituir o julgamento clínico ou definir padrões de cuidado. Embora
tenha sido planejado para os médicos canadenses, a contribuição de especialistas da ISBD torna essas
diretrizes aplicáveis ​​a profissionais de todo o mundo. Como nas publicações anteriores, a CANMAT se
esforçará para publicar atualizações regulares dessas diretrizes, incorporando novos conhecimentos
úteis para a prática de médicos.
Como nem todos os medicamentos incluídos nestas diretrizes estarão disponíveis em todos os países,
incluindo o Canadá, os médicos são aconselhados a seguir as recomendações dos órgãos reguladores
locais.
2. FUNDAÇÕES DA ADMINISTRAÇÃO
2.1. Epidemiologia
O transtorno bipolar é uma doença mental comum e incapacitante com morbidade e
mortalidade significativas. As estimativas de prevalência de TB variam. A Iniciativa Mundial de
Pesquisa de Saúde Mental relatou estimativas de prevalência total ao longo da vida (e 12 meses) de
2,4% (1,5%) nos subtipos BD, BDII e sublimiar BD. Enquanto as taxas de prevalência para cada
subtipo variaram entre os nove países estudados, o sublimiar BD foi o mais comum em 1,4% (0,8%),
2.1.2. Idade de início
2.1.3. Carga de doença
2.2.1. Critérios diagnósticos do DSM-5
seguido pelo BDI em 0,6% (0,4%) e BDII em 0,4% (0,3%). 6 Embora o Canadá não tenha sido
incluído neste estudo, resultados semelhantes foram relatados na Pesquisa de Saúde Comunitária
Canadense, que encontrou prevalência de BDI ao longo da vida de 0,87% e de BDII de 0,67%. 7
O transtorno bipolar freqüentemente se manifesta no final da adolescência e na
idade adulta jovem, com uma idade média geral de início de 25 anos. Modelos estatísticos sugerem a
presença de três subgrupos de início de idade dentro do BDI e podem ser categorizados em um grupo
grande de início precoce (média ± desvio padrão (DP) 17,24 ± 3,20 anos) e menor início intermediário
(23,93 ± 5,12 anos) e grupos com início tardio (32,20 ± 11,96 anos), sendo que a proporção de
indivíduos classificados em cada categoria foi de 41,7%, 24,7% e 33,6% da amostra total,
respectivamente. 8No entanto, as idades de início tendem a diferir um pouco dependendo das origens
das amostras analisadas. Por exemplo, um estudo recente mostrou que a idade média de início para
uma amostra dos EUA era de 20 anos, com idades de início de 14,5 ± 4,9 anos (63%), 26,5 ± 7,6 anos
(28,5%) e 39,5 ± 12,5 anos ( 8,5%) para grupos de início, meio e início tardio, respectivamente;
enquanto uma amostra europeia mostrou uma idade média de início de 29 anos e um início tardio em
cada uma das três categorias, com 19 ± 2,7 anos (24,8%), 27,2 ± 6,3 anos (50,7%) e 41,8 ± 10,7 anos (
24,5%) como as idades de início para os grupos inicial, médio e tardio, respectivamente. 9 Aqueles
com idade de início mais precoce tendem a ter um atraso maior no tratamento, maior gravidade dos
sintomas depressivos e níveis mais altos de ansiedade e uso de substâncias comórbidas. 10Embora
episódios maníacos possam ocorrer pela primeira vez após os 50 anos de idade como parte do BDI, a
possibilidade de mania orgânica deve ser considerada e investigada nesses casos. 11
As pessoas que vivem com transtorno bipolar apresentam comprometimento
substancial, sendo sintomáticas com sintomas sindrômicos ou subsindromáticos, particularmente os da
depressão, por aproximadamente metade de suas vidas. 12 , 13 Os pacientes não conseguem manter
uma função de trabalho adequada aproximadamente 30% ou mais do tempo. 14 A qualidade de vida é
reduzida em pacientes sintomáticos e não sintomáticos quando comparados a controles saudáveis, 15 ,
16 , 17 e vários domínios de funcionalidade têm sido identificados pelos pacientes como sendo de
particular importância - incluindo física, sono, humor, cognição, lazer, social, espiritualidade, finanças,
família, auto-estima, independência, identidade, trabalho e educação. 18Tanto para o funcionamento
psicossocial como para a qualidade de vida, os comprometimentos são mais pronunciados em pacientes
com sintomas depressivos, 19 , 20 , 21 naqueles com mais episódios prévios / maior duração da
doença, 20 , 22 e naqueles com menor cognição. 23
Consistente com estas observações, o Global Burden of Disease Study atribuídos 9,9 milhões de anos
perdidos por incapacidade (YLD) para BD, tornando-se o 16 maior causa de YLD em todo o mundo.
24 O impacto que o BD tem sobre os jovens é ainda maior, sendo a sexta maior causa de anos de vida
ajustados por incapacidade entre pessoas de 10 a 24 anos em todo o mundo. 25A carga desta doença foi
enfatizada em uma revisão sistemática sobre os estudos do custo da doença, com resultados
demonstrando que os custos anuais globais por pessoa com transtorno bipolar variam de US $ 1904 a
US $ 33.090; maiores custos por pessoa associados ao BDI, atraso ou diagnóstico incorreto,
intervenções psiquiátricas frequentes, uso de antipsicóticos atípicos, não adesão ao tratamento,
prognóstico ruim, recidiva e co-morbidade. 26
2.2. Avaliação diagnóstica
O transtorno bipolar engloba um espectro de subgrupos
diagnósticos divididos principalmente de acordo com a gravidade da elevação do humor experimentada
durante episódios agudos 5Nesse espectro, o BDI é colocado em um pólo devido à presença de
episódios maníacos limítrofes nos quais os recursos incluem auto-estima inflada, diminuição da
necessidade de sono, fala pressionada, pensamentos acelerados, distração, agitação psicomotora e
comportamento de risco que leva a comprometimento funcional, podendo incluir características
psicóticas e / ou necessitar de hospitalização. No outro extremo do espectro, a ciclotimia é
º
2.2.2. Especificadores do DSM-5 para transtornos bipolares e relacionados
caracterizada pela apresentação subliminar de sintomas hipomaníacos e depressivos que, embora
crônicos, não satisfazem os critérios diagnósticos para um episódio depressivo maior ou episódio
maníaco / hipomaníaco. BDII situa-se entre as duas condições com episódios hipomaníacos
qualitativamente como períodos maníacos, mas, embora distintos e observáveis, não são de duração ou
severidade suficiente para causar prejuízo funcional significativo, hospitalização ou psicose. Indivíduos
com BDII também experimentam episódios depressivos limítrofes.
O DSM-5 substituiu a categoria BD não especificada de outra forma (NOS) no DSM-IV por duas
novas categorias; outro transtorno bipolar e relacionado especificado e transtorno bipolar e relacionado
não especificado. Além disso, o DSM-5 inclui transtorno bipolar e relacionado induzido por substância
/ medicamento e transtorno bipolar e relacionado devido a outra condição médica. Para uma discussão
mais detalhada das categorias de diagnóstico, aconselhamos o leitor a consultar as diretrizes do DSM-5
e do Royal Australian e New Zealand College of Psychiatrists para tratamento de transtornos do humor.
27
O DSM-5 também inclui uma
série de especificadores que os médicos podem usar para esclarecer melhor o curso, a gravidade e os
recursos específicos dos BDs. Embora uma descrição mais detalhada possa ser encontrada no manual
do DSM-5, os especificadores disponíveis e seu uso em todo o espectro estão listados na Tabela 5.
Muitos desses especificadores também podem ser usados ​​para orientar as decisões deno estilo de vida. Substituir os medicamentos psiquiátricos de
“alto risco metabólico” por medicamentos que tenham um perfil mais favorável é altamente
recomendado se a vantagem terapêutica do agente de alto risco sobre a alternativa for mínima e as
questões metabólicas / peso persistirem. A cirurgia bariátrica deve ser considerada após tentativas mal-
sucedidas das estratégias mencionadas, se o indivíduo apresentar IMC ≥27 com morbidade relacionada
ao peso ou IMC ≥30 sem morbidade metabólica significativa. Os leitores são encaminhados ao
relatório da Força-Tarefa CANMAT 785 para uma discussão mais detalhada sobre os princípios
fundamentais para o gerenciamento das condições metabólicas em pacientes com TB.
Embora não haja evidência especificamente a respeito do tratamento da dislipidemia comórbida ou da
hipertensão no TB, é digno de nota que muitos dos medicamentos usados ​​para tratar esses transtornos
médicos comórbidos têm evidências epidemiológicas ou até mesmo testes clínicos de que podem
beneficiar o humor. Exemplos incluem estatinas, aspirina e antagonistas da angiotensina. 788 , 789 ,
790 , 791 , 792 , 793 As implicações são que os clínicos devem estar ativamente envolvidos no manejo
desses transtornos e devem selecionar terapias daqueles agentes que possam ter benefícios nos
sintomas do humor. Novamente, isso está de acordo com a noção de vias de risco compartilhadas para
esses distúrbios não transmissíveis.
7.4.3. Outras condições médicas comórbidas Dois estudos de uma amostra aleatória de 1 milhão de
pessoas, tirados de uma grande coorte retrospectiva de base populacional em Taiwan, demonstraram
uma redução no risco de AVC e câncer associados ao tratamento com lítio para TB. O grupo de lítio foi
comparado com controles de propensão.
O primeiro estudo relatou razão de risco para AVC acima de 11 anos de 0,39 (IC 95% 0,22-0,68) para
os pacientes com lítio prescrito, mesmo ajustando os riscos associados a antipsicóticos típicos e
atípicos. A redução do risco também foi correlacionada com uma dose maior, maior duração do
tratamento e uma maior taxa de exposição ao lítio. 794 No segundo estudo, em uma amostra de 4729
pacientes com diagnóstico de DB, a exposição ao lítio foi associada a um risco reduzido de câncer, em
comparação com um grupo prescrito para medicações anticonvulsivantes. (Lítio com ou sem
anticonvulsivante HR = 0,735, IC 95% 0,55-0,97). O estudo também demonstrou uma relação dose-
resposta. 795Em um estudo de coorte de BD grande (n = 9651) com enfoque no câncer geniturinário,
no entanto, o lítio não foi associado a nenhuma alteração no risco. 796
Uma meta-análise recente sugere aumento do risco de demência no TB. 797 Há alguma evidência de
que o lítio na água de beber reduz o risco de demência na população geral 638 , assim como o uso de
lítio em pacientes com TB. 798
8. SEGURANÇA E MONITORAMENTO
8.1. Avaliação médica e investigações laboratoriais
Um histórico médico completo incluindo avaliação do IMC e investigações laboratoriais de referência
(Tabela 23 ) deve ser realizado antes do início do tratamento farmacológico para TB ou, no caso de
uma situação clínica aguda, assim que o paciente for cooperativo. Para mais detalhes, os leitores são
encaminhados para diretrizes abrangentes para monitoramento de segurança em BD. 652 Nas mulheres
em idade fértil, a gravidez deve ser descartada, e eles devem ser aconselhados sobre a possibilidade de
lamotrigina e carbamazepina afetar a eficácia dos contraceptivos orais antes de iniciar a farmacoterapia.
Tabela 23
Investigações laboratoriais de base em pacientes com transtorno bipolar
CBC
Glicose em jejum
Perfil lipídico em jejum (TC, vLDL, LDL, HDL, TG)
Plaquetas
Eletrólitos e cálcio
Enzimas hepáticas
Bilirrubina sérica
Tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial
Urinálise
Toxicologia urinária para uso de substâncias
Creatinina sérica
eGFR
24h clearance de creatinina (se história de doença renal)
Hormônio estimulante da tireóide
Eletrocardiograma (> 40 anos ou se indicado)
Teste de gravidez (se relevante)
Prolactina
Hemograma completo; hemograma completo; eGFR, taxa de filtração glomerular estimada; HDL,
lipoproteína de alta densidade; LDL, lipoproteína de baixa densidade; CT, colesterol total; TG, triglicerídeo;
vLDL, lipoproteína de muito baixa densidade (Adaptado de Yatham et al. 2006 2 ).
Para aqueles em terapia de manutenção com lítio, função tireoidiana e renal, bem como cálcio
plasmático 799deve ser avaliado aos 6 meses e, pelo menos, anualmente a partir de então ou conforme
clinicamente indicado. A história menstrual (para avaliar a síndrome dos ovários policísticos), o perfil
hematológico e os testes da função hepática devem ser obtidos em intervalos de 3–6 meses durante o
primeiro ano e anualmente a seguir e conforme indicado clinicamente, em doentes em tratamento de
manutenção com divalproato. Os pacientes iniciados com lamotrigina ou carbamazepina devem ser
informados rotineiramente sobre os riscos de erupções cutâneas e o potencial para a síndrome de
Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET). Eles devem ser aconselhados a contatar
o médico responsável pelo tratamento se observarem qualquer tipo de erupção cutânea ou úlceras de
mucosa, pois precisam de avaliação médica urgente para determinar a natureza das erupções / úlceras e
implementação das opções de tratamento mais adequadas, que podem incluir a descontinuação desses
medicamentos outras estratégias terapêuticas para tratar erupções graves e prevenir a desestabilização
da DB. Além disso, antes de iniciar a carbamazepina, os pacientes com ancestralidade em populações
geneticamente ameaçadas, como chineses Han e outros asiáticos, devem ter genotipagem para garantir
que não tenham o alelo do antígeno leucocitário humano (HLA) β-B * 1502, que confere alto risco
para SSJ / NET com carbamazepina.800 Além disso, aqueles em terapia com carbamazepina devem ter
níveis séricos de sódio medidos pelo menos uma vez por ano e conforme clinicamente indicado, dado o
risco de hiponatremia com este composto. Os doentes em antipsicóticos atípicos devem ter o seu peso
monitorizado mensalmente nos primeiros 3 meses e a cada 3 meses daí em diante. Pressão arterial,
glicemia de jejum e perfil lipídico devem ser avaliados aos 3 e 6 meses e anualmente a partir de então.
Crianças com menos de 10 anos de idade, idosos, pacientes medicamente doentes e pacientes em
tratamento combinado devem receber monitoramento mais freqüente. O ressurgimento de sintomas
clínicos, bem como sinais de disfunção hematológica, hepática, cardiovascular e neurológica, também
devem indicar a necessidade de investigações adicionais.
Os pacientes que recebem tratamento devem ser regularmente monitorados quanto a efeitos colaterais,
incluindo alterações de peso e outros eventos adversos, como sintomas extrapiramidais (SEP).
8.2 Monitorização dos níveis séricos de medicação
Pacientes em uso de lítio, divalproato ou carbamazepina precisam ter seus níveis de medicação sérica
monitorados regularmente. Isto é particularmente importante para aqueles que não aderem ao
tratamento. A medição dos níveis séricos deve ser repetida no ponto de passagem, que é de
aproximadamente 12 horas após a última dose. Recomenda-se que dois níveis séricos consecutivos
sejam estabelecidos no intervalo terapêutico durante a fase aguda para o lítio e o divalproex e, em
seguida, a medição seja repetida a cada 3-6 meses ou mais frequentemente, se clinicamente indicado.
Para a carbamazepina, o monitoramento do nível sérico é feito principalmente para garantir que os
níveis não estejam na faixa tóxica e para verificar a adesão ao tratamento, pois não há relação
estabelecida entre a eficácia e o nível sérico; portanto,
O nível de soro de alvo para lítio no tratamento agudo é 0,8-1,2 mEq / L (0,4-0,8 mEq / L em adultos
mais velhos), enquanto que o tratamento de manutenção, os níveis séricos de 0,6-1 mEq / L podem ser
suficientes 801 , 802 ; os níveis séricos devem ser obtidos cerca de 5dias após a mais recente titulação
da dose. Os médicos podem querer consultar o esquema “lithiumeter” para orientação adicional. 803 É
importante evitar níveis tóxicos, pois estes estão associados a um aumento do risco de danos nos rins a
longo prazo. 804O nível sérico alvo para o divalproato é 350‐700 mM / L (50‐100 µg / mL) na fase
aguda e deve ser obtido 3‐5 dias após a titulação da dose mais recente. Existem algumas evidências de
uma relação linear entre o nível de divalproato sérico e a eficácia terapêutica na mania aguda, com
níveis mais altos associados a maior eficácia. 805Atualmente, não se sabe quais os níveis de
divalproato que oferecem eficácia ideal no tratamento de manutenção, uma vez que nenhum estudo até
o momento avaliou sistematicamente a relação entre o nível sérico de divalproato e a eficácia da
manutenção. Portanto, os médicos são aconselhados a manter os níveis de divalproato sérico dentro dos
valores da escala laboratorial aceitos durante o tratamento de manutenção e monitorar cuidadosamente
os pacientes quanto a sintomas de humor emergentes e tolerabilidade e ajustar a dose de divalproato
conforme necessário para alcançar a eficácia e tolerabilidade ideais.
Pacientes tratados com carbamazepina concomitante ou outros agentes indutores de enzimas hepáticas
devem ter níveis séricos de todos os medicamentos psicotrópicos monitorados, particularmente em
casos de resposta inadequada ou não resposta, para determinar se a eficácia foi comprometida devido à
redução dos níveis séricos.
8.3. Segurança e tolerabilidade da farmacoterapia
Questões de segurança e tolerabilidade, além de dados de eficácia, foram consideradas na determinação
de recomendações para cada fase da doença. As preocupações mais notáveis ​​são descritas abaixo e um
resumo de seu impacto potencial na seleção do tratamento está incluído na Tabela 24 , bem como nas
tabelas de hierarquia de tratamento nas Seções 2-4. Como os efeitos colaterais dos medicamentos são
8.3.1. Ganho de peso
um importante contribuinte para a não adesão à medicação, essas possíveis preocupações devem ser
discutidas com os pacientes que recebem ou consideram o tratamento com vários agentes para ajudar a
informar a tomada de decisão.
Tabela 24
Preocupações de segurança / tolerabilidade e riscos de mudança emergencial do tratamento com
agentes farmacológicos indicados para uso no transtorno bipolar
Abra em uma janela separada
IMAOs, inibidores da monoamina oxidase; SNRIs, inibidores da recaptação de noradrenalina da serotonina;
SSRIs, inibidores seletivos da recaptação de serotonina; ADTs, antidepressivos tricíclicos.
- impacto limitado na seleção do tratamento; +, pequeno impacto na seleção do tratamento; ++, impacto
moderado na seleção do tratamento; +++, impacto significativo na seleção do tratamento; nk, desconhecido.
 divalproex e carbamazepina devem ser usados ​​com cautela em mulheres em idade fértil (Seção 7).
 monoterapia antidepressiva não é recomendada no transtorno bipolar I; para mais informações sobre
transtorno bipolar II, ver Seção 6.
Conforme descrito na Seção 6, apesar do peso normal no início da doença, 806 é
comum que os pacientes com TB se tornem com sobrepeso ou obesos, e vários medicamentos usados ​​
para tratar a doença também podem exacerbar esse efeito. A probabilidade de medicamentos para
causar ganho de peso deve ser cuidadosamente considerada, pois este é um dos fatores mais freqüentes
Preocupações de
segurança
Preocupações de
tolerabilidade
Risco de interruptor
emergente de tratamento
Agudo Manutenção Agudo Manutenção Mania /
hipomania
Depressão
Lítio + ++ + ++ - -
Anticonvulsivantes
Carbamazepina ++ ++ + ++ - -
Divalproex - ++ + + - -
Gabapentina - - + + - -
Oxcarbazepina + + + + - -
Lamotrigina ++ - - - - -
Antipsicóticos atípicos
Aripiprazol - - + + - -
Asenapina - - + + - -
Cariprazina - - + - - -
Clozapina ++ +++ ++ +++ - -
Lurasidona - - + + - -
Olanzapina + +++ ++ ++ - -
Paliperidona - + + ++ - -
Quetiapina + ++ ++ ++ - -
a
a
um
b A
8.3.2. Sintomas gastrointestinais
8.3.3. Toxicidade renal
8.3.4. Efeitos hematológicos
relacionados ao tratamento da não adesão; contribuindo para mais de 60% dos casos. 807 As
medicações mais comumente associadas ao ganho de peso são olanzapina, clozapina, risperidona,
quetiapina, gabapentina, divalproato e lítio; com carbamazepina, lamotrigina e ziprasidona sendo as
opções mais seguras ou associadas com menor ganho de peso. 808 Revisões recentes sugerem ainda
que a asenapina e o aripiprazol (uso prolongado)809 também pode levar ao ganho de peso, mas o
impacto da lurasidona no peso é mínimo. 810 Todos os pacientes devem ser regularmente monitorados
quanto a alterações de peso.
Tanto o lítio quanto o divalproato estão comumente associados a
náuseas, vômitos e diarréia, com 35% a 45% dos pacientes apresentando esses efeitos colaterais. 372 ,
811 Para o lítio, isto é particularmente pronunciado durante o início do tratamento, ou aumentos
rápidos da dose. 812 A titulação gradual da dose, tomar a medicação na hora de dormir, tomar
medicamentos com alimentos e preparações de liberação lenta podem reduzir a náusea e outros efeitos
colaterais. 813
O lítio tem um potencial bem reconhecido de toxicidade renal, incluindo
diabetes insípido nefrogênico (NDI), nefropatia tubulointersticial crônica e necrose tubular aguda, com
NDI relatado em 20% a 40% dos pacientes. 814 , 815 , 816 Mais de 70% dos pacientes em tratamento
crônico com lítio terão poliúria, o que pode causar prejuízo no trabalho e no funcionamento diário. Este
efeito colateral é comumente subnotificado, a menos que seja diretamente questionado. 817 A
administração a longo prazo (ou seja, 10‐20 + anos) está ainda associada à diminuição da taxa de
filtração glomerular e à doença renal crônica. 818Embora a administração prolongada de lítio seja
provavelmente um fator de risco importante para o desenvolvimento de doença renal crônica, fatores
que podem aumentar a suscetibilidade incluem níveis plasmáticos mais altos de lítio, múltiplas doses
diárias de lítio (vs uma vez ao dia), medicamentos concomitantes (p.ex. antiinflamatórios não
esteroidais, BRAs, IECAs e diuréticos ), doenças somáticas (por exemplo, hipertensão, diabetes
mellitus e doença arterial coronariana) e idade avançada. 819 , 820 Casos de toxicidade do lítio
também aumentam muito o risco de disfunção renal. 821 O uso de lítio está associado a um risco duas
vezes maior de doença renal crônica em idosos (> 66 anos). 822Embora o risco global de insuficiência
renal progressiva seja baixo, as concentrações plasmáticas de creatinina e a taxa de filtração glomerular
(TFGe) idealmente estimada para esses pacientes devem ser medidas pelo menos a cada 3-6 meses. 652
Como 37% dos pacientes com idade> 70 anos têm eGFR 5 mL / min por 1,73 m em 1 ano, ou> 10
mL / min por 1.73 m dentro de 5 anos), se a eGFR cair abaixo de 45 em duas leituras consecutivas,
ou se o clínico estiver preocupado.646 , 824
Por causa de sua estreita janela terapêutica, a intoxicação aguda por lítio também é uma complicação
que, embora reversível, pode levar a reduções na taxa de filtração glomerular. 825 , 826 As drogas que
alteram a função renal e as condições médicas gerais caracterizadas pela diminuição do volume
circulante contribuem para o aumento do risco. 827
A carbamazepina pode ser um fator de risco para leucopenia, 828 , 829 ,
830 , embora esse achado não seja robusto. 831 Este efeito secundário é geralmente reversível com
redução ou descontinuação da dose. Existe também alguma preocupação com o rápido
desenvolvimento da supressão da medula óssea resultante da hipersensibilidade, particularmente em
pacientes idosos. 831 , 832
A clozapina tem o maior risco de alteraçõesinduzidas por medicamentos nas contagens de glóbulos
brancos, com aproximadamente 0,18% dos pacientes apresentando alterações classificadas como
provável ou definitivamente induzidas por drogas. 828 Todos os pacientes começaram a clozapina deve
2
2
2
8.3.5. Efeitos cardiovasculares
8.3.6. Efeitos endócrinos
8.3.7. Conhecimento
8.3.8. Sedação
ter um perfil hematológico de linha de base estabelecida e estar inscrito no programa de monitoramento
clozapina, que requer um acompanhamento regular dos parâmetros hematológicos: semanal no início e
depois a cada 2-4 semanas mais tarde, no decorrer do tratamento. 833
O lítio pode aumentar o risco de prolongamento anormal do intervalo
QT ou anormalidades na onda T, 834 um impacto mais pronunciado com a idade, já que quase 60% dos
pacientes mais velhos em terapia de manutenção do lítio têm anormalidades no ECG. 835 Vários
antipsicóticos, incluindo risperidona, olanzapina, ziprasidona e asenapina, também estão associados a
arritmias, prolongamento do intervalo QTc e outros eventos adversos cardiovasculares. A clozapina
pode aumentar o risco de vários eventos raros, mas graves, como cardiomiopatia dilatada, miocardite e
pericardite. Dos antipsicóticos, a lurasidona e o aripiprazol são considerados seguros do ponto de vista
cardíaco, embora o aripiprazol possa aumentar o risco de hipotensão. 810
Há também uma forte ligação entre o tratamento de manutenção com lítio e o
hipotireoidismo, que também está associado ao aumento do risco de episódios afetivos, ciclagem
rápida e depressão mais grave. 836 , 837 A triagem de rotina da função tireoidiana é, portanto,
recomendada para todos os pacientes em tratamento com lítio. Como o lítio também pode causar
hiperparatireoidismo, recomenda-se a monitorização rotineira do cálcio sérico e, se elevado, outras
investigações devem ser realizadas para avaliar o hiperparatireoidismo. 838 Hipotireoidismo
normalmente não é uma indicação para a cessação do lítio em um paciente com boa resposta; em vez
disso, recomenda-se a suplementação da tiróide.
Nova oligomenorreia ou hiperandronismo é mais comum em usuários de divalproato. 839 Embora
existam relatos de um aumento na incidência de síndrome dos ovários policísticos (SOP) no tratamento
com divalproato, uma meta-análise recente não apoiou isso. 840 Naqueles que desenvolvem SOP no
divalproato, há evidências, em uma pequena amostra, de que a interrupção do divalproato resulta na
remissão de alguns aspectos da SOP. 841
A hiperprolactinemia é comum com alguns antipsicóticos e pode ter efeitos adversos de curto e longo
prazo. Risperidona, amisulprida e paliperidona são mais prováveis ​​do que outros compostos causadores
da mesma. 842 A hiperprolactinemia pode induzir amenorreia, disfunção sexual e galactorreia, entre
outros efeitos. A longo prazo, pode causar ginecomastia e osteoporose. 843 Quando tais efeitos são
observados, pode ser aconselhável reduzir a dose ou mudar para uma medicação diferente. 844
Embora muitos pacientes apresentem comprometimento cognitivo, esses déficits
podem ser atribuídos à própria doença, com efeitos mais pronunciados naqueles com doença mais
grave ou crônica. 845 Enquanto um pequeno estudo levou a sugestões de que pacientes medicados que
são eutímicos têm um desempenho similar àqueles que não estão recebendo tratamento, 846 outros
estudos naturalísticos apontam para o potencial impacto negativo de vários medicamentos, sendo os
efeitos dos antipsicóticos os mais significativos. 845 O lítio também pode levar a um prejuízo na
velocidade de processamento e na memória, o que os pacientes podem achar angustiante, 847 embora
dados randomizados controlados recentes sugiram que o lítio é superior à quetiapina nesse aspecto.
329De fato, os efeitos do lítio na neurocognição são complexos e mais pesquisas são necessárias para
elucidar completamente seu impacto neurocognitivo. 848 Os anticonvulsivantes, com exceção da
lamotrigina, também estão relacionados ao comprometimento cognitivo subjetivo. 847 Dada a
importância da cognição na função e qualidade de vida de um paciente, mais estudos são necessários
nessa área.
A sedação é uma preocupação para muitos e é relatada por mais da metade dos
pacientes como uma razão para a não adesão ao tratamento. 807 Divalproex e antipsicóticos atípicos
têm maior probabilidade de levar a esses efeitos, com 30% -50% dos pacientes em antipsicóticos
atípicos que experimentam sedação, em comparação com 8% -13% com placebo 164 , 214 , 849 , 850 ,
851 e 21% - 29% dos pacientes em divalproex. 852 , 853 Esta não é uma preocupação com todos os
8.3.9. Efeitos neurológicos, incluindo EPS
8.3.10. Reações dermatológicas
8.3.11. Síndrome metabólica, hiperglicemia, diabetes tipo 2 e dislipidemia
antipsicóticos, no entanto; A quetiapina, a clozapina e a olanzapina geralmente apresentam taxas mais
altas de sedação em comparação à ziprasidona, risperidona e aripiprazol. 810A lamotrigina e o lítio
demonstraram ser menos prováveis ​​de causar sedação do que o divalproato. 854 , 855
O tremor pode ser uma causa significativa de frustração para
muitos pacientes e é experimentado por até 10% daqueles tratados com lítio ou divalproato. 668 , 856 ,
857 Novas sintomas neurológicos de aparecimento em doentes em divalproex deve levantar a suspeita
de encefalopatia hiperamonémica, que, embora raras, podem ser potencialmente fatais e, por
conseguinte, a detecção precoce e a interrupção de divalproex é crítico para evitar a morbidade e
mortalidade de 858 formulações de libertação sustentada e reduções de dose podem limitar os
sintomas. 802 , 859 , 860Embora os antipsicóticos convencionais, como o haloperidol, sejam
frequentemente associados ao EEF (incluindo pseudoparkinsonismo, acatisia, distonia aguda e
discinesia tardia), 861 esse risco é ausente ou baixo com agentes antipsicóticos atípicos. 862 , 863
Entre os agentes atípicos, a risperidona, o aripiprazol, a cariprazina, a ziprasidona e a lurasidona são
mais propensos a causar EPS, particularmente em doses mais altas. 810 Em pacientes mais idosos, a
disfunção da deglutição e a disfagia também foram associadas a agentes atípicos, particularmente em
doses mais altas. 864 , 865
Embora rara, a síndrome neuroléptica maligna (SMN) é um evento adverso potencialmente fatal
associado a agentes antipsicóticos. O risco com agentes atípicos foi inicialmente considerado
insignificante; no entanto, embora o risco seja muito baixo, vários agentes atípicos foram associados a
SNM. 866 Embora geralmente imprevisível, o risco é maior durante a fase inicial do tratamento ou
mudança de dosagem, sendo a administração intravenosa ou intramuscular, com dosagens elevadas ou
polifarmácia, quando o paciente é fisicamente contido ou desidratado, em temperaturas ambientes
elevadas, em pacientes mais idosos e em pacientes com comorbidades médicas ou psiquiátricas.
Pacientes com história prévia de SMN e / ou história pessoal ou familiar de catatonia também correm
maior risco. 867Os antipsicóticos também podem afetar a termorregulação, com estudos de caso
indicando o potencial para doenças relacionadas ao calor 868 e hipotermia 869 ; assim, os pacientes
devem ser informados e monitorados quanto a esses riscos durante períodos de temperaturas extremas.
Aproximadamente 10% dos pacientes em tratamento com lamotrigina
sofrerão de uma erupção cutânea grave, com 0,3% -1% desenvolvendo uma erupção cutânea séria,
como necrólise epidérmica tóxica e SSJ, 870 embora para aqueles iniciados com uma dose de 25 mg
com uma titulação gradual. aumentando a dose em 25 mg quinzenalmente, o risco de desenvolvimento
de erupção grave pode ser tão baixo quanto 0,02% ou 1 em 5000. 871 Em alguns casos, uma taxa ainda
mais baixa de titulação pode ser usada (ou seja, 12,5 mg / dia e A carbamazepina também está
associada ao aumento do risco de erupção cutânea e SSJ, especialmente nas primeiras 8 semanas de
tratamento, 872embora o risco de base seja extremamente baixo. Da mesma forma, embora também
possam ocorrer com o divalproato, o risco é extremamentebaixo. No entanto, é importante que os
pacientes sejam informados sobre esses riscos e relatados para relatar qualquer erupção imediatamente,
e esses tratamentos devem ser descontinuados se houver suspeita de uma erupção grave.
O lítio também está relacionado a uma variedade de condições de pele potencialmente angustiantes,
incluindo acne, psoríase, eczema, perda de cabelo, hidradenite supurativa, distrofia ungueal e lesões
mucosas, com estimativas gerais variando de 3% a 45% dependendo dos critérios aplicados. A maioria
dos casos pode ser tratada sem descontinuação do tratamento. 873
Conforme descrito na Seção 6,
os pacientes com TB já estão sob risco elevado para essas doenças físicas e esse risco é ainda
exacerbado por alguns agentes antipsicóticos atípicos e estabilizadores do humor. A clozapina e a
olanzapina estão associadas ao maior nível de risco, seguido pela quetiapina (particularmente em doses
mais elevadas) e pela risperidona, com um impacto mais mínimo do aripiprazol, da ziprasidona, da
asenapina e da lurasidona. O lítio e o divalproato 810 também estão associados ao ganho de peso. 791
8.3.12. Risco de fratura e osteoporose
Todos os doentes em antipsicóticos atípicos devem ser monitorizados quanto a alterações na glicemia e
perfil lipídico conforme indicado anteriormente nesta secção e, se forem detetados distúrbios, o
antipsicótico atípico deve ser descontinuado, se possível, e iniciado o tratamento apropriado, se
necessário.
Alguns anticonvulsivantes, antidepressivos e antipsicóticos
podem diminuir a densidade mineral óssea e aumentar o risco de fraturas em pacientes de alto risco.
874 , 875 Esse risco é aumentado pela presença de transtornos de humor, bem como pelos riscos
conhecidos de transtornos do humor, como inatividade física, tabagismo e má qualidade da dieta. 876
Assim, o rastreamento para essa população pode ser indicado. 877
9. OBSERVAÇÕES FINAIS
O diagnóstico e o manejo da THB são complexos e os cuidados eficazes baseados em evidências
requerem conhecimento das pesquisas atuais, bem como as lições obtidas em anos de experiência
clínica. Os membros do comitê de diretrizes da CANMAT esperam que este documento faça um
trabalho eficaz em fornecer uma narrativa fácil de entender de ambos, ajudando, assim, especialistas e
provedores de cuidados primários a fornecer cuidados baseados em evidências a seus pacientes. Como
nas edições anteriores destas diretrizes, a CANMAT se esforçará para fornecer atualizações regulares
capturando tendências emergentes e avaliando novas evidências; e os leitores são encorajados a
consultá-los quando estiverem disponíveis para se manterem atualizados no campo.
10. CONFLITO DE INTERESSE
O Dr. Martin Alda recebeu apoio financeiro dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Genome
Quebec, Autoridade de Saúde da Nova Escócia, Fundação de Pesquisa em Saúde da Nova Escócia e
Instituto de Pesquisa Médica Stanley; O Dr. Serge Beaulieu recebeu financiamento de pesquisa
revisado por pares dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Prêmio de Pesquisa Pfizer,
NARSAD, e apoio a KT e contratos de pesquisa da Astra-Zeneca, Bristol-Myers-Squibb, Lundbeck,
Otsuka, Sunovion; foi consultor ou parte de um conselho consultivo da Allergan, Astra Zeneca, BMS,
Laboratórios Florestais, Janssen-Ortho, Lundbeck, Merck, Otsuka, Pfizer, Sunovion; e parte do
departamento de palestras da Allergan, da Astra Zeneca, da BMS, da Janssen-Ortho, da Lundbeck, da
Otsuka, da Pfizer, da Purdue, da Sunovion; Dr. Michael Berk recebeu apoio de pesquisa / concessão do
NIH, Centro Cooperativo de Pesquisa, Fundação de Autismo Simons, Conselho de Câncer de Victoria,
Fundação de Pesquisa Médica Stanley, MBF, NHMRC, Beyond Blue, Fundação Rotária de Pesquisa
Médica Geelong, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, Glaxo SmithKline, Conselho de Carne e Pecuária,
Organon, Novartis, Mayne Pharma , Servier, Woolworths, Avant e a Fundação Harry Windsor, foi
palestrante do Astra Zeneca, da Bristol Myers Squibb, da Eli Lilly, da Glaxo SmithKline, da Janssen
Cilag, da Lundbeck, da Merck, da Pfizer, da Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay e Wyeth. como
consultor da Allergan, Astra Zeneca, Bioadvantex, Bionomics, Desenvolvimento Medicinal
Colaborativo, Eli Lilly, Grunbiotics, Glaxo SmithKline, Cansag Janssen, LivaNova, Lundbeck, Merck,
Mylan, Otsuka, Pfizer e Servier. O MB é apoiado por um Senior Principal Research Research
Fellowship do NHMRC 1059660; Dr. David Bond atuou em conselhos consultivos e / ou recebeu
apoio de pesquisa da Myriad Genetics; O Dr. Joseph Calabrese recebeu doações e / ou atuou como
consultor, conselheiro ou palestrante do CME para as seguintes entidades: Alkermes Inc., Fundação
Cleveland, Janssen Pharmaceuticals Inc., Lundbeck, Instituto Nacional de Saúde Mental, Otsuka
Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon e Sunovion Pharmaceuticals Canada Inc .; O Dr. Benicio Frey
atuou em conselhos consultivos da Lundbeck, Pfizer, Sunovion e recebeu apoio de pesquisa da Pfizer;
O Dr. Benjamin Goldstein recebeu apoio financeiro da Brain Canada, do CIHR, da Heart and Stroke
Foundation, do Ministério de Pesquisa, Inovação e Ciência de Ontário, NIMH; A Dra. Shigenobu
Kanba recebeu financiamento para pesquisa da Dainippon-Sumitomo Pharma, da Jansen Pharma, da
Asteras Pharma, da Nipponchemipha, da Pfizer, Mochida Pharma, Esai, Tanabe Mitsubishi Pharma,
Meiji Seika Pharma, Yoshitomi Pharma, Shionogi Pharma e Tanabe Mitsubishi. Recebeu honorários da
MSD, da Asteras Pharma, da Mochida Pharma, da Esai, da Takeda Pharma, da Dainippon Sum
Sumitomo Pharma, da Otsuka Pharma, da Taisho ‐ Toyama Pharma, da Jansen Pharma, da Meiji Seika
Pharma, da Yoshitomi Pharma, da Takeda Pharma, da Nipponchemipha, da Daiichi ‐ Sankyo. Pfizer,
Mochida Pharma, Shionogi Pharma e Tanabe-Mitsubishi Pharma; O Dr. Flavio Kapczinski recebeu
subsídios / apoio de pesquisa da AstraZeneca, da Eli Lilly, da Janssen-Cilag, da Servier, do NARSAD e
do Stanley Medical Research Institute; foi membro dos quadros de oradores da Astra Zeneca, da Eli
Lilly, da Janssen e da Servier; e serviu como consultor da Servier; O Dr. Sidney Kennedy recebeu
financiamento para pesquisa ou honorários das seguintes fontes: Abbott, Allergan, AstraZeneca, BMS,
Brain Canada, Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (CIHR), Janssen, Lundbeck, Instituto
Lundbeck, OMHF, Ontario Brain Institute, Fundo de Pesquisa de Ontário (ORF), Otsuka, Pfizer,
Servier, St. Jude Medical, Sunovion e Xian ‐Janssen; O Dr. Jan Kozicky é funcionário da Indivior
Canada Ltd; O Dr. Beny Lafer é apoiado por bolsas federais de pesquisa e bolsas de estudo do CNPq e
da CAPES e uma bolsa da Fundação de Pesquisa do Cérebro e Comportamento (NARSAD); O Dr.
Raymond Lam recebeu honorários por falar ad hoc ou assessorar / consultoria, ou fundos de pesquisa,
de: Akili, Cooperação Econômica Ásia-Pacífico, AstraZeneca, BC Leading Edge Foundation, Brain
Canadá, Bristol Myers Squibb, Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde , Canadian Depression
Research and Intervention Network, Rede Canadense de Humor e Ansiedade, Associação Canadense
de Psiquiatria, Janssen, Lundbeck, Instituto Lundbeck, Medscape, Pfizer, St. Jude Medical, Takeda,
Fundação Universidade de Saúde da Rede, Vancouver Coastal Health Research Institute e Fundação
VGH; A Dra. Glenda MacQueen recebeu honorários por falar ou consultar: AstraZeneca, Rede
Canadense de Tratamento do Humor e Ansiedade, Associação Canadense de Psiquiatria, Janssen,
Lundbeck, Pfizer, Allergen, Sunovion; O Dr. Gin Malhi recebeu subsídio ou apoio de pesquisa do
Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica, Saúde Rotary Australiana, NSW Health, Ramsay
Health, Fundação Americana para Prevenção ao Suicídio, Ramsay Research and Teaching Fund,
Elsevier, AstraZeneca e Servier; foi orador da AstraZeneca, Janssen-Cilag, Lundbeck e Servier; e foi
consultor da AstraZeneca, Janssen Cilag, Lundbeck e Servier; O Dr. Roger McIntyre recebeu pesquisa
ou apoio financeiro da Allergen Lundbeck, Purdue, Shire, Instituto de Pesquisa Médica Stanley, taxas
para falar / consultarda Inglaterra, Purdue, Otsuka, Janssen-Ortho, Lundbeck, Pfizer, Neurocrine,
Neuralstem, Sunovion, Takeda, Allergan; A Dra. Diane McIntosh recebeu honorários por falar ou
consultar para a Janssen, Shire, Purdue, Lundbeck, BMS, Sunovion, Pfizer, Otsuka, Allergan, Valeant;
O Dr. Roumen Milev recebeu apoio de doações, participou em conselhos consultivos científicos ou
participou em oradores da Lundbeck, Janssen, Pfizer, Fórum, CIHR, Instituto Ontário do Cérebro,
OMHF, Otsuka, Sunovion e Bristol Meyers Squibb; Dr. Claire O'Donovan não tem conflitos de
interesse; Dr. Sagar Parikh recebeu honorários para consultoria da Assurex e da Takeda, honorários
para falar na CANMAT, bolsas de pesquisa da Assurex, Takeda, Instituto do Cérebro de Ontário,
Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Fundação Ethel e James Flinn e ações da Mensante; O
Dr. Robert Post falou para a AstraZeneca, Validus, Sunovion, Pamlabs e Tekada; O Dr. Arun Ravindran
recebeu apoio financeiro e de pesquisa da AstraZeneca, da Bristol-Myers Squibb, da Cephalon, da Eli
Lilly, da GlaxoSmithKline, da Janssen-Ortho, da Lundbeck, da Pfizer, da Roche, da Servier e da
Wyeth. Prêmios atuais do subsídio da indústria: Janssen-Ortho. O Dr. Ravindran também serviu como
consultor para algumas das instituições acima e em seus Conselhos Consultivos. Ele também participou
de programas de CME patrocinados por essas e outras empresas farmacêuticas, como a Sunovion. Ele
também detém ou realizou financiamento revisado por pares dos Institutos Canadenses de Pesquisa em
Saúde, Grand Challenges Canada, Ontario Brain Institute, Fundação de Saúde Mental de Ontário,
Fundação Canadense para Inovação e Ministério de Desenvolvimento Econômico e Inovação e
Institutos Nacionais de Saúde Mental; O Dr. Rej recebeu apoio de pesquisa da Satellite Healthcare
(empresa de diálise dos EUA). Caso contrário, o Dr. Soham Rej recebeu apoio de pesquisa dos
Institutos Canadenses para Pesquisa em Saúde (CIHR), Fundação de Saúde Mental do Ontário,
Fundação Kidney do Canadá, Fundação Incorporated de Serviços Médicos, Instituto Mind and Life,
Brain Canada, Instituto Lady Davis, Universidade McGill e doações de caridade para a Divisão de
Psiquiatria Geriátrica do Hospital Geral Judaico; O Dr. Ayal Schaffer recebeu honorários ou outras
taxas da Allergan, Asofarma, Lundbeck e Sunovion; recebeu apoio de pesquisa da Ontario Mental
Health Foundation; Instituto Canadense de Pesquisa em Saúde; Fundação Americana para a Prevenção
do Suicídio; Ministério da Saúde e Cuidados a Longo Prazo do Ontário (Prémio IMPACT); O Dr.
Verinder Sharma recebeu apoio de doações, participou de conselhos consultivos científicos para, ou
atuou em oradores de Assurex, Genoma Canadá, Neurocrine Biosciences, Sage Therapeutics, Instituto
de Pesquisa Médica Stanley e Sunovion Pharmaceuticals; A Dra. Trisha Suppes nos últimos 36 meses
relatou doações do Instituto Nacional de Saúde Mental, Sunovion Pharamaceuticals, Elan Pharma
International Limited, Programa de Estudos Cooperativos VA, Pathway Genomics, Instituto de
Pesquisa Médica Stanley, Instituto Nacional de Saúde, Palo Alto Health Sciences, e Instituto Nacional
sobre Drug Abuse; honorários de consultoria da A / S H. Lundbeck, Sunovion e Merck & Co;
honorários da Medscape Education, Global Medical Education e CMEology; royalties de Jones e
Bartlett e UpToDate; e reembolso de viagens da A / S H. Lundbeck, da Sunovion Pharmaceuticals,
Inc., da Global Medication Education, da CMEology e da Merck & Co .; Dr. Gustavo Vazquez não tem
conflitos de interesse; O Dr. Eduard Vieta recebeu doações e atuou como consultor, conselheiro ou
orador do CME para as seguintes entidades: AB-Biotics, Allergan, Angelini, AstraZeneca, Bristol-
Myers Squibb, Dainippon Sumitomo Pharma, Farmindustria, Ferrer, Instituto de Pesquisa Florestal,
Gedeon Richter , A Glaxo-Smith-Kline, a Janssen, a Lundbeck, a Otsuka, a Pfizer, a Roche, a Sanofi-
Aventis, a Servier, Shire, Sunovion, Takeda, a Brain and Behavior Foundation, o Ministério Espanhol
da Ciência e Inovação (CIBERSAM). o Sétimo Programa-Quadro Europeu (ENBREC) e o Stanley
Medical Research Institute; A Dra. Lakshmi Yatham recebeu bolsas de pesquisa ou já esteve no
conselho consultivo da Allergan, da AstraZeneca, da Alkermes, da Bristol-Myers Squibb, dos Institutos
Canadenses de Pesquisa em Saúde, da Rede Canadense de Humor e Ansiedade, da Dainippon
Sumitomo, da Eli Lilly e Co., Forrest, GlaxoSmithKline, Janssen, Lundbeck, Fundação Michael Smith
para Pesquisa em Saúde, Novartis, Otsuka, Pfizer, Ranbaxy, Servier, Sunovion, a Fundação Stanley e
Valeant Pharmaceuticals.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos aos seis revisores anônimos que forneceram sugestões úteis e feedback crítico para
melhorar essas diretrizes.
Notas
Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, e outros. Rede Canadense de Transtornos do Humor e Ansiedade
(CANMAT) e da Sociedade Internacional de Transtornos Bipolares (ISBD) 2018 diretrizes para o
manejo de pacientes com transtorno bipolar . Distúrbio Bipolar . 2018; 20 : 97-170.
https://doi.org/10.1111/bdi.12609 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
[informações de linha de direitos autorais e do Funder atualizadas após a primeira publicação on-line
em 21 de abril de 2018].
REFERÊNCIAS
1. Kusumakar V, Yatham LN, Haslam DRS, et al. As bases do manejo efetivo do transtorno bipolar .
Pode J Psiquiatria . 1997; 42 : S69-S73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
2. Yatham LN, Kennedy SH, O'Donovan C, e outros. Diretrizes da Rede Canadense de Tratamento do
Humor e Ansiedade (CANMAT) para o manejo de pacientes com transtorno bipolar: atualização 2007 .
Distúrbio Bipolar . 2006; 8 : 721-39. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
3. Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, et al. Rede Canadense de Transtornos do Humor e Ansiedade
(CANMAT) e da Sociedade Internacional de Transtornos Bipolares (ISBD), atualização colaborativa
das diretrizes da CANMAT para o manejo de pacientes com transtorno bipolar: atualização de 2009 .
Distúrbio Bipolar . 2009; 11 : 225-55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Rede Canadense de Transtornos do Humor e Ansiedade
(CANMAT) e da Sociedade Internacional para Transtornos Bipolares (ISBD), atualização colaborativa
das diretrizes da CANMAT para o manejo de pacientes com transtorno bipolar: atualização de 2013 .
Distúrbio Bipolar . 2013; 15 : 1-44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais: DSM-5 . 5a edn Arlington, VA: American
Psychiatric Publishing; 2013. [ Google Scholar ]
6. Merikangas KR, Jin R, Ele J-P, et al. Prevalência e correlatos do transtorno do espectro bipolar na
iniciativa mundial de pesquisa em saúde mental . Arch Gen Psychiatry . 2011; 68 : 241‐51.
[ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
7. McDonald KC, Bulloch AGM, Duffy A, et al. Prevalência de transtorno bipolar I e II no Canadá .
Pode J Psiquiatria . 2015; 60 : 151-6. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8. Bauer M, Glenn T. Alda M. et al. Influência da coorte de nascimento em idade de análise de cluster
início no transtorno bipolar I . Eur Psiquiatria . 2015; 30 : 99‐105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
9. Bellivier F, Etain B, Malafosse A, et ai. Idade de início no transtorno afetivo bipolar nos EUA e na
Europa . Mundo J Biol Psiquiatria . 2014; 15 : 369-76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10. Joslyn C, Hawes DJ, Caça C, Mitchell PB. A idade de início está associada à gravidade,
prognóstico e características clínicas do transtorno bipolar? Uma revisão meta-analítica Bipolar Disord
. 2016; 18 : 389-403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Sami M, Khan H., Nilforooshan R. mania de início tardio como uma síndrome orgânica: uma
revisão de relatos de casos na literatura . J Affect Disord . 2015; 188 : 226-31. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
12. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, e outros. A história natural de longo prazo do estado
sintomático semanal de transtorno bipolar I . Arch Gen Psychiatry . 2002; 59 : 530‐7. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
13. Judd LL, SchettlerPJ, Akiskal HS, et al. Estado sintomático a longo prazo dos transtornos
bipolares I vs. bipolares II . Int J Neuropsychopharmacol . 2003; 6 : 127-37. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
14. Judd LL, Schettler PJ, Solomon DA, et al. A incapacidade psicossocial e a função do papel no
trabalho foram comparadas ao longo do curso de transtorno depressivo bipolar I, bipolar II e unipolar
major . J Affect Disord . 2008; 108 : 49-58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
15. Gutierrez-Rojas L, Gurpegui M., Ayuso-Mateos JL, Gutierrez-Ariza JA, Ruiz-Veguilla M., Jurado
D. Qualidade de vida em pacientes com transtorno bipolar: uma comparação com uma amostra da
população geral . Distúrbio Bipolar . 2008; 10 : 625-34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Bonnin CM, Sánchez-Moreno J, Martinez-Aran A, e outros. Sintomas sublimiares no transtorno
bipolar: impacto na neurocognição, qualidade de vida e incapacidade . J Affect Disord . 2012; 136 :
650-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Maina G. Albert U, Bellodi L. et ai. Qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com
transtorno bipolar eutímico: diferenças entre os subtipos bipolar I e II . J Clin Psychiatry . 2007; 68 :
207-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
18. Michalak EE, Murray G, Crest BD. Desenvolvimento da QV.BD: escala específica do transtorno
para avaliar a qualidade de vida no transtorno bipolar . Distúrbio Bipolar . 2010; 12 : 727-40. [ PubMed
] [ Google Scholar ]
19. Van Rheenen TE, Rossell SL. Funcionamento psicossocial objetivo e subjetivo no transtorno
bipolar: uma investigação da importância relativa da neurocognição, da cognição social e da regulação
emocional . J Affect Disord . 2014; 162 : 134-41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
20. Rosa AR, Gonzalez-Ortega I, González-Pinto A, et al. Funcionamento psicossocial de um ano em
pacientes no estágio precoce vs. tardio do transtorno bipolar . Acta Psychiatr Scand . 2012; 125 : 335-
41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
21. Oldis M, Murray G, Macneil CA, et al. Trajetória e preditores de qualidade de vida no primeiro
episódio de mania psicótica . J Affect Disord . 2016; 195 : 148-55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
22. Michalak EE, Torres IJ, DJ Bond, Lam RW, Yatham LN. A relação entre desfechos clínicos e
qualidade de vida em mania de primeiro episódio: uma análise longitudinal . Distúrbio Bipolar . 2013;
15 : 188-98. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
23. Simonsen C, Sundet K. Vaskinn A, et al. Função psicossocial na esquizofrenia e transtorno bipolar:
relação com a neurocognição e sintomas clínicos . J Int Neuropsychol Soc . 2010; 16 : 771-83. [
PubMed ] [ Google Scholar ]
24. Ferrari AJ, Meias E, Khoo JP, et al. A prevalência e o peso do transtorno bipolar: resultados do
estudo Global Burden of Disease Study 2013 . Distúrbio Bipolar . 2016; 18 : 440-50 [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
25. Gore FM, Bloem PJN, Patton GC e outros. Carga global da doença em jovens de 10 a 24 anos: uma
análise sistemática . Lancet . 2011; 377 : 2093-102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
26. Jin HJ, McCrone P. Estudos de custo-doença para transtorno bipolar: revisão sistemática de estudos
internacionais . Farmacêutica . 2015; 33 : 341-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
27. Malhi GS, Bassett D, Boyce P, et al. Royal Australian e Nova Zelândia College of Psychiatrists
diretrizes de prática clínica para transtornos de humor . Aust NZJ Psiquiatria . 2015; 49 : 1087-206. [
PubMed ] [ Google Scholar ]
28. Kessing LV, Andersen PK. Evidência de progressão clínica de transtornos unipolares e bipolares .
Acta Psychiatr Scand . 2017; 135 : 51-64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
29. Passos IC, B Mwangi, E E, Berk M, Kapczinski F. Áreas de controvérsia na neuroprogressão no
transtorno bipolar . Acta Psychiatr Scand . 2016; 134 : 91-103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
30. Berk M, Post R, Ratheesh A, et al. Encenação no transtorno bipolar: do referencial teórico à
utilidade clínica . Psiquiatria Mundial . 2017; 16 : 236-44. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
31. Kapczinski F, Magalhães PV, Balanza Martinez V, e outros Sistemas de estadiamento no transtorno
bipolar: um relatório da Força-Tarefa da Sociedade Internacional para Transtornos Bipolares . Acta
Psychiatr Scand . 2014; 130 : 354-63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
32. Alda M, Kapczinski F. O modelo de estadiamento levanta questões fundamentais sobre a natureza
do transtorno bipolar . J Psychiatry Neurosci . 2016; 41 : 291-3. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
33. Duffy A, Goodday S, Passos IC, Kapczinski F. Mudando a trajetória da doença bipolar . Lancet
Psychiatry . 2017; 4 : 11-3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
34. Hirschfeld RMA, Lewis L, Vornik LA. Percepções e impacto do transtorno bipolar: até que ponto
realmente chegamos? Resultados do inquérito da Associação Nacional Depressiva e Maníaco-
Depressiva 2000 de indivíduos com transtorno bipolar . J Clin Psychiatry . 2003; 64 : 161-74. [
PubMed ] [ Google Scholar ]
35. Scott J, Leboyer M. Consequências do atraso no diagnóstico de transtornos bipolares . Encéphale .
2011; 37 : S173-S5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
36. Knezevic V, Nedic A. Influência de erros de diagnóstico no curso do transtorno bipolar . Eur Rev
Med Pharmacol Sci . 2013; 17 : 1542-5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
37. Altamura AC, Buoli M., Caldiroli A, et al. Misdiagnosis, duração da doença não tratada (DUI) e
desfecho em pacientes bipolares com sintomas psicóticos: um estudo naturalístico . J Affect Disord .
2015; 182 : 70‐5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
38. Mitchell PB, GM Goodwin, Johnson GF, Hirschfeld RMA. Diretrizes diagnósticas para depressão
bipolar: uma abordagem probabilística . Distúrbio Bipolar . 2008; 10 : 144-52. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
39. Schaffer A, J Cairney, Veldhuizen S, Kurdyak P, Cheung A, Levitt A. Uma análise baseada na
população de distinguishers do transtorno bipolar do transtorno depressivo maior . J Affect Disord .
2010; 125 : 103-10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
40. Gonzalez ‐ Pinto A, Gutiérrez M, Mosquera F, et al. Primeiro episódio do transtorno bipolar: erros
de diagnóstico e sintomas psicóticos . J Affect Disord . 1998; 50 : 41-4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41. Zimmerman M, Ruggero CJ, Chelminski I, Jovem D. O transtorno bipolar é superdiagnosticado? J
Clin Psychiatry . 2008; 69 : 935-40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
42. Ghouse AA, Sanches M., Zunta-Soares G, Swann AC, Soares JC. Sobrediagnóstico do transtorno
bipolar: uma análise crítica da literatura . ScientificWorldJournal . 2013; 2013 : 1-5.
[ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
43. Cyprien F, Guillaume S, Jaussent I, et al. Impacto da comorbidade do eixo I e transtornos do
comportamento suicida na sensibilidade e especificidade do Questionário de Transtornos do Humor em
pacientes deprimidos complexos . Compr psiquiatria . 2014; 55 : 876-82. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
44. Meyer F, Meyer TD. O diagnóstico errôneo do transtorno bipolar como um transtorno psicótico:
algumas de suas causas e sua influência na terapia . J Affect Disord . 2009; 112 : 174-83. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
45. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, e outros. Prevalência ao longo da vida e aos 12 meses do
transtorno do espectro bipolar na replicação do inquérito nacional de comorbidade . Arch Gen
Psychiatry . 2007; 64 : 543-52. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
46. WebbTRE, LichtensteinP, LarssonH, Geddes JR, FazelS.Suicide , tentativas de suicídio em hospital
e criminalidade no transtorno bipolar: exame de risco para múltiplos desfechos adversos . J Clin
Psychiatry . 2014; 75 : e809-16. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
47. Schaffer A, Isometsa ET, Tondo L, et al. Epidemiologia, neurobiologia e intervenções
farmacológicas relacionadas a mortes por suicídio e tentativas de suicídio em transtorno bipolar: Parte I
de um relatório da Força-tarefa da Sociedade Internacional para Transtornos Bipolares sobre o Suicídio
no Transtorno Bipolar . Aust NZJ Psiquiatria . 2015; 49: 785-802. [ Artigo gratuito do PMC ] [
PubMed ] [ Google Scholar ]
48. Tondo L, Lepri B, Baldessarini RJ. Riscos suicidas entre 2826 pacientes com transtorno afetivo
maior da Sardenha . Acta Psychiatr Scand . 2007; 116 : 419-28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
49. Singhal A, Ross J, Seminog O, Hawton K, Goldacre MJ. Risco de autoflagelação e suicídio em
pessoas com transtornos psiquiátricos e físicos específicos: comparações entre transtornos utilizando o
registro nacional de registros em inglês . JR Soc Med . 2014; 107 : 194-204. [ Artigo gratuito do PMC ]
[ PubMed ] [ Google Scholar ]
50. Schaffer A, Isometsa ET, Azorin JM, et al. Uma revisão dos fatores associados à maior
probabilidade de tentativas de suicídio e mortes por suicídio no transtorno bipolar: Parte II de um
relatório da Força-Tarefa da Sociedade Internacional para Transtornos Bipolares sobre o Suicídio no
Transtorno Bipolar . Aust NZJ Psiquiatria . 2015; 49 : 1006-20. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
51. Marangell LB, Bauer MS, Dennehy EB, et al. Preditores prospectivos de tentativas de suicídio e
suicídio em 1.556 pacientes com transtornos bipolares seguidos por até 2 anos . Distúrbio Bipolar .
2006; 8 : 566-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
52. Keks NA, Hill C, Sundram S, et al. Avaliação do tratamento em 35 casos de suicídio bipolar . Aust
NZJ Psiquiatria . 2009; 43 : 503-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
53. Carter G., Milner A, McGill K, Pirkis J, Kapur N, Spittal MJ. Predizer comportamentos suicidas
utilizando instrumentos clínicos: revisão sistemática e meta-análise de valores preditivos positivos para
escalas de risco . Br J Psiquiatria . 2017; 210 : 387. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
54. Smith KA, Cipriani A. Lítio e suicídio em transtornos de humor: atualização meta-revisão da
literatura científica . Distúrbio Bipolar . 2017; 19 : 575-86. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
55. Schaffer A, Sinyor M., Howlett A, Cheung A. Suicídio por overdose em uma coorte de transtorno
bipolar . Distúrbio Bipolar . 2012; 14 : 122. [ Google Scholar ]
56. Wagner EH. Gerenciamento de doenças crônicas: o que será necessário para melhorar o
atendimento de doenças crônicas? Eff Clin Pract . 1998; 1 : 2-4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
57. Parikh SV, Kennedy SH. Integração de Abordagens de Tratamento de Pacientes, Provedores e
Sistemas no Transtorno Bipolar: Onde a Evidência Encontra a Prática Real . West Sussex, Inglaterra:
John Wiley & Sons Ltd; 2004. [ Google Scholar ]
58. Declaração de Consenso sobre Melhorar as Transições de Saúde Mental . Alberta: Instituto de
Economia da Saúde; 2014. [ Google Scholar ]
59. Sylvia LG, Hay A, Ostacher MJ, et al. Associação entre aliança terapêutica, satisfação com o
cuidado e adesão farmacológica no transtorno bipolar . J Clin Psychopharmacol . 2013; 33 : 343-50.
[ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
60. Strauss JL, Johnson SL. Papel da aliança de tratamento no manejo clínico do transtorno bipolar:
alianças mais fortes predizem prospectivamente menos sintomas maníacos . Psiquiatria Res . 2006; 145
: 215-23. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
61. Elwyn G, Frosch D, Thomson R. et ai. Tomada de decisão compartilhada: um modelo para a prática
clínica . J Gen Intern Med . 2012; 27 : 1361-7. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
62. Drake RE, Cimpean D, Torrey WC. Tomada de decisão compartilhada em saúde mental:
perspectivas de medicina personalizada . Diálogos Clin Neurosci . 2009; 11 : 455-63.
[ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
63. Kessing LV, Hansen HV, Hvenegaard A, et ai. Tratamento em ambulatório de humor especializado
ambulatorial versus tratamento ambulatorial padrão no curso inicial do transtorno bipolar: ensaio
clínico randomizado . Br J Psiquiatria . 2013; 202 : 212-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
64. Denicoff KD, Ali SO, Sollinger AB, Smith-Jackson EE, Leverich GS, Post RM. Utilidade do
prospectivo diário Instituto Nacional de Saúde Mental Life-Chart Method (NIMH-LCM-p)
classificações em ensaios clínicos de transtorno bipolar . Deprime a ansiedade . 2002; 15 : 1-9. [
PubMed ] [ Google Scholar ]
65. van Bendegem MA, van den Heuvel, Kramer LJ, Goossens PJJ. Atitudes de pacientes com
transtorno bipolar frente à metodologia de ficha de vida: um estudo fenomenológico . J Am Psychiatr
Nurs Assoc . 2014; 20 : 376-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
66. Lieberman DZ, Kelly TF, Douglas L, Goodwin FK. Uma comparação aleatória de gráficos de
humor online e papel para pessoas com transtorno bipolar . J Affect Disord . 2010; 124 : 85-9. [
PubMed ] [ Google Scholar ]
67. Hidalgo Mazzei D, Mateu A, Reinares M, et al. Auto-monitorização e psicoeducação em doentes
bipolares com um projecto de aplicação de telefone inteligente (SIMPLe): design, desenvolvimento e
protocolos de estudos . Psiquiatria BMC . 2015; 15 : 52. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
68. Hidalgo‐Mazzei D, Mateu A, Reinares M, Matic A, Vieta E, Colom F. Internet‐based psychological
interventions for bipolar disorder: review of the present and insights into the future. J Affect Disord.
2015;188:1‐13. [PubMed] [Google Scholar]
69. Hidalgo‐Mazzei D, Mateu A, Reinares M, et al. Psychoeducation in bipolar disorder with a
SIMPLe smartphone application: feasibility, acceptability and satisfaction. J Affect Disord.
2016;200:58‐66. [PubMed] [Google Scholar]
70. Hawke LD, Parikh SV, Michalak EE. Stigma and bipolar disorder: a review of the literature. J
Affect Disord. 2013;150:181‐91. [PubMed] [Google Scholar]
71. Yanos PT, Lucksted A, Drapalski AL, Roe D, Lysaker P. Interventions targeting mental health self‐
stigma: a review and comparison. Psychiatr Rehabil J. 2015;38:171‐8. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
72. Reinares M, Sanchez‐Moreno J, Fountoulakis KN. Psychosocial interventions in bipolar disorder:
what, for whom, and when. J Affect Disord. 2014;156:46‐55. [PubMed] [Google Scholar]
73. Murray G, Leitan ND, Thomas N, et al. Towards recovery‐oriented psychosocial interventions for
bipolar disorder: quality of life outcomes, stage‐sensitive treatments, and mindfulness mechanisms.
Clin Psychol Rev. 2017;52:148‐63. [PubMed] [Google Scholar]
74. Smith D, Jones I, Simpson S. Psychoeducation for bipolar disorder. Adv Psychiatr Treat.
2010;16:147. [Google Scholar]
75. Salcedo S, Gold AK, Sheikh S, et al. Empirically supported psychosocial interventions for bipolar
disorder: current state of the research. J Affect Disord. 2016;201:203‐14. [PubMed] [Google Scholar]
76. Norcross JC, Wampold BE. Relações de terapia baseadas em evidências: conclusões de pesquisas e
práticas clínicas . Psicoterapia (chique) . 2011; 48 : 98-102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
77. Colom F, Vieta E. Manual de Psicoeducação para Distúrbios Bipolares . Cambridge, UK:
Cambridge University Press; 2006. [ Google Scholar ]
78. Bauer M, McBride L. Psicoterapia de Grupo Estruturado para o Transtorno Bipolar . O Programa
de Metas de Vida 2ed. Berlim, Alemanha: Springer; 2003. [ Google Scholar ]
79. Oud M, Mayo-Wilson E, Braidwood R, et al. Intervenções psicológicas para adultos com transtorno
bipolar: revisão sistemática e meta-análise . Br J Psiquiatria . 2016; 208 : 213-22. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
80. Bond K, Anderson IM. Psicoeducação para a prevenção de recaídas no transtorno bipolar: uma
revisão sistemática da eficácia em ensaios clínicos randomizados . Distúrbio Bipolar . 2015; 17 : 349-
62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
81. Parikh SV, Zaretsky A, Beaulieu S, et ai. Um estudo controlado randomizado de psicoeducação ou
terapia cognitivo-comportamental em transtorno bipolar: um estudo da Rede Canadense de Tratamento
do Humor e Ansiedade (CANMAT) . J Clin Psychiatry . 2012; 73 : 803-10. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
82. Parikh SV, Hawke LD, Zaretsky A, et ai. Intervenções psicossociais para transtorno bipolar e
modificação do estilo de enfrentamento: resultados clínicos semelhantes, mecanismos semelhantes?
Pode J Psiquiatria. 2013; 58 : 482-6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
83. Parikh SV, Hawke LD, Velyvis V, et al. Tratamento combinado: impacto da psicoterapia ótima e
medicação no transtorno bipolar . Distúrbio Bipolar . 2015; 17 : 86-96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
84. Miklowitz DJ, Otto MW, Frank E, et al. A intervenção psicossocial intensiva melhora a
funcionalidade em pacientes com depressão bipolar: resultados de um ensaio clínico randomizado
controlado de 9 meses . Sou J Psiquiatria . 2007; 164 : 1340-7. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
85. Lam DH, Watkins ER, Hayward P, et ai. Um estudo controlado randomizado de terapia cognitiva
para prevenção de recaída para transtorno afetivo bipolar - Resultado do primeiro ano . Arch Gen
Psychiatry . 2003; 60 : 145‐52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
86. Scott J, Paykel E, Morriss R., et al. Terapia cognitivo-comportamental para transtornos bipolares
graves e recorrentes - Ensaio clínico randomizado . Br J Psiquiatria . 2006; 188 : 313-20. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
87. Lynch D, Leis KR, McKenna PJ. Terapia comportamental cognitiva para transtorno psiquiátrico
importante: isso realmente funciona? Uma revisão meta-analítica de estudos bem controlados . Psychol
Med . 2010; 40 : 9-24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
88. Ye BY, Jiang ZY, Li X, et al. Eficácia da terapia cognitivo-comportamental no tratamento do
transtorno bipolar: uma meta-análise atualizada com ensaios clínicos randomizados . Psiquiatria Clin
Neurosci . 2016; 70 : 351-61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
89. Szentagotai A, David D. A eficácia da terapia cognitivo-comportamental no transtorno bipolar: uma
meta-análise quantitativa . J Clin Psychiatry . 2010; 71 : 66-72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
90. Jones SH, Smith G, Mulligan LD, et al. Terapia cognitivo-comportamental focada na recuperação
para transtorno bipolar de início recente: estudo piloto controlado randomizado . Br J Psiquiatria .
2015; 206 : 58-66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
91. Gomes BC, Abreu LN, Brietzke E, et al. Um estudo controlado randomizado de terapia de grupo
cognitivo-comportamental para transtorno bipolar . Psychother Psychosom . 2011; 80 : 144-50 [
PubMed ] [ Google Scholar ]
92. Cuijpers P. Todas as psicoterapias são igualmente eficazes no tratamento da depressão em adultos?
A falta de poder estatístico de estudos de resultados comparativos . Evid Based Ment Health . 2016; 19
: 39-42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
93. Miklowitz DJ, Goldstein MJ. Transtorno Bipolar: Uma Abordagem de Tratamento Focada na
Família . Nova Iorque, NY: Guilford Publications; 1997. [ Google Scholar ]
94. Miklowitz DJ, Otto MW, Frank E, et al. Tratamentos psicossociais para depressão bipolar - Um
estudo randomizado de 1 ano do programa de tratamento sistemático . Arch Gen Psychiatry . 2007; 64 :
419-27. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
95. Miklowitz DJ, Chung B. A terapia centrada na família para o transtorno bipolar: reflexões sobre 30
anos de pesquisa . Processo Fam . 2016; 55 : 483-99. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
96. McMahon K, Herr NR, N Zerubavel, Hoertel N, Neacsiu AD. Tratamento psicoterapêutico da
depressão bipolar . Psychiatr Clin North Am . 2016; 39 : 35-56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
97. Haynes PL, Gengler D, Kelly M. Terapias de ritmo social para transtornos do humor: uma
atualização . Curr Psychiatry Rep . 2016; 18 : 75. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
98. Frank E, Kupfer DJ, Thase ME, et al. Dois anos de resultados para a terapia de ritmo interpessoal e
social em indivíduos com transtorno bipolar I . Arch Gen Psychiatry . 2005; 62 : 996‐1004. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
99. Inder ML, Crowe MT, Luty SE, et al. Ensaio randomizado e controlado de Terapia de Ritmo
Interpessoal e Social para jovens com transtorno bipolar . Distúrbio Bipolar . 2015; 17 : 128-38. [
PubMed ] [ Google Scholar ]
100. Swartz HA, Levenson JC, Frank E. Psicoterapia para transtorno bipolar II: o papel da terapia do
ritmo interpessoal e social . Prof Psychol Res Pr . 2012; 43 : 145-53. [ Artigo gratuito do PMC ] [
PubMed ] [ Google Scholar ]
101. Bouwkamp CG, de Kruiff ME, van Troost TM, et al. Terapia de grupo de ritmo interpessoal e
social para pacientes com transtorno bipolar . Int J Group Psychother . 2013; 63 : 97‐115. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
102. Hoberg AA, Vickers KS, Ericksen J, et ai. Avaliação da viabilidade de um modelo de entrega em
grupo de terapia interpessoal e de ritmo social . Arch Psychiatr Nurs . 2013; 27 : 271-7.
[ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
103. Swartz HA, Frank E, O'Toole K, et al. Implementando terapia de ritmo interpessoal e social para
transtornos de humor em um continuum de atendimento . Psychiatr Serv . 2011; 62 : 1377-80.
[ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
104. Parikh VS, Velyvis V. Intervenções Psicossociais no Transtorno Bipolar: Teorias, Mecanismos e
Principais Ensaios Clínicos . Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2010. [ Google Scholar ]
105. Proudfoot JG, Jayawant A, Whitton AE, et al. Mecanismos que sustentam o apoio efetivo dos
pares: uma análise qualitativa das interações entre pares especialistas e pacientes recém-diagnosticados
com transtorno bipolar . Psiquiatria BMC . 2012; 12 : 196 [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
106. Lloyd-Evans B, Mayo-Wilson E, Harrison B, e outros. Uma revisão sistemática e meta-análise de
ensaios clínicos randomizados de apoio de pares para pessoas com doença mental grave . Psiquiatria
BMC . 2014; 14 : 12 [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
107. Chinman M, George P, Dougherty RH, et al. Serviços de apoio entre pares para indivíduos com
doenças mentais graves: avaliação das evidências . Psychiatr Serv . 2014; 65 : 429-41. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
108. Mahlke CI, Priebe S, K Heumann, Daubmann A, Wegscheider K, Bock T. Eficácia do apoio
individual de um para pacientes com doença mental grave - um estudo controlado randomizado . Eur
Psiquiatria . 2017; 42 : 103-10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
109. Cabassa LJ, Camacho D, Vélez ‐ Grau CM, Stefancic Intervenções de saúde com base em pares
para pessoas com doença mental grave: uma revisão sistemática da literatura . J Psychiatr Res . 2017;
84 : 80-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
110. Morriss R, Lobban F, Riste L, et al. Eficácia clínica e aceitabilidade da psicoeducação estruturada
em grupo versus suporte não estruturado otimizado de pares para pacientes com transtorno bipolar
remitente (PARADES): um estudo de superioridade controlada, randomizado, pragmático,
multicêntrico, observador . Lancet Psychiatry . 2016; 3 : 1029-38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
111. Naslund JA, Grande SW, Aschbrenner KA, Elwyn G. Apoio de pares natural através das mídias
sociais: as experiências de indivíduos com doença mental grave usando o YouTube . PLoS ONE .
2014; 9 : e110171. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
112. Naslund JA, Aschbrenner KA, Bartels SJ. Como as pessoas com doenças mentais graves usam
smartphones, aplicativos móveis e mídias sociais . Psychiatr Rehabil J . 2016; 39 : 364-7.
[ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
113. Reinares M, Colom F, Sanchez‐Moreno J, et al. Impact of caregiver group psychoeducation on the
course and outcome of bipolar patients in remission: a randomized controlled trial. Bipolar Disord.
2008;10:511‐9. [PubMed] [Google Scholar]
114. Berk L, Berk M, Dodd S, Kelly C, Cvetkovski S, Jorm AF. Evaluation of the acceptability and
usefulness of an information website for caregivers of people with bipolar disorder. BMC Med.
2013;11:162. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
115. Perich T, Manicavasagar V, Mitchell PB, Ball JR, Hadzi‐Pavlovic D. A randomized controlled
trial of mindfulness‐based cognitive therapy for bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2013;127:333‐
43. [PubMed] [Google Scholar]
116. Ives‐Deliperi VL, Howells F, Stein DJ, Meintjes EM,Horn N. The effects of mindfulness‐based
cognitive therapy in patients with bipolar disorder: a controlled functional MRI investigation. J Affect
Disord. 2013;150:1152‐7. [PubMed] [Google Scholar]
117. Torrent C, Bonnin Cdel M, Martinez‐Aran A, et al. Efficacy of functional remediation in bipolar
disorder: a multicenter randomized controlled study. Am J Psychiatry. 2013;170:852‐9. [PubMed]
[Google Scholar]
118. Sole B, Jimenez E, Torrent C, et al. Cognitive impairment in bipolar disorder: treatment and
prevention strategies. Int J Neuropsychopharmacol. 2017;20:670‐680. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
119. Lewandowski KE, Sperry SH, Cohen BM, et al. Treatment to enhance cognition in bipolar
disorder (TREC‐BD): efficacy of a randomized controlled trial of cognitive remediation versus active
control. J Clin Psychiatry. 2017;78:e1242‐e1249. [PubMed] [Google Scholar]
120. Parikh SV, Huniewicz P. E‐health: an overview of the uses of the Internet, social media, apps, and
websites for mood disorders. Curr Opin Psychiatry. 2015;28:13‐7. [PubMed] [Google Scholar]
121. Leitan ND, Michalak EE, Berk L, Berk M, Murray G. Optimizing delivery of recovery‐oriented
online self‐management strategies for bipolar disorder: a review. Bipolar Disord. 2015;17:115‐27.
[PubMed] [Google Scholar]
122. Young AH, Eberhard J. Evaluating depressive symptoms in mania: a naturalistic study of patients
with bipolar disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;11:1137‐43. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
123. Dundar Y, Greenhalgh J, Richardson M, Dwan K. Pharmacological treatment of acute agitation
associated with psychotic and bipolar disorder: a systematic review and meta‐analysis. Hum
Psychopharmacol. 2016;31:268‐85. [PubMed] [Google Scholar]
124. Garriga M, Pacchiarotti I, Kasper S, et al. Assessment and management of agitation in psychiatry:
expert consensus. World J Biol Psychiatry. 2016;17:86‐128. [PubMed] [Google Scholar]
125. Zimbroff DL, Marcus RN, Manos G, et al. Management of acute agitation in patients with bipolar
disorder – Efficacy and safety of intramuscular aripiprazole. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:171‐6.
[PubMed] [Google Scholar]
126. De Filippis S, Cuomo I, Lionetto L, et al. Intramuscular aripiprazole in the acute management of
psychomotor agitation. Pharmacotherapy. 2013;33:603‐14. [PubMed] [Google Scholar]
127. Meehan K, Zhang F, David S, et al. A double‐blind, randomized comparison of the efficacy and
safety of intramuscular injections of olanzapine, lorazepam, or placebo in treating acutely agitated
patients diagnosed with bipolar mania. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:389‐97. [PubMed]
[Google Scholar]
128. Citrome L. Inhaled loxapine for agitation revisited: focus on effect sizes from 2 Phase III
randomised controlled trials in persons with schizophrenia or bipolar disorder. Int J Clin Pract.
2012;66:318‐25. [PubMed] [Google Scholar]
129. Kwentus J, Riesenberg RA, Marandi M, et al. Rapid acute treatment of agitation in patients with
bipolar I disorder: a multicenter, randomized, placebo‐controlled clinical trial with inhaled loxapine.
Bipolar Disord. 2012;14:31‐40. [PubMed] [Google Scholar]
130. Battaglia J, Lindborg SR, Alaka K, Meehan K, Wright P. Calming versus sedative effects of
intramuscular olanzapine in agitated patients. Am J Emerg Med. 2003;21:192‐8. [PubMed]
[Google Scholar]
131. Baldacara L, Sanches M, Cordeiro DC, Jackoswski AP. Rapid tranquilization for agitated patients
in emergency psychiatric rooms: a randomized trial of olanzapine, ziprasidone, haloperidol plus
promethazine, haloperidol plus midazolam and haloperidol alone. Revista Brasileira De Psiquiatria.
2011;33:30‐9. [PubMed] [Google Scholar]
132. Perrin E, Anand E, Dyachkova Y, Wagner T, Frediani S, Ballerini A. A prospective, observational
study of the safety and effectiveness of intramuscular psychotropic treatment in acutely agitated
patients with schizophrenia and bipolar mania. Eur Psychiatry. 2012;27:234‐9. [PubMed]
[Google Scholar]
133. Kishi T, Matsunaga S, Iwata N. Intramuscular olanzapine for agitated patients: a systematic
review and meta‐analysis of randomized controlled trials. J Psychiatr Res. 2015;68:198‐209. [PubMed]
[Google Scholar]
134. Pratts M, Citrome L, Grant W, Leso L, Opler LA. A single‐dose, randomized, double‐blind,
placebo‐controlled trial of sublingual asenapine for acute agitation. Acta Psychiatr Scand.
2014;130:61‐8. [PubMed] [Google Scholar]
135. Lenox RH, Newhouse PA, Creelman WL, Whitaker TM. Adjunctive treatment of manic agitation
with lorazepam versus haloperidol: a double‐blind study. J Clin Psychiatry. 1992;53:47‐52. [PubMed]
[Google Scholar]
136. Lim HK, Kim JJ, Pae CU, Lee CU, Lee C, Paik IH. Comparison of risperidone orodispersible
tablet and intramuscular haloperidol in the treatment of acute psychotic agitation: a randomized open,
prospective study. Neuropsychobiology. 2010;62:81‐6. [PubMed] [Google Scholar]
137. Mantovani C, Labate CM, Sponholz A Jr, et al. Are low doses of antipsychotics effective in the
management of psychomotor agitation? A randomized, rated‐blind trial of 4 intramuscular
interventions J Clin Psychopharmacol. 2013;33:306‐12. [PubMed] [Google Scholar]
138. Raveendran NS, Tharyan P, Alexander J, Adams CE. Rapid tranquillisation in psychiatric
emergency settings in India: pragmatic randomised controlled trial of intramuscular olanzapine versus
intramuscular haloperidol plus promethazine. BMJ. 2007;335:865. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
139. Lesem MD, Zajecka JM, Swift RH, Reeves KR, Harrigan EP. Intramuscular ziprasidone, 2 mg
versus 10 mg, in the short‐term management of agitated psychotic patients. J Clin Psychiatry.
2001;62:12‐8. [PubMed] [Google Scholar]
140. Currier GW, Chou JC, Feifel D, et al. Acute treatment of psychotic agitation: a randomized
comparison of oral treatment with risperidone and lorazepam versus intramuscular treatment with
haloperidol and lorazepam. J Clin Psychiatry. 2004;65:386‐94. [PubMed] [Google Scholar]
141. Villari V, Rocca P, Fonzo V, Montemagni C, Pandullo P, Bogetto F. Oral risperidone, olanzapine
and quetiapine versus haloperidol in psychotic agitation. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.
2008;32:405‐13. [PubMed] [Google Scholar]
142. Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second‐generation antipsychotics in
bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2008;69(Suppl.5):9‐15. [PubMed] [Google Scholar]
143. Yildiz A, Nikodem M, Vieta E, Correll CU, Baldessarini RJ. A network meta‐analysis on
comparative efficacy and all‐cause discontinuation of antimanic treatments in acute bipolar mania.
Psychol Med. 2015;45:299‐317. [PubMed] [Google Scholar]
144. Ogawa Y, Tajika A, Takeshima N, Hayasaka Y, Furukawa T. Mood stabilizers and antipsychotics
for acute mania: a systematic review and meta‐analysis of combination/augmentation therapy versus
monotherapy. CNS Drugs. 2014;28:989‐1003. [PubMed] [Google Scholar]
145. Lin D, Mok H, Yatham LN. Polytherapy in bipolar disorder. CNS Drugs. 2006;20:29‐42.
[PubMed] [Google Scholar]
146. Geoffroy PA, Etain B, Henry C, Bellivier F. Combination therapy for manic phases: a critical
review of a common practice. CNS Neurosci Ther. 2012;18:957‐64. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
147. Bourin MS, Severus E, Schronen JP, et al. Lithium as add‐on to quetiapine XR in adult patients
with acute mania: a 6‐week, multicenter, double‐blind, randomized, placebo‐controlled study. Int J
Bipolar Disord. 2014;2:14. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
148. Reischies FM, Hartikainen J, Berghoefer A. Initial lithium and valproate combination therapy in
acute mania. Neuropsychobiology. 2002;46:22‐7. [PubMed] [Google Scholar]
149. Reischies FM, Hartikainen J, Berghofer AM. Initial triple therapy of acute mania, adding lithium
and valproate to neuroleptics. Pharmacopsychiatry. 2002;35:244‐6. [PubMed] [Google Scholar]
150. Sharma V, Persad E, Mazmanian D, Karunaratne K. Treatment of rapid cycling bipolar disorder
with combinationtherapy of valproate and lithium. Can J Psychiatry. 1993;38:137‐9. [PubMed]
[Google Scholar]
151. Granneman GR, Schneck DW, Cavanaugh JH, Witt GF. Pharmacokinetic interactions and side
effects resulting from concomitant administration of lithium and divalproex sodium. J Clin Psychiatry.
1996;57:204‐6. [PubMed] [Google Scholar]
152. Sikdar S, Kulhara P, Avasthi A, Singh H. Combined chlorpromazine and electroconvulsive‐
therapy in mania. Br J Psychiatry. 1994;164:806‐10. [PubMed] [Google Scholar]
153. Small JG, Klapper MH, Kellams JJ, et al. Electroconvulsive treatment compared with lithium in
the management of manic states. Arch Gen Psychiatry. 1988;45:727‐32. [PubMed] [Google Scholar]
154. Mohan TSP, Tharyan P, Alexander J, Raveendran NS. Effects of stimulus intensity on the efficacy
and safety of twice‐weekly, bilateral electroconvulsive therapy (ECT) combined with antipsychotics in
acute mania: a randomised controlled trial. Bipolar Disord. 2009;11:126‐34. [PubMed]
[Google Scholar]
155. Hiremani RM, Thirthalli J, Tharayil BS, Gangadhar BN. Double‐blind randomized controlled
study comparing short‐term efficacy of bifrontal and bitemporal electroconvulsive therapy in acute
mania. Bipolar Disord. 2008;10:701‐7. [PubMed] [Google Scholar]
156. Barekatain M, Jahangard L, Haghighi M, Ranjkesh F. Bifrontal versus bitemporal
electroconvulsive therapy in severe manic patients. J ECT. 2008;24:199‐202. [PubMed]
[Google Scholar]
157. Prien RF, Caffey EM, Klett CJ. Comparison of lithium carbonate and chlorpromazine in treatment
of mania – report of veterans‐administration and National‐Institute of Mental Health Collaborative
Study Group. Arch Gen Psychiatry. 1972;26:146‐53. [PubMed] [Google Scholar]
158. Curtin F, Schulz P. Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta‐analysis. J Affect
Disord. 2004;78:201‐8. [PubMed] [Google Scholar]
159. Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ, et al. Clozapine for treatment‐refractory mania. Am J
Psychiatry. 1996;153:759‐64. [PubMed] [Google Scholar]
160. Kimmel SE, Calabrese JR, Woyshville MJ, Meltzer HY. Clozapine in treatment‐refractory mood
disorders. J Clin Psychiatry. 1994;55:91‐3. [PubMed] [Google Scholar]
161. Barbini B, Scherillo P, Benedetti F, Crespi G, Colombo C, Smeraldi E. Response to clozapine in
acute mania is more rapid than that of chlorpromazine. Int Clin Psychopharmacol. 1997;12:109‐12.
[PubMed] [Google Scholar]
162. Suppes T, Webb A, Paul B, Carmody T, Kraemer H, Rush AJ. Clinical outcome in a randomized
1‐year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment‐resistant illness and a
history of mania. Am J Psychiatry. 1999;156:1164‐9. [PubMed] [Google Scholar]
163. Juruena MF, Ottoni GL, Machado‐Vieira R, et al. Bipolar I and II disorder residual symptoms:
oxcarbazepine and carbamazepine as add‐on treatment to lithium in a double‐blind, randomized trial.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:94‐9. [PubMed] [Google Scholar]
164. Sachs GS, Grossman F, Ghaemi SN, Okamoto A, Bowden CL. Combination of a mood stabilizer
with risperidone or haloperidol for treatment of acute mania: a double‐blind, placebo‐controlled
comparison of efficacy and safety. Am J Psychiatry. 2002;159:1146‐54. [PubMed] [Google Scholar]
165. Talaei A, Pourgholami M, Khatibi‐Moghadam H, et al. Tamoxifen: a protein kinase C inhibitor to
treat mania a systematic review and meta‐analysis of randomized, placebo‐controlled trials. J Clin
Psychopharmacol. 2016;36:272‐5. [PubMed] [Google Scholar]
166. Praharaj SK, Ram D, Arora M. Efficacy of high frequency (rapid) suprathreshold repetitive
transcranial magnetic stimulation of right prefrontal cortex in bipolar mania: a randomized sham
controlled study. J Affect Disord. 2009;117:146‐50. [PubMed] [Google Scholar]
167. Weiser M, Burshtein S, Gershon AA, et al. Allopurinol for mania: a randomized trial of
allopurinol versus placebo as add‐on treatment to mood stabilizers and/or antipsychotic agents in manic
patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2014;16:441‐7. [PubMed] [Google Scholar]
168. Grunze H, Kotlik E, Costa R, et al. Assessment of the efficacy and safety of eslicarbazepine
acetate in acute mania and prevention of recurrence: experience from multicentre, double‐blind,
randomised phase II clinical studies in patients with bipolar disorder I. J Affect Disord. 2015;174:70‐
82. [PubMed] [Google Scholar]
169. Sarris J, Mischoulon D, Schweitzer I. Omega‐3 for bipolar disorder: meta‐analyses of use in
mania and bipolar depression. J Clin Psychiatry. 2012;73:81‐6. [PubMed] [Google Scholar]
170. Bersudsky Y, Applebaum J, Gaiduk Y, et al. Valnoctamide as a valproate substitute with low
teratogenic potential in mania: a double‐blind, controlled, add‐on clinical trial. Bipolar Disord.
2010;12:376‐82. [PubMed] [Google Scholar]
171. Weiser M, Levi L, Levine SZ, et al. A randomized, double‐blind, placebo‐ and risperidone‐
controlled study on valnoctamide for acute mania. Bipolar Disord. 2017;19:285‐94. [PubMed]
[Google Scholar]
172. Dauphinais D, Knable M, Rosenthal J, Polanski M, Rosenthal N. Zonisamide for bipolar disorder,
mania or mixed states: a randomized, double blind, placebo‐controlled adjunctive trial.
Psychopharmacol Bull. 2011;44:5‐17. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
173. Tohen M, Vieta E, Goodwin GM, et al. Olanzapine versus divalproex versus placebo in the
treatment of mild to moderate mania: a randomized, 12‐week, double‐blind study. J Clin Psychiatry.
2008;69:1776‐89. [PubMed] [Google Scholar]
174. Yatham LN, Grossman F, Augustyns I, Vieta E, Ravindran A. Mood stabilisers plus risperidone or
placebo in the treatment of acute mania – International, double‐blind, randomised controlled trial. Br J
Psychiatry. 2003;182:141‐7. [PubMed] [Google Scholar]
175. Sarris J, Mischoulon D, Schweitzer I. Adjunctive nutraceuticals with standard pharmacotherapies
in bipolar disorder: a systematic review of clinical trials. Bipolar Disord. 2011;13:454‐65. [PubMed]
[Google Scholar]
176. Behzadi AH, Omrani Z, Chalian M, Asadi S, Ghadiri M. Folic acid efficacy as an alternative drug
added to sodium valproate in the treatment of acute phase of mania in bipolar disorder: a double‐blind
randomized controlled trial. Acta Psychiatr Scand. 2009;120:441‐5. [PubMed] [Google Scholar]
177. Chouinard G, Young SN, Annable L. A controlled clinical trial of l‐tryptophan in acute mania.
Biol Psychiat. 1985;20:546‐57. [PubMed] [Google Scholar]
178. Kulkarni J, Berk M, Wang W, et al. A four week randomised control trial of adjunctive
medroxyprogesterone and tamoxifen in women with mania. Psychoneuroendocrinology. 2014;43:52‐
61. [PubMed] [Google Scholar]
179. Kulkarni J, Garland KA, Scaffidi A, et al. A pilot study of hormone modulation as a new treatment
for mania in women with bipolar affective disorder. Psychoneuroendocrinology. 2006;31:543‐7.
[PubMed] [Google Scholar]
180. Keck PE Jr, Hsu H‐A, Papadakis K, Russo J Jr. Memantine efficacy and safety in patients with
acute mania associated with bipolar I disorder: a pilot evaluation. Clin Neuropharmacol. 2009;32:199‐
204. [PubMed] [Google Scholar]
181. Schaffer A, Levitt AJ, Joffe RT. Mexiletine in treatment‐resistant bipolar disorder. J Affect
Disord. 2000;57:249‐53. [PubMed] [Google Scholar]
182. Bersani G. Levetiracetam in bipolar spectrum disorders: first evidence of efficacy in an open, add‐
on study. Hum Psychopharmacol. 2004;19:355‐6. [PubMed] [Google Scholar]
183. Mishory A, Yaroslavsky Y, Bersudsky Y, Belmaker RH. Phenytoin as an antimanic
anticonvulsant: a controlled study. Am J Psychiatry. 2000;157:463‐5. [PubMed] [Google Scholar]
184. Henriksen TEG, Skrede S, Fasmer OB, et al. Blue‐blocking glasses as additive treatment for
mania: a randomized placebo‐controlled trial. Bipolar Disord. 2016;18:221‐32. [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
185. Janicak PG, Sharma RP, Pandey G, Davis JM. Verapamil for the treatment of acute mania: a
double‐blind, placebo‐controlled trial. Am J Psychiatry. 1998;155:972‐3.tratamento para
mania aguda (Seção 3) e depressão (Seção 4). Entre estes, o especificador de características mistas, que
substituiu episódios mistos, merece consideração por causa das apresentações múltiplas e complexas de
estados mistos que ele pode dar origem. Além disso, a importância dessa terminologia significou que
os dados de tratamento ainda são escassos. O DSM-5 acrescentou características mistas como
especificador durante um episódio de transtorno depressivo maior (TDM), o que provavelmente
apresentará alguns desafios diagnósticos pragmáticos e dilemas de gerenciamento para os médicos.
Tabela 5
Especificadores do DSM-5 para transtornos bipolares e relacionados
Especificador Episódio maníaco Episódio Depressivo Curso de doença
Angústia ansiosa X X
Recursos mistos X X
Ciclismo rápido X
Características melancólicas X
Características atípicas X
Características psicóticas X X
Catatonia X X
Início do periparto X X
Padrão sazonal X
Remissão X X
Gravidade atual do episódio X X
2.2.3. Estadiamento do transtorno bipolar
2.2.4. Triagem e diagnóstico do transtorno bipolar
O curso da DB é heterogêneo, mas, em média, o risco de
recorrência aumenta com o número de episódios anteriores. 28 Além disso, dados que examinam o
efeito de episódios no curso da doença mostram que o número de episódios prévios está associado ao
aumento da duração e à gravidade sintomática dos episódios subseqüentes. Além disso, o número de
episódios está associado a um limiar diminuído para o desenvolvimento de novos episódios e com um
aumento do risco de demência a longo prazo. 28 O curso progressivo da doença em pacientes com
múltiplos episódios é chamado de progressão clínica e a base biológica da progressão clínica é definida
como neuroprogressão. 28 , 29
Os conceitos de progressão clínica e neuroprogressão forneceram a base para o desenvolvimento de
sistemas de estadiamento no TB. 30 No geral, os modelos de estadiamento descrevem três estágios
clínicos amplos: (I) indivíduos com risco aumentado de desenvolver TH, devido à história familiar,
bem como certos sintomas subsindrômicos preditivos de conversão em TB completa; (II) pacientes
com menos episódios e ótimo funcionamento nos períodos interepisódicos, e (III) pacientes com
episódios recorrentes, bem como declínio no funcionamento e cognição. 31 Até o momento, a
heterogeneidade intrínseca ao TB impediu o uso clínico dos sistemas de estadiamento. 32Além disso, o
campo de estadiamento está em sua infância e a capacidade dos sistemas de estadiamento de orientar o
prognóstico e o tratamento ainda está por ser determinada. No geral, o modelo de estadiamento ajudou
os clínicos a avaliar a importância da identificação e tratamento precoces, bem como as trajetórias de
doença no TB. 33
Devido ao freqüente início depressivo, procura
variável por períodos hipomaníacos ou maníacos, instabilidade temporal dos sintomas e altas taxas de
comorbidade; precisa a identificação oportuna de BD pode ser difícil de conseguir em muitos casos. De
fato, muitos indivíduos não são diagnosticados com precisão até 10 anos após o início dos sintomas,
com um a quatro diagnósticos alternativos sendo tipicamente dados antes do reconhecimento e
tratamento corretos 34 , 35 Esse atraso tem consequências importantes, incluindo tratamento inicial
inadequado e pior prognóstico. em termos de recorrência de episódios e resultado funcional. 36 , 37
O diagnóstico errôneo mais freqüente é o da TDM, uma vez que é mais provável que os pacientes
apresentem o tratamento de sintomas depressivos e não lembrem períodos de hipomania ou mania, ou
podem não interpretá-los como patológicos. A lembrança e o insight são particularmente prejudicados
durante os períodos de depressão aguda, com dificuldades pronunciadas de memória ou concentração.
Existem várias características da depressão que podem aumentar a suspeita de bipolaridade e levar a
uma investigação mais cuidadosa, incluindo início precoce do início da doença, episódios depressivos
altamente recorrentes, história familiar de TB, depressão com características psicóticas, agitação
psicomotora, sintomas depressivos atípicos, como hipersonia, hiperfagia e paralisia de chumbo,
depressão e psicose pós-parto, tentativas anteriores de suicídio e sintomas maníacos induzidos por
antidepressivos ou ciclagem rápida (Tabela 6 ) Dada a recente mudança no DSM-5 para permitir a
possibilidade de sintomas de depressão com sintomas hipomaníacos simultâneos subliminares
(especificador misto), também é importante investigar se um indivíduo está apresentando sintomas
mistos. 38 , 39 A esquizofrenia e outros transtornos psicóticos são o segundo erro diagnóstico mais
comum, ocorrendo como diagnóstico inicial em até 30% dos pacientes. 40
Tabela 6
Características da depressão que podem aumentar a suspeita de uma doença unipolar ou bipolar
Característica Sugestivo de bipolaridade Sugestivo de
unipolaridade
Sintomatologia e sinais
do estado mental
Hipersonia e / ou aumento da soneca diurna 
Hiperfagia e / ou aumento de peso 
Outros sintomas depressivos “atípicos”, como
paralisia de chumbo 
Retardo psicomotor 
Características psicóticas e / ou culpa patológica 
Labilidade do humor; irritabilidade; agitação
psicomotora; pensamentos descontrolados
Insônia inicial / sono
reduzido 
Apetite e / ou perda de peso
Níveis de atividade normais
ou aumentados 
Queixas somáticas
Curso de doença Início precoce da primeira depressão ( 25 anos) 
Longa duração do episódio
atual (> 6 meses)
História de família História familiar positiva do transtorno bipolar História familiar negativa
de transtorno bipolar
Adaptado de Mitchell et al. 38 e Schaffer et al. 39
Além deste diagnóstico, há também preocupações de que o BD possa ser diagnosticado em algumas
circunstâncias. 41 Por exemplo, os sintomas de transtorno de personalidade borderline, transtorno de
uso de substâncias (SUD) e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) se sobrepõem
significativamente aos da hipomania / mania, e alguns relatos sugerem que pacientes com essas
condições costumam ser diagnosticados erroneamente com TAB. Essas condições também costumam
ser comórbidas com DB, o que torna o diagnóstico dessa condição frequentemente desafiador. 42
Instrumentos de auto-relato validados, como o Questionário de Transtornos do Humor (MDQ), podem
ser usados ​​como uma ferramenta de triagem para sinalizar pacientes para os quais é necessária uma
avaliação mais detalhada. É importante notar que tais instrumentos têm pouca sensibilidade e
especificidade, especialmente em populações comunitárias ou altamente comórbidas, e terão, portanto,
um risco elevado de também sinalizar aqueles com características limítrofes. 43 Como tal, ferramentas
como o MDQ devem ser usadas apenas como adjuntos para a triagem de populações clínicas e não para
fins de diagnóstico ou planejamento de tratamento.
Para melhorar a precisão do diagnóstico, é importante que os médicos sigam rigorosamente os critérios
diagnósticos, em vez de confiar na heurística. 44 É importante completar um histórico psiquiátrico
cuidadoso, inclusive em parentes de primeiro grau, com atenção para qualquer período suspeito de
aumento de atividade, irritabilidade ou outra mudança de comportamento. Informações colaterais de
amigos e familiares devem ser incluídas sempre que possível. O monitoramento contínuo dos sintomas,
como o gráfico de humor, também pode ajudar a detectar a bipolaridade que pode se tornar aparente
com o passar do tempo. A confirmação do diagnóstico pode então ser feita com mais confiança quando
os episódios são observados prospectivamente.
2.2.5. Comorbidades e mímica Conforme descrito na Seção 6, os pacientes diagnosticados com TAB
têm muito comumente um ou mais diagnósticos psiquiátricos comórbidos, sendo os transtornos de
controle dos impulsos, os transtornos de ansiedade e os transtornos de personalidade (especialmente os
transtornos do cluster[PubMed] [Google Scholar]
186. Mallinger AG, Thase ME, Haskett R, et al. Verapamil augmentation of lithium treatment improves
outcome in mania unresponsive to lithium alone: preliminary findings and a discussion of therapeutic
mechanisms. Bipolar Disord. 2008;10:856‐66. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
187. Wisner KL, Peindl KS, Perel JM, Hanusa BH, Piontek CM, Baab S. Verapamil treatment for
women with bipolar disorder. Biol Psychiatry. 2002;51:745‐52. [PubMed] [Google Scholar]
188. Kusumakar V, Yatham LN, Haslam DRS, et al. Treatment of mania, mixed state, and rapid
cycling. Can J Psychiatry. 1997;42:S79‐S86. [PubMed] [Google Scholar]
189. Bowden CL. Key treatment studies of lithium in manic‐depressive illness: efficacy and side
effects. J Clin Psychiatry. 1998;59:13‐9. [PubMed] [Google Scholar]
190. Bowden CL. Clinical correlates of therapeutic response in bipolar disorder. J Affect Disord.
2001;67:257‐65. [PubMed] [Google Scholar]
191. Swann AC, Bowden CL, Morris D, et al. Depression during mania – treatment response to lithium
or divalproex. Arch Gen Psychiatry. 1997;54:37‐42. [PubMed] [Google Scholar]
192. Swann AC. Predicting therapeutic response in acute manic episodes: data from controlled studies
with divalproex. Encephale. 2001;27:277‐9. [PubMed] [Google Scholar]
193. Swann AC, Bowden CL, Calabrese JR, Dilsaver SC, Morris DD. Pattern of response to
divalproex, lithium, or placebo in four naturalistic subtypes of mania. Neuropsychopharmacology.
2002;26:530‐6. [PubMed] [Google Scholar]
194. Keck PE, McElroy SL, Strakowski SM. Anticonvulsants and antipsychotics in the treatment of
bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 1998;59:74‐81. [PubMed] [Google Scholar]
195. McIntyre RS, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord.
2012;14:22‐36. [PubMed] [Google Scholar]
196. Yatham LN, Kennedy SH, O'Donovan C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety
Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder: consensus
and controversies. Bipolar Disord. 2005;7:5‐69. [PubMed] [Google Scholar]
197. Gonzalez‐Pinto A, Galan J, Martin‐Carrasco M, Ballesteros J, Maurino J, Vieta E. Anxiety as a
marker of severity in acute mania. Acta Psychiatr Scand. 2012;126:351‐5. [PubMed] [Google Scholar]
198. Feske U, Frank E, Mallinger AG, et al. Anxiety as a correlate of response to the acute treatment of
bipolar I disorder. Am J Psychiatry. 2000;157:956‐62. [PubMed] [Google Scholar]
199. Rakofsky JJ, Dunlop BW. Treating nonspecific anxiety and anxiety disorders in patients with
bipolar disorder: a review. J Clin Psychiatry. 2011;72:81‐90. [PubMed] [Google Scholar]
200. Vieta E, Morralla C. Prevalence of mixed mania using 3 definitions. J Affect Disord. 2010;125:61‐
73. [PubMed] [Google Scholar]
201. Reinares M, Bonnin CDM, Hidalgo‐Mazzei D, et al. Making sense of DSM‐5 mania with
depressive features. Aust N Z J Psychiatry. 2015;49:540‐9. [PubMed] [Google Scholar]
202. Castle DJ. Bipolar mixed states: still mixed up? Curr Opin Psychiatry. 2014;27:38‐42. [PubMed]
[Google Scholar]
203. Fountoulakis KN, Kontis D, Gonda X, Siamouli M, Yatham LN. Treatment of mixed bipolar
states. Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15:1015‐26. [PubMed] [Google Scholar]
204. Muralidharan K, Ali M, Silveira LE, et al. Efficacy of second generation antipsychotics in treating
acute mixed episodes in bipolar disorder: a meta‐analysis of placebo‐controlled trials. J Affect Disord.
2013;150:408‐14. [PubMed] [Google Scholar]
205. Cuomo A, Nikolova VL, Yalin N, Arnone D, Fagiolini A, Young AH. Pharmacological treatment
of mixed states. CNS Spectr. 2017;22:186‐95. [PubMed] [Google Scholar]
206. Coryell W, Leon AC, Turvey C, Akiskal HS, Mueller T, Endicott J. The significance of psychotic
features in manic episodes: a report from the NIMH collaborative study. J Affect Disord. 2001;67:79‐
88. [PubMed] [Google Scholar]
207. Swann AC, Daniel DG, Kochan LD, Wozniak PJ, Calabrese JR. Psychosis in mania: specificity of
its role in severity and treatment response. J Clin Psychiatry. 2004;65:825‐9. [PubMed]
[Google Scholar]
208. Toni C, Perugi G, Mata B, Madaro D, Maremmani I, Akiskal HS. Is mood‐incongruent manic
psychosis a distinct subtype? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2001;251:12‐7. [PubMed]
[Google Scholar]
209. Tohen M, Tsuang MT, Goodwin DC. Prediction of outcome in mania by mood‐congruent or
mood‐incongruent psychotic features. Am J Psychiatry. 1992;149:1580‐4. [PubMed] [Google Scholar]
210. Strakowski SM, Williams JR, Sax KW, Fleck DE, DelBello MP, Bourne ML. Is impaired outcome
following a first manic episode due to mood‐incongruent psychosis? J Affect Disord. 2000;61:87‐94.
[PubMed] [Google Scholar]
211. Fennig S, Bromet EJ, Karant MT, Ram R, Jandorf L. Mood‐congruent versus mood‐incongruent
psychotic symptoms in first‐admission patients with affective disorder. J Affect Disord. 1996;37:23‐9.
[PubMed] [Google Scholar]
212. Carlson GA, Kotov R, Chang SW, Ruggero C, Bromet EJ. Early determinants of four‐year clinical
outcomes in bipolar disorder with psychosis. Bipolar Disord. 2012;14:19‐30. [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
213. Smulevich AB, Khanna S, Eerdekens M, Karcher K, Kramer M, Grossman F. Acute and
continuation risperidone monotherapy in bipolar mania: a 3‐week placebo‐controlled trial followed by
a 9‐week double‐blind trial of risperidone and haloperidol. Eur Neuropsychopharmacol. 2005;15:75‐
84. [PubMed] [Google Scholar]
214. Hirschfeld RMA, Keck PE, Kramer M, et al. Rapid antimanic effect of risperidone monotherapy:
a 3‐week multicenter, double‐blind, placebo‐controlled trial. Am J Psychiatry. 2004;161:1057‐65.
[PubMed] [Google Scholar]
215. Valenti M, Pacchiarotti I, Undurraga J, et al. Risk factors for rapid cycling in bipolar disorder.
Bipolar Disord. 2015;17:549‐59. [PubMed] [Google Scholar]
216. Nierenberg AA, Akiskal HS, Angst J, et al. Bipolar disorder with frequent mood episodes in the
national comorbidity survey replication (NCS‐R). Mol Psychiatry. 2010;15:1075‐87.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
217. Lee S, Tsang A, Kessler RC, et al. Rapid‐cycling bipolar disorder: cross‐national community
study. Br J Psychiatry. 2010;196:217‐25. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
218. Carvalho AF, Dimellis D, Gonda X, Vieta E, McIntyre RS, Fountoulakis KN. Rapid cycling in
bipolar disorder: a systematic review. J Clin Psychiatry. 2014;75:E578‐E86. [PubMed]
[Google Scholar]
219. Fountoulakis KN, Kontis D, Gonda X, Yatham LN. A systematic review of the evidence on the
treatment of rapid cycling bipolar disorder. Bipolar Disord. 2013;15:115‐37. [PubMed]
[Google Scholar]
220. Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ, et al. A 20‐month, double‐blind, maintenance trial of
lithium versus divalproex in rapid‐cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry. 2005;162:2152‐61.
[PubMed] [Google Scholar]
221. Kemp DE, Gao KM, Fein EB, et al. Lamotrigine as add‐on treatment to lithium and divalproex:
lessons learned from a double‐blind, placebo‐controlled trial in rapid‐cycling bipolar disorder. Bipolar
Disord. 2012;14:780‐9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
222. Murray G, Lam RW, Beaulieu S, et al. Do symptoms of bipolar disorder exhibit seasonal
variation? A multisite prospective investigation Bipolar Disord. 2011;13:687‐95. [PubMed]
[Google Scholar]
223. Post RM, Denicoff KD, Leverich GS, et al. Morbidity in 258 bipolar outpatients followed for
1 year with daily prospective ratings on the NIMH Life Chart Method. J Clin Psychiatry. 2003;64:680‐
90. [PubMed] [Google Scholar]
224. Forte A, Baldessarini RJ, Tondo L, Vazquez GH, Pompili M, Girardi P. Long‐term morbidity in
bipolar‐I, bipolar‐II, and unipolar major depressive disorders. J Affect Disord. 2015;178:71‐8.
[PubMed] [Google Scholar]
225. Yatham LN, Lecrubier Y, Fieve RR, Davis KH, Harris SD, Krishnan AA. Quality of life in
patients with bipolar I depression: data from 920 patients. Bipolar Disord. 2004;6:379‐85. [PubMed]
[Google Scholar]
226.Vojta C, Kinosian B, Glick H, Altshuler L, Bauer MS. Self‐reported quality of life across mood
states in bipolar disorder. Compr Psychiatry. 2001;42:190‐5. [PubMed] [Google Scholar]
227. Altshuler LL, Gitlin MJ, Mintz J, Leight KL, Frye MA. Subsyndromal depression is associated
with functional impairment in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2002;63:807‐11.
[PubMed] [Google Scholar]
228. Marangell LB, Dennehy EB, Miyahara S, et al. The functional impact of subsyndromal depressive
symptoms in bipolar disorder: data from STEP‐BD. J Affect Disord. 2009;114:58‐67.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
229. Gitlin MJ, Miklowitz DJ. The difficult lives of individuals with bipolar disorder: a review of
functional outcomes and their implications for treatment. J Affect Disord. 2017;209:147‐54. [PubMed]
[Google Scholar]
230. Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Lithium treatment and suicide risk in major affective
disorders: update and new findings. J Clin Psychiatry. 2003;64:44‐52. [PubMed] [Google Scholar]
231. Tondo L, Pompili M, Forte A, Baldessarini RJ. Suicide attempts in bipolar disorders:
comprehensive review of 101 reports. Acta Psychiatr Scand. 2016;133:174‐86. [PubMed]
[Google Scholar]
232. Holma KM, Haukka J, Suominen K, et al. Differences in incidence of suicide attempts between
bipolar I and II disorders and major depressive disorder. Bipolar Disord. 2014;16:652‐61. [PubMed]
[Google Scholar]
233. Bonnin CD, Gonzalez‐Pinto A, Sole B, et al. Verbal memory as a mediator in the relationship
between subthreshold depressive symptoms and functional outcome in bipolar disorder. J Affect
Disord. 2014;160:50‐4. [PubMed] [Google Scholar]
234. Mora E, Portella MJ, Forcada I, Vieta E, Mur M. Persistence of cognitive impairment and its
negative impact on psychosocial functioning in lithium‐treated, euthymic bipolar patients: a 6‐year
follow‐up study. Psychol Med. 2013;43:1187‐96. [PubMed] [Google Scholar]
235. Demant KM, Vinberg M, Messing LV, Miskowiak KW. Assessment of subjective and objective
cognitive function in bipolar disorder: correlations, predictors and the relation to psychosocial function.
Psychiatry Res. 2015;229:565‐71. [PubMed] [Google Scholar]
236. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Cognitive impairment in depression: a systematic
review and meta‐analysis. Psychol Med. 2014;44:2029‐40. [PubMed] [Google Scholar]
237. Depp CA, Mausbach BT, Harmell AL, et al. Meta‐analysis of the association between cognitive
abilities and everyday functioning in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2012;14:217‐26.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
238. Kozicky J‐M, Torres IJ, Bond DJ, Lam RW, Yatham LN. Comparison of neuropsychological
effects of adjunctive risperidone or quetiapine in euthymic patients with bipolar I disorder. Int Clin
Psychopharmacol. 2012;27:91‐9. [PubMed] [Google Scholar]
239. Miskowiak KW, Carvalho AF, Vieta E, Kessing LV. Cognitive enhancement treatments for bipolar
disorder: a systematic review and methodological recommendations. Eur Neuropsychopharmacol.
2016;26:1541‐61. [PubMed] [Google Scholar]
240. Yatham LN, Mackala S, Basivireddy J, et al. Lurasidone versus treatment as usual for cognitive
impairment in euthymic patients with bipolar I disorder: a randomised, open‐label, pilot study. Lancet
Psychiatry. 2017;4:208‐17. [PubMed] [Google Scholar]
241. Maneeton N, Maneeton B, Srisurapanont M, Martin SD. Quetiapine monotherapy in acute phase
for major depressive disorder: a meta‐analysis of randomized, placebo‐controlled trials. BMC
Psychiatry. 2012;12:160. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
242. Selle V, Schalkwijk S, Vazquez GH, Baldessarini RJ. Treatments for acute bipolar depression:
meta‐analyses of placebo‐controlled, monotherapy trials of anticonvulsants, lithium and antipsychotics.
Pharmacopsychiatry. 2014;47:43‐52. [PubMed] [Google Scholar]
243. Datto C, Pottorf WJ, Feeley L, LaPorte S, Liss C. Bipolar II compared with bipolar I disorder:
baseline characteristics and treatment response to quetiapine in a pooled analysis of five placebo‐
controlled clinical trials of acute bipolar depression. Ann Gen Psychiatry. 2016;15:9.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
244. Srisurapanont M, Yatham LN, Zis AP. Treatment of acute bipolar depression: a review of the
literature. Can J Psychiatry. 1995;40:533‐44. [PubMed] [Google Scholar]
245. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant
treatment for bipolar depression. N Engl J Med. 2007;356:1711‐22. [PubMed] [Google Scholar]
246. Nemeroff CB, Evans DL, Gyulai L, et al. Double‐blind, placebo‐controlled comparison of
imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry. 2001;158:906‐12.
[PubMed] [Google Scholar]
247. Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression:
independent meta‐analysis and meta‐regression of individual patient data from five randomised trials.
Br J Psychiatry. 2009;194:4‐9. [PubMed] [Google Scholar]
248. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, et al. A double‐blind placebo‐controlled study of
lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. J Clin Psychiatry. 1999;60:79‐88.
[PubMed] [Google Scholar]
249. Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. Lurasidone as adjunctive therapy with lithium or valproate
for the treatment of bipolar I depression: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled study. Am J
Psychiatry. 2014;171:169‐77. [PubMed] [Google Scholar]
250. Pikalov A, Tohen M, Tsai J, Loebel A. Efficacy of lurasidone in bipolar depression: pooled results
of two adjunctive studies with lithium or valproate. Bipolar Disord. 2016;18:178. [Google Scholar]
251. Geddes JR, Gardiner A, Rendell J, et al. Comparative evaluation of quetiapine plus lamotrigine
combination versus quetiapine monotherapy (and folic acid versus placebo) in bipolar depression
(CEQUEL): a 2 x 2 factorial randomised trial. Lancet Psychiatry. 2016;3:31‐9. [PubMed]
[Google Scholar]
252. van der Loos MLM, Mulder PGH, Hartong EGTM, et al. Efficacy and safety of lamotrigine as
add‐on treatment to lithium in bipolar depression: a multicenter, double‐blind, placebo‐controlled trial.
J Clin Psychiatry. 2009;70:223‐31. [PubMed] [Google Scholar]
253. Young AH, McElroy SL, Bauer M, et al. A double‐blind, placebo‐controlled study of quetiapine
and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin
Psychiatry. 2010;71:150‐62. [PubMed] [Google Scholar]
254. Calabrese JR, Huffman RF, White RL, et al. Lamotrigine in the acute treatment of bipolar
depression: results of five double‐blind, placebo‐controlled clinical trials. Bipolar Disord. 2008;10:323‐
33. [PubMed] [Google Scholar]
255. Unholzer S, Haen E. Retrospective analysis of therapeutic drug monitoring data for treatment of
bipolar disorder with lamotrigine. Pharmacopsychiatry. 2015;48:211‐4. [PubMed] [Google Scholar]
256. Kemp DE, Ganocy SJ, Brecher M, et al. Clinical value of early partial symptomatic improvement
in the prediction of response and remission during short‐term treatment trials in 3369 subjects with
bipolar I or II depression. J Affect Disord. 2011;130:171‐9. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
257. Grande I, Bernardo M, Bobes J, Saiz‐Ruiz J, Alamo C, Vieta E. Antipsychotic switching in
bipolar disorders: a systematic review. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;17:497‐507. [PubMed]
[Google Scholar]
258. Bond DJ, Lam RW, Yatham LN. Divalproex sodium versus placebo in the treatment of acute
bipolar depression: a systematic review and meta‐analysis. J Affect Disord. 2010;124:228‐34.
[PubMed] [Google Scholar]
259. McGirr A, Vohringer PA, Ghaemi SN, Lam RW, Yatham LN. Safety and efficacy of adjunctive
second‐generation antidepressant therapy with a mood stabiliser or an atypical antipsychotic in acute
bipolar depression: a systematic review and meta‐analysis of randomised placebo‐controlled trials.
Lancet Psychiatry. 2016;3:1138‐46. [PubMed][Google Scholar]
260. Pacchiarotti I, Bond DJ, Baldessarini RJ, et al. The International Society for Bipolar Disorders
(ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry. 2013;170:1249‐
62. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
261. Schoeyen HK, Kessler U, Andreassen OA, et al. Treatment‐resistant bipolar depression: a
randomized controlled trial of electroconvulsive therapy versus algorithm‐based pharmacological
treatment. Am J Psychiatry. 2015;172:41‐51. [PubMed] [Google Scholar]
262. Durgam S, Earley W, Lipschitz A, et al. An 8‐week randomized, double‐blind, placebo‐controlled
evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with bipolar I depression. Am J
Psychiatry. 2016;173:271‐81. [PubMed] [Google Scholar]
263. Yatham LN, Vieta E, Durgam S, et al. Efficacy of Cariprazine in Bipolar Depression: Post Hoc
Band‐Pass Analyses of 2 Randomized, Double‐Blind, Placebo‐Controlled Trials. Atlanta, Georga:
American Psychiatric Association Annual meeting; 2016. [Google Scholar]
264. Tohen M, Vieta E, Calabrese J, et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine‐fluoxetine
combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:1079‐88.
[PubMed] [Google Scholar]
265. Brown EB, McElroy SL, Keck PE Jr, et al. A 7‐week, randomized, double‐blind trial of
olanzapine/fluoxetine combination versus lamotrigine in the treatment of bipolar I depression. J Clin
Psychiatry. 2006;67:1025‐33. [PubMed] [Google Scholar]
266. Dunn RT, Stan VA, Chriki LS, Filkowski MM, Ghaemi SN. A prospective, open‐label study of
Aripiprazole mono‐ and adjunctive treatment in acute bipolar depression. J Affect Disord.
2008;110:70‐4. [PubMed] [Google Scholar]
267. McElroy SL, Suppes T, Frye MA, et al. Open‐label aripiprazole in the treatment of acute bipolar
depression: a prospective pilot trial. J Affect Disord. 2007;101:275‐81. [PubMed] [Google Scholar]
268. Frye MA, Grunze H, Suppes T, et al. A placebo‐controlled evaluation of adjunctive modafinil in
the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry. 2007;164:1242‐9. [PubMed] [Google Scholar]
269. Calabrese JR, Frye MA, Yang R, Ketter TA. Efficacy and safety of adjunctive armodafinil in
adults with major depressive episodes associated with bipolar I disorder: a randomized, double‐blind,
placebo‐controlled, multicenter trial. J Clin Psychiatry. 2014;75:1054‐61. [PubMed] [Google Scholar]
270. Berk M, Tiller JWG, Zhao J, Yatham LN, Malhi GS, Weiller E. Effects of asenapine in bipolar I
patients meeting proxy criteria for moderate‐to‐severe mixed major depressive episodes: a post hoc
analysis. J Clin Psychiatry. 2015;76:728‐34. [PubMed] [Google Scholar]
271. Bauer M, Berman S, Stamm T, et al. Levothyroxine effects on depressive symptoms and limbic
glucose metabolism in bipolar disorder: a randomized, placebo‐controlled positron emission
tomography study. Mol Psychiatry. 2016;21:229‐36. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
272. Stamm TJ, Lewitzka U, Sauer C, et al. Supraphysiologic doses of levothyroxine as adjunctive
therapy in bipolar depression: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled study. J Clin Psychiatry.
2014;75:162‐8. [PubMed] [Google Scholar]
273. Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ. Preliminary randomized, double‐blind, placebo‐controlled
trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment‐resistant bipolar depression. Am J
Psychiatry. 2004;161:564‐6. [PubMed] [Google Scholar]
274. Zarate CA, Payne JL, Singh J, et al. Pramipexole for bipolar II depression: a placebo‐controlled
proof of concept study. Biol Psychiat. 2004;56:54‐60. [PubMed] [Google Scholar]
275. McGirr A, Karmani S, Arsappa R, et al. Clinical efficacy and safety of repetitive transcranial
magnetic stimulation in acute bipolar depression. World Psychiatry. 2016;15:85‐6. [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
276. Post RM, Altshuler LL, Leverich GS, et al. Mood switch in bipolar depression: comparison of
adjunctive venlafaxine, bupropion and sertraline. Br J Psychiatry. 2006;189:124‐31. [PubMed]
[Google Scholar]
277. Himmelhoch JM, Fuchs CZ, Symons BJ. A double‐blind‐study of tranylcypromine treatment of
major anergic depression. J Nerv Ment Dis. 1982;170:628‐34. [PubMed] [Google Scholar]
278. Himmelhoch JM, Thase ME, Mallinger AG, Houck P. Tranylcypromine versus imipramine in
anergic bipolar depression. Am J Psychiatry. 1991;148:910‐6. [PubMed] [Google Scholar]
279. Grosso G, Pajak A, Marventano S, et al. Role of omega‐3 fatty acids in the treatment of
depressive disorders: a comprehensive meta‐analysis of randomized clinical trials. PLoS ONE.
2014;9:e96905. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
280. Rosenblat JD, Kakar R, Berk M, et al. Anti‐inflammatory agents in the treatment of bipolar
depression: a systematic review and meta‐analysis. Bipolar Disord. 2016;18:89‐101. [PubMed]
[Google Scholar]
281. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N‐acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar
disorder – A double‐blind randomized placebo‐controlled trial. Biol Psychiat. 2008;64:468‐75.
[PubMed] [Google Scholar]
282. Tseng PT, Chen YW, Tu KY, et al. Light therapy in the treatment of patients with bipolar
depression: a meta‐analytic study. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26:1037‐47. [PubMed]
[Google Scholar]
283. Sit DK, McGowan J, Wiltrout C, et al. Adjunctive bright light therapy for bipolar depression: a
randomized double‐blind placebo‐controlled trial. Am J Psychiatry. 2017; [e‐pub]
appiajp201716101200. [PubMed] [Google Scholar]
284. Romeo B, Choucha W, Fossati P, Rotge JY. Meta‐analysis of short‐ and mid‐term efficacy of
ketamine in unipolar and bipolar depression. Psychiatry Res. 2015;230:682‐8. [PubMed]
[Google Scholar]
285. Andrade C. Ketamine for depression, 5: potential pharmacokinetic and pharmacodynamic drug
interactions. J Clin Psychiatry. 2017;78:e858‐e61. [PubMed] [Google Scholar]
286. Ketter TA, Yang R, Frye MA. Adjunctive armodafinil for major depressive episodes associated
with bipolar I disorder. J Affect Disord. 2015;181:87‐91. [PubMed] [Google Scholar]
287. Frye MA, Amchin J, Bauer M, Adler C, Yang R, Ketter TA. Randomized, placebo‐controlled,
adjunctive study of armodafinil for bipolar I depression: implications of novel drug design and
heterogeneity of concurrent bipolar maintenance treatments. Int J Bipolar Disord. 2015;3:34.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
288. Calabrese JR, Ketter TA, Youakim JM, Tiller JM, Yang R, Frye MA. Adjunctive armodafinil for
major depressive episodes associated with bipolar I disorder: a randomized, multicenter, double‐blind,
placebo‐controlled, proof‐of‐concept study. J Clin Psychiatry. 2010;71:1363‐70. [PubMed]
[Google Scholar]
289. Viktorin A, Lichtenstein P, Thase ME, et al. The risk of switch to mania in patients with bipolar
disorder during treatment with an antidepressant alone and in combination with a mood stabilizer. Am
J Psychiatry. 2014;171:1067‐73. [PubMed] [Google Scholar]
290. McElroy SL, Weisler RH, Chang W, et al. A double‐blind, placebo‐controlled study of quetiapine
and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry.
2010;71:163‐74. [PubMed] [Google Scholar]
291. Peet M. Induction of mania with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic
antidepressants. Br J Psychiatry. 1994;164:549‐50. [PubMed] [Google Scholar]
292. Thase ME, Jonas A, Khan A, et al. Aripiprazole monotherapy in non‐psychotic bipolar I
depression. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:13‐20. [PubMed] [Google Scholar]
293. Fountoulakis KN, Vieta E, Schmidt F. Aripiprazole monotherapy in the treatment of bipolar
disorder: a meta‐analysis. J Affect Disord. 2011;133:361‐70. [PubMed] [Google Scholar]
294. Sachs GS, Ice KS, Chappell PB, et al. Efficacy and safety of adjunctive oral ziprasidone for acute
treatment of depression in patients with bipolar i disorder: a randomized, double‐blind, placebo‐
controlled trial. J Clin Psychiatry. 2011;72:1413‐22. [PubMed] [Google Scholar]295. Watson S, Gallagher P, Porter RJ, et al. A randomized trial to examine the effect of mifepristone
on neuropsychological performance and mood in patients with bipolar depression. Biol Psychiat.
2012;72:943‐9. [PubMed] [Google Scholar]
296. Saroukhani S, Emami‐Parsa M, Modabbernia A, et al. Aspirin for treatment of lithium‐associated
sexual dysfunction in men: randomized double‐blind placebo‐controlled study. Bipolar Disord.
2013;15:650‐6. [PubMed] [Google Scholar]
297. Nery FG, Monkul ES, Hatch JP, et al. Celecoxib as an adjunct in the treatment of depressive or
mixed episodes of bipolar disorder: a double‐blind, randomized, placebo‐controlled study. Hum
Psychopharmacol. 2008;23:87‐94. [PubMed] [Google Scholar]
298. Frye MA, Ketter TA, Kimbrell TA, et al. A placebo‐controlled study of lamotrigine and
gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol. 2000;20:607‐14.
[PubMed] [Google Scholar]
299. Saricicek A, Maloney K, Muralidharan A, et al. Levetiracetam in the management of bipolar
depression: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial. J Clin Psychiatry. 2011;72:744‐50.
[PubMed] [Google Scholar]
300. McElroy SL, Martens BE, Mori N, et al. Adjunctive lisdexamfetamine in bipolar depression: a
preliminary randomized, placebo‐controlled trial. Int Clin Psychopharmacol. 2015;30:6‐13. [PubMed]
[Google Scholar]
301. Anand A, Gunn AD, Barkay G, et al. Early antidepressant effect of memantine during
augmentation of lamotrigine inadequate response in bipolar depression: a double‐blind, randomized,
placebo‐controlled trial. Bipolar Disord. 2012;14:64‐70. [PubMed] [Google Scholar]
302. Kemp DE, Schinagle M, Gao KM, et al. PPAR‐gamma agonism as a modulator of mood: proof‐
of‐concept for pioglitazone in bipolar depression. CNS Drugs. 2014;28:571‐81. [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
303. Zeinoddini A, Sorayani M, Hassanzadeh E, et al. Pioglitazone adjunctive therapy for depressive
episode of bipolar disorder: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial. Depress Anxiety.
2015;32:167‐73. [PubMed] [Google Scholar]
304. Zarate CA, Quiroz JA, Singh JB, et al. An open‐label trial of the glutamate‐modulating agent
riluzole in combination with lithium for the treatment of bipolar depression. Biol Psychiat.
2005;57:430‐2. [PubMed] [Google Scholar]
305. Shelton RC, Stahl SM. Risperidone and paroxetine given singly and in combination for bipolar
depression. J Clin Psychiatry. 2004;65:1715‐9. [PubMed] [Google Scholar]
306. Brown ES, Park J, Marx CE, et al. A randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial of
pregnenolone for bipolar depression. Neuropsychopharmacology. 2014;39:2867‐73. [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
307. Loebel A, Siu C, Rajagopalan K, Pikalov A, Cucchiaro J, Ketter TA. Recovery in bipolar
depression: post‐hoc analysis of a placebo‐controlled lurasidone trial followed by a long‐term
continuation study. J Affect Disord. 2015;186:376‐82. [PubMed] [Google Scholar]
308. Chiesa A, Chierzi F, De Ronchi D, Serretti A. Quetiapine for bipolar depression: a systematic
review and meta‐analysis. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27:76‐90. [PubMed] [Google Scholar]
309. Mitchell PB, Hadzi‐Pavlovic D, Evoniuk G, Calabrese JR, Bowden CL. A factor analytic study in
bipolar depression, and response to lamotrigine. CNS Spectr. 2013;18:214‐24. [PubMed]
[Google Scholar]
310. Pacchiarotti I, Valenti M, Bonnin CM, et al. Factors associated with initial treatment response with
antidepressants in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2011;21:362‐9. [PubMed]
[Google Scholar]
311. Coryell W, Fiedorowicz JG, Solomon D, Leon AC, Rice JP, Keller MB. Effects of anxiety on the
long‐term course of depressive disorders. Br J Psychiatry. 2012;200:210‐5. [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
312. Young LT, Cooke RG, Robb JC, Levitt AJ, Joffe RT. Anxious and nonanxious bipolar disorder. J
Affect Disord. 1993;29:49‐52. [PubMed] [Google Scholar]
313. Lydiard RB, Culpepper L, Schioler H, Gustafsson U, Paulsson B. Quetiapine monotherapy as
treatment for anxiety symptoms in patients with bipolar depression: a pooled analysis of results from 2
double‐blind, randomized, placebo‐controlled studies. Prim Care Companion J Clin Psychiatry.
2009;11:215‐25. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
314. Tohen M, Calabrese J, Vieta E, et al. Effect of comorbid anxiety on treatment response in bipolar
depression. J Affect Disord. 2007;104:137‐46. [PubMed] [Google Scholar]
315. Tsai J, Thase ME, Mao Y, Ng‐Mak D, Pikalov A, Loebel A. Lurasidone for major depressive
disorder with mixed features and anxiety: a post‐hoc analysis of a randomized, placebo‐controlled
study. CNS Spectr. 2017;22:236‐45. [PubMed] [Google Scholar]
316. Davis LL, Bartolucci A, Petty F. Divalproex in the treatment of bipolar depression: a placebo‐
controlled study. J Affect Disord. 2005;85:259‐66. [PubMed] [Google Scholar]
317. Goldberg JF, Perlis RH, Bowden CL, et al. Manic symptoms during depressive episodes in 1,380
patients with bipolar disorder: findings from the STEP‐BD. Am J Psychiatry. 2009;166:173‐81.
[PubMed] [Google Scholar]
318. Montgomery SA, Schatzberg AF, Guelfi JD, et al. Pharmacotherapy of depression and mixed
states in bipolar disorder. J Affect Disord. 2000;59:S39‐S56. [PubMed] [Google Scholar]
319. Fornaro M, Stubbs B, De Berardis D, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of acute
bipolar depression with mixed features: a systematic review and exploratory meta‐analysis of placebo‐
controlled clinical trials. Int J Mol Sci. 2016;17:241. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
320. Suppes T, Silva R, Cucchiaro J, et al. Lurasidone for the treatment of major depressive disorder
with mixed features: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled study. Am J Psychiatry.
2016;173:400‐7. [PubMed] [Google Scholar]
321. Thase ME, Mallinger AG, McKnight D, Himmelhoch JM. Treatment of imipramine‐resistant
recurrent depression 4. A double‐blind crossover study of tranylcypromine for anergic bipolar
depression. Am J Psychiatry. 1992;149:195‐8. [PubMed] [Google Scholar]
322. Black DW, Nasrallah A. Hallucinations and delusions in 1,715 patients with unipolar and bipolar
affective‐disorders. Psychopathology. 1989;22:28‐34. [PubMed] [Google Scholar]
323. Calabrese JR, Suppes T, Bowden CL, et al. A double‐blind, placebo‐controlled, prophylaxis study
of lamotrigine in rapid‐cycling bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2000;61:841‐50. [PubMed]
[Google Scholar]
324. El‐Mallakh RS, Vohringer PA, Ostacher MM, et al. Antidepressants worsen rapid‐cycling course
in bipolar depression: a STEP‐BD randomized clinical trial. J Affect Disord. 2015;184:318‐21.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
325. Vieta E, Reinares M, Rosa AR. Staging bipolar disorder. Neurotox Res. 2011;19:279‐85.
[PubMed] [Google Scholar]
326. Kozicky JM, Torres IJ, Silveira LE, Bond DJ, Lam RW, Yatham LN. Cognitive change in the year
after a first manic episode: association between clinical outcome and cognitive performance early in the
course of bipolar I disorder. J Clin Psychiatry. 2014;75:e587‐93. [PubMed] [Google Scholar]
327. Kozicky JM, McGirr A, Bond DJ, et al. Neuroprogression and episode recurrence in bipolar I
disorder: a study of gray matter volume changes in first‐episode mania and association with clinical
outcome. Bipolar Disord. 2016;18:511‐9. [PubMed] [Google Scholar]
328. Berk M, Berk L, Dodd S, et al. Stage managing bipolar disorder. Bipolar Disord. 2014;16:471‐7.
[PubMed] [Google Scholar]
329. Daglas R, Cotton SM, Allott K, et al. A single‐blind, randomised controlled trial on the effects of
lithium and quetiapine monotherapy on the trajectory of cognitive functioning in first episode mania: a
12‐month follow‐up study. Eur Psychiatry. 2016;31:20‐8. [PubMed] [Google Scholar]
330. Berk M, Dandash O, Daglas R, et al. Neuroprotection after a first episode of mania: a randomized
controlled maintenance trial comparing the effects of lithium and quetiapineon grey and white matter
volume. Transl Psychiatry. 2017;7:e1041. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
331. Vazquez GH, Holtzman JN, Lolich M, Ketter TA, Baldessarini RJ. Recurrence rates in bipolar
disorder: systematic comparison of long‐term prospective, naturalistic studies versus randomized
controlled trials. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25:1501‐12. [PubMed] [Google Scholar]
332. Gignac A, McGirr A, Lam RW, Yatham LN. Recovery and recurrence following a first episode of
mania: a systematic review and meta‐analysis of prospectively characterized cohorts. J Clin Psychiatry.
2015;76:1241‐8. [PubMed] [Google Scholar]
333. Kessing LV, Hansen MG, Andersen PK, Angst J. The predictive effect of episodes on the risk of
recurrence in depressive and bipolar disorders – a life‐long perspective. Acta Psychiatr Scand.
2004;109:339‐44. [PubMed] [Google Scholar]
334. Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, et al. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary
outcomes from the systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP‐BD). Am J
Psychiatry. 2006;163:217‐24. [PubMed] [Google Scholar]
335. Yen S, Stout R, Hower H, et al. The influence of comorbid disorders on the episodicity of bipolar
disorder in youth. Acta Psychiatr Scand. 2016;133:324‐34. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
336. Judd LL, Schettler PJ, Akiskal HS, et al. Residual symptom recovery from major affective
episodes in bipolar disorders and rapid episode relapse/recurrence. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:386‐
94. [PubMed] [Google Scholar]
337. De Dios C, Ezquiaga E, Agud JL, Vieta E, Soler B, Garcia‐Lopez A. Subthreshold symptoms and
time to relapse/recurrence in a community cohort of bipolar disorder outpatients. J Affect Disord.
2012;143:160‐5. [PubMed] [Google Scholar]
338. Cohen AN, Hammen C, Henry RM, Daley SE. Effects of stress and social support on recurrence
in bipolar disorder. J Affect Disord. 2004;82:143‐7. [PubMed] [Google Scholar]
339. Berk L, Hallam KT, Colom F, et al. Enhancing medication adherence in patients with bipolar
disorder. Hum Psychopharmacol. 2010;25:1‐16. [PubMed] [Google Scholar]
340. Berk M, Berk L, Castle D. A collaborative approach to the treatment alliance in bipolar disorder.
Bipolar Disord. 2004;6:504‐18. [PubMed] [Google Scholar]
341. Velligan DI, Weiden PJ, Sajatovic M, et al. Assessment of adherence problems in patients with
serious and persistent mental illness: recommendations from the expert consensus guidelines. J
Psychiatr Pract. 2010;16:34‐45. [PubMed] [Google Scholar]
342. Lingam R, Scott J. Treatment non‐adherence in affective disorders. Acta Psychiatr Scand.
2002;105:164‐72. [PubMed] [Google Scholar]
343. Sajatovic M, Valenstein M, Blow F, Ganoczy D, Ignacio R. Treatment adherence with lithium and
anticonvulsant medications among patients with bipolar disorder. Psychiatr Serv. 2007;58:855‐63.
[PubMed] [Google Scholar]
344. Moon E, Chang JS, Kim MY, et al. Dropout rate and associated factors in patients with bipolar
disorders. J Affect Disord. 2012;141:47‐54. [PubMed] [Google Scholar]
345. Baker JP. Outcomes of lithium discontinuation – a metaanalysis. Lithium. 1994;5:187‐92.
[Google Scholar]
346. Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of
lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry. 1991;48:1082‐8. [PubMed]
[Google Scholar]
347. Faedda GL, Tondo L, Baldessarini RJ, Suppes T, Tohen M. Outcome after rapid vs gradual
discontinuation of lithium treatment in bipolar disorders. Arch Gen Psychiatry. 1993;50:448‐55.
[PubMed] [Google Scholar]
348. Sharma P, Kongasseri S, Praharaj SK. Outcome of mood stabilizer discontinuation in bipolar
disorder after 5 years of euthymia. J Clin Psychopharmacol. 2014;34:504‐7. [PubMed]
[Google Scholar]
349. Franks MA, Macritchie KAN, Mahmood T, Young AH. Bouncing back: is the bipolar rebound
phenomenon peculiar to lithium? A retrospective naturalistic study. J Psychopharmacol. 2008;22:452‐
6. [PubMed] [Google Scholar]
350. Scott J, Pope M. Nonadherence with mood stabilizers: prevalence and predictors. J Clin
Psychiatry. 2002;63:384‐90. [PubMed] [Google Scholar]
351. Hong J, Reed C, Novick D, Maria Haro J, Windmeijer F, Knapp M. The cost of relapse for
patients with a manic/mixed episode of bipolar disorder in the EMBLEM study. Pharmacoeconomics.
2010;28:555‐66. [PubMed] [Google Scholar]
352. Baldessarini RJ, Tondo L, Davis P, Pompili M, Goodwin FK, Hennen J. Decreased risk of suicides
and attempts during long‐term lithium treatment: a meta‐analytic review. Bipolar Disord. 2006;8:625‐
39. [PubMed] [Google Scholar]
353. Leclerc E, Mansur RB, Brietzke E. Determinants of adherence to treatment in bipolar disorder: a
comprehensive review. J Affect Disord. 2013;149:247‐52. [PubMed] [Google Scholar]
354. MacDonald L, Chapman S, Syrett M, Bowskill R, Horne R. Improving medication adherence in
bipolar disorder: a systematic review and meta‐analysis of 30 years of intervention trials. J Affect
Disord. 2016;194:202‐21. [PubMed] [Google Scholar]
355. Crowe M, Wilson L, Inder M. Patients’ reports of the factors influencing medication adherence in
bipolar disorder – An integrative review of the literature. Int J Nurs Stud. 2011;48:894‐903. [PubMed]
[Google Scholar]
356. Sajatovic M, Davies M, Hrouda DR. Enhancement of treatment adherence among patients with
bipolar disorder. Psychiatr Serv. 2004;55:264‐9. [PubMed] [Google Scholar]
357. Velligan DI, Weiden PJ, Sajatovic M, et al. Strategies for addressing adherence problems in
patients with serious and persistent mental illness: recommendations from the expert consensus
guidelines. J Psychiatr Pract. 2010;16:306‐24. [PubMed] [Google Scholar]
358. Hayes JF, Marston L, Walters K, Geddes JR, King M. Osborn DPJ. lithium vs. valproate vs.
olanzapine vs. quetiapine as maintenance monotherapy for bipolar disorder: a population‐based UK
cohort study using electronic health records. World Psychiatry. 2016;15:53‐8. [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
359. Kessing LV, Hellmund G, Andersen PK. Predictors of excellent response to lithium: results from a
nationwide register‐based study. Int Clin Psychopharmacol. 2011;26:323‐8. [PubMed]
[Google Scholar]
360. Kessing LV, Hellmund G, Geddes JR, Goodwin GM, Andersen PK. Valproate V. lithium in the
treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register‐based cohort study.
Br J Psychiatry. 2011;199:57‐63. [PubMed] [Google Scholar]
361. Goodwin FK, Fireman B, Simon GE, Hunkeler EM, Lee J, Revicki D. Suicide risk in bipolar
disorder during treatment with lithium and divalproex. JAMA J Am Med Assoc. 2003;290:1467‐73.
[PubMed] [Google Scholar]
362. Hayes JF, Pitman A, Marston L, et al. Self‐harm, unintentional injury, and suicide in bipolar
disorder during maintenance mood stabilizer treatment: a UK population‐based electronic health
records study. JAMA Psychiatry. 2016;73:630‐7. [PubMed] [Google Scholar]
363. Baldessarini RJ, Tondo L. Does lithium treatment still work? Evidence of stable responses over
three decades. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:187‐90. [PubMed] [Google Scholar]
364. Rybakowski JK, Chlopocka‐Wozniak M, Suwalska A. The prophylactic effect of long‐term
lithium administration in bipolar patients entering treatment in the 1970s and 1980s. Bipolar Disord.
2001;3:63‐7. [PubMed] [Google Scholar]
365. Peselow ED, Clevenger S, IsHak WW. Prophylactic efficacy of lithium, valproic acid, and
carbamazepine in the maintenance phase of bipolar disorder: a naturalistic study. Int Clin
Psychopharmacol. 2016;31:218‐23. [PubMed] [Google Scholar]
366. Altshuler L, Suppes T, Black D, et al. Impact of antidepressant discontinuation after acute bipolar
depression remission on rates of depressive relapse at 1‐year follow‐up. Am J Psychiatry.
2003;160:1252‐62. [PubMed] [Google Scholar]
367. Yatham LN, Beaulieu S, Schaffer A, et al. Optimal duration of risperidone or olanzapine
adjunctive therapy to mood stabilizer following remissionof a manic episode: a CANMAT randomized
double‐blind trial. Mol Psychiatry. 2016;21:1050‐6. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
368. Severus E, Taylor M, Sauer C, Pfennig A, Bauer M, Geddes J. Efficacy of lithium in the long‐term
treatment of bipolar disorders: a new meta‐analysis. Bipolar Disord. 2014;16:96. [Google Scholar]
369. Miura T, Noma H, Furukawa TA, et al. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological
treatments in the maintenance treatment of bipolar disorder: a systematic review and network meta‐
analysis. Lancet Psychiatry. 2014;1:351‐9. [PubMed] [Google Scholar]
370. Weisler RH, Nolen WA, Neijber A, Hellqvist A, Paulsson B. Trial 144 study I. Continuation of
quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder (Trial
144: a randomized controlled study). J Clin Psychiatry. 2011;72:1452‐64. [PubMed] [Google Scholar]
371. Cipriani A, Reid K, Young AH, Macritchie K, Geddes J. Valproic acid, valproate and divalproex
in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2013;(10):CD003196.
[PubMed] [Google Scholar]
372. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. A randomized, placebo‐controlled 12‐month trial of
divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry.
2000;57:481‐9. [PubMed] [Google Scholar]
373. Calabrese JR, Goldberg JF, Ketter TA, et al. Recurrence in bipolar I disorder: a post hoc analysis
excluding relapses in two double‐blind maintenance studies. Biol Psychiatry. 2006;59:1061‐4.
[PubMed] [Google Scholar]
374. Szegedi A, Durgam S, Mackle M, et al. Randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial of
asenapine maintenance therapy in adults with an acute manic or mixed episode associated with bipolar
I disorder. Am J Psychiatry. 2018;175:71‐9. [PubMed] [Google Scholar]
375. Keck PE, Calabrese JR, McQuade RD, et al. A randomized, double‐blind, placebo‐controlled 26‐
week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry.
2006;67:626‐37. [PubMed] [Google Scholar]
376. Keck PE Jr, Calabrese JR, McIntyre RS, et al. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy
in bipolar I disorder: a 100‐week, double‐blind study versus placebo. J Clin Psychiatry. 2007;68:1480‐
91. [PubMed] [Google Scholar]
377. Calabrese JR, Sanchez R, Jin N, et al. Efficacy and safety of aripiprazole once‐monthly in the
maintenance treatment of bipolar I disorder: a double‐blind, placebo‐controlled, 52‐week randomized
withdrawal study. J Clin Psychiatry. 2017;78:324‐31. [PubMed] [Google Scholar]
378. Suppes T, Vieta E, Liu S, Brecher M, Paulsson B, Trial I. Maintenance treatment for patients with
bipolar I disorder: results from a North American study of quetiapine in combination with lithium or
divalproex (Trial 127). Am J Psychiatry. 2009;166:476‐88. [PubMed] [Google Scholar]
379. Vieta E, Suppes T, Eggens I, et al. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium
or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder (international trial 126). J Affect
Disord. 2008;109:251‐63. [PubMed] [Google Scholar]
380. Marcus R, Khan A, Rollin L, et al. Efficacy of aripiprazole adjunctive to lithium or valproate in
the long‐term treatment of patients with bipolar I disorder with an inadequate response to lithium or
valproate monotherapy: a multicenter, double‐blind, randomized study. Bipolar Disord. 2011;13:133‐
44. [PubMed] [Google Scholar]
381. Tohen M, Calabrese JR, Sachs GS, et al. Randomized, placebo‐controlled trial of olanzapine as
maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine.
Am J Psychiatry. 2006;163:247‐56. [PubMed] [Google Scholar]
382. Vieta E, Montgomery S, Sulaiman AH, et al. A randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial
to assess prevention of mood episodes with risperidone long‐acting injectable in patients with bipolar I
disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2012;22:825‐35. [PubMed] [Google Scholar]
383. Quiroz JA, Yatham LN, Palumbo JM, Karcher K, Kushner S, Kusumakar V. Risperidone long‐
acting injectable monotherapy in the maintenance treatment of bipolar I disorder. Biol Psychiat.
2010;68:156‐62. [PubMed] [Google Scholar]
384. Macfadden W, Alphs L, Haskins JT, et al. A randomized, double‐blind, placebo‐controlled study
of maintenance treatment with adjunctive risperidone long‐acting therapy in patients with bipolar I
disorder who relapse frequently. Bipolar Disord. 2009;11:827‐39. [PubMed] [Google Scholar]
385. Post RM, Speer AM, Obrocea GV, Leverich GS. Acute and prophylactic effects of anticonvulsants
in bipolar depression. Clin Neurosci Res. 2002;2:228‐51. [Google Scholar]
386. Berwaerts J, Melkote R, Nuamah I, Lim P. A randomized, placebo‐ and active‐controlled study of
paliperidone extended‐release as maintenance treatment in patients with bipolar I disorder after an
acute manic or mixed episode. J Affect Disord. 2012;138:247‐58. [PubMed] [Google Scholar]
387. Bowden CL, Vieta E, Ice KS, Schwartz JH, Wang PP, Versavel M. Ziprasidone plus a mood
stabilizer in subjects with bipolar I disorder: a 6‐month, randomized, placebo‐controlled, double‐blind
trial. J Clin Psychiatry. 2010;71:130‐7. [PubMed] [Google Scholar]
388. Calabrese JR, Pikalov A, Streicher C, Cucchiaro J, Mao Y, Loebel A. Lurasidone in combination
with lithium or valproate for the maintenance treatment of bipolar I disorder. Eur
Neuropsychopharmacol. 2017;27:865‐876. [PubMed] [Google Scholar]
389. Carlson BX, Ketter TA, Sun W, et al. Aripiprazole in combination with lamotrigine for the long‐
term treatment of patients with bipolar I disorder (manic or mixed): a randomized, multicenter, double‐
blind study (CN138‐392). Bipolar Disord. 2012;14:41‐53. [PubMed] [Google Scholar]
390. Vieta E, Goikolea JM, Martinez‐Aran A, et al. A double‐blind, randomized, placebo‐controlled,
prophylaxis study of adjunctive gabapentin for bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2006;67:473‐7.
[PubMed] [Google Scholar]
391. Brown E, Dunner DL, McElroy SL, et al. Olanzapine/fluoxetine combination vs. lamotrigine in
the 6‐month treatment of bipolar I depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;12:773‐82.
[PubMed] [Google Scholar]
392. Sachs GS, Greenberg WM, Starace A, et al. Cariprazine in the treatment of acute mania in bipolar
I disorder: a double‐blind, placebo‐controlled, phase III trial. J Affect Disord. 2015;174:296‐302.
[PubMed] [Google Scholar]
393. Ahlfors UG, Baastrup PC, Dencker SJ, et al. Flupenthixol decanoate in recurrent manic‐
depressive illness. A comparison with lithium. Acta Psychiatr Scand. 1981;64:226‐37. [PubMed]
[Google Scholar]
394. Vasudev A, Macritchie K, Watson S, Geddes JR, Young AH. Oxcarbazepine in the maintenance
treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD005171. [PubMed]
[Google Scholar]
395. Mazza M, Di Nicola M, Martinotti G, et al. Oxcarbazepine in bipolar disorder: a critical review of
the literature. Expert Opin Pharmacother. 2007;8:649‐56. [PubMed] [Google Scholar]
396. Vieta E, Cruz N, Garcia‐Campayo J, et al. A double‐blind, randomized, placebo‐controlled
prophylaxis trial of oxcarbazepine as adjunctive treatment to lithium in the long‐term treatment of
bipolar I and II disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11:445‐52. [PubMed] [Google Scholar]
397. Zarate CA, Tohen M. Double‐blind comparison of the continued use of antipsychotic treatment
versus its discontinuation in remitted manic patients. Am J Psychiatry. 2004;161:169‐71. [PubMed]
[Google Scholar]
398. Prien RF, Klett CJ, Caffey EM. Lithium‐carbonate and imipramine in prevention of affective
episodes – comparison in recurrent affective illness. Arch Gen Psychiatry. 1973;29:420‐5. [PubMed]
[Google Scholar]
399. Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, Ramoslorenzi JR, Nayak DD, Howard A. Lithium‐carbonate and
imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar‐II illness – a prospective, placebo‐controlled
comparison. Arch Gen Psychiatry. 1982;39:1065‐9.[PubMed] [Google Scholar]
400. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar
and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium
carbonate, imipramine, and a lithium carbonate‐imipramine combination. Arch Gen Psychiatry.
1984;41:1096‐104. [PubMed] [Google Scholar]
401. Solomon DA, Keitner GI, Miller IW, Shea MT, Keller MB. Course of illness and maintenance
treatments for patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 1995;56:5‐13. [PubMed]
[Google Scholar]
402. MacQueen GM, Young LT, Robb JC, Marriott M, Cooke RG, Joffe RT. Effect of number of
episodes on wellbeing and functioning of patients with bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand.
2000;101:374‐81. [PubMed] [Google Scholar]
403. Baldessarini RJ, Tondo L, Baethge CJ, Lepri B, Bratti IM. Effects of treatment latency on
response to maintenance treatment in manic‐depressive disorders. Bipolar Disord. 2007;9:386‐93.
[PubMed] [Google Scholar]
404. Berghofer A, Alda M, Adli M, et al. Long‐term effectiveness of lithium in bipolar disorder: a
multicenter investigation of patients with typical and atypical features. J Clin Psychiatry.
2008;69:1860‐8. [PubMed] [Google Scholar]
405. Kleindienst N, Greil W. Differential efficacy of lithium and carbamazepine in the prophylaxis of
bipolar disorder: results of the MAP study. Neuropsychobiology. 2000;42:2‐10. [PubMed]
[Google Scholar]
406. Nolen WA, Weisler RH. The association of the effect of lithium in the maintenance treatment of
bipolar disorder with lithium plasma levels: a post hoc analysis of a double‐blind study comparing
switching to lithium or placebo in patients who responded to quetiapine (Trial 144). Bipolar Disord.
2013;15:100‐9. [PubMed] [Google Scholar]
407. Goldberg JF, Garno JL, Leon AC, Kocsis JH, Portera L. A history of substance abuse complicates
remission from acute mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 1999;60:733‐40. [PubMed]
[Google Scholar]
408. Riemann G, Weisscher N, Post RM, et al. The relationship between self‐reported borderline
personality features and prospective illness course in bipolar disorder. Int J Bipolar Disord. 2017;5:31.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
409. Coppen A, Standishbarry H, Bailey J, Houston G, Silcocks P, Hermon C. Does lithium reduce the
mortality of recurrent mood disorders. J Affect Disord. 1991;23:1‐7. [PubMed] [Google Scholar]
410. Coppen A, Farmer R. Suicide mortality in patients on lithium maintenance therapy. J Affect
Disord. 1998;50:261‐7. [PubMed] [Google Scholar]
411. Ahrens B, Grof P, Moller HJ, Mulleroerlinghausen B, Wolf T. Extended survival of patients on
long‐term lithium treatment. Can J Psychiatry. 1995;40:241‐6. [PubMed] [Google Scholar]
412. Ahrens B, Muller‐Oerlinghausen B. Does lithium exert an independent antisuicidal effect?
Pharmacopsychiatry. 2001;34:132‐6. [PubMed] [Google Scholar]
413. Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicide in mood
disorders: updated systematic review and meta‐analysis. BMJ. 2013;346:f3646. [PubMed]
[Google Scholar]
414. Grof P, Alda M, Grof E, Fox D, Cameron P. The challenge of predicting response to stabilizing
lithium treatment – the importance of patient selection. Br J Psychiatry. 1993;163:16‐9. [PubMed]
[Google Scholar]
415. Calabrese JR, Fatemi H, Kujawa M, Woyshville MJ. Predictors of response to mood stabilizers. J
Clin Psychopharmacol. 1996;16:S24‐S31. [PubMed] [Google Scholar]
416. Rohayem J, Bayle JF, Richa S. Predictors of prophylactic response to lithium. Encephale.
2008;34:394‐9. [PubMed] [Google Scholar]
417. Grof P, Duffy A, Cavazzoni P, et al. Is response to prophylactic lithium a familial trait? J Clin
Psychiatry. 2002;63:942‐7. [PubMed] [Google Scholar]
418. Ikeda A, Kato T. Biological predictors of lithium response in bipolar disorder. Psychiatry Clin
Neurosci. 2003;57:243‐50. [PubMed] [Google Scholar]
419. Mertens J, Wang QW, Kim Y, et al. Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons
from patients with bipolar disorder. Nature. 2015;527:95‐9. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
420. Passmore MJ, Garnham J, Duffy A, et al. Phenotypic spectra of bipolar disorder in responders to
lithium versus lamotrigine. Bipolar Disord. 2003;5:110‐4. [PubMed] [Google Scholar]
421. Ketter TA, Calabrese JR. Stabilization of mood from below versus above baseline in bipolar
disorder: a new nomenclature. J Clin Psychiatry. 2002;63:146‐51. [PubMed] [Google Scholar]
422. Vieta E, Suppes T, Ekholm B, Udd M, Gustafsson U. Long‐term efficacy of quetiapine in
combination with lithium or divalproex on mixed symptoms in bipolar I disorder. J Affect Disord.
2012;142:36‐44. [PubMed] [Google Scholar]
423. Vieta E, Suppes T. Bipolar II disorder: arguments for and against a distinct diagnostic entity.
Bipolar Disord. 2008;10:163‐78. [PubMed] [Google Scholar]
424. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. Psychosocial disability in the course of bipolar I and II
disorders – A prospective, comparative, longitudinal study. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1322‐30.
[PubMed] [Google Scholar]
425. Dilsaver SC. An estimate of the minimum economic burden of bipolar I and II disorders in the
United States: 2009. J Affect Disord. 2011;129:79‐83. [PubMed] [Google Scholar]
426. Altshuler LL, Sugar CA, McElroy SL, et al. Switch rates during acute treatment for bipolar II
depression with lithium, sertraline, or the two combined: a randomized double‐blind comparison. Am J
Psychiatry 2017;173:266‐76. [PubMed] [Google Scholar]
427. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. A prospective investigation of the natural history of the
long‐term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:261‐9.
[PubMed] [Google Scholar]
428. Kupka RW, Altshuler LL, Nolen WA, et al. Three times more days depressed than manic or
hypomanic in both bipolar I and bipolar II disorder. Bipolar Disord. 2007;9:531‐5. [PubMed]
[Google Scholar]
429. Schaffer A, Isometsa ET, Tondo L, et al. International Society for Bipolar Disorders Task Force on
Suicide: meta‐analyses and meta‐regression of correlates of suicide attempts and suicide deaths in
bipolar disorder. Bipolar Disord. 2015;17:1‐16. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
430. Sani G, Tondo L, Koukopoulos A, et al. Suicide in a large population of former psychiatric
inpatients. Psychiatry Clin Neurosci. 2011;65:286‐95. [PubMed] [Google Scholar]
431. Greil W, Kleindienst N, Erazo N, Muller‐Oerlinghausen B. Differential response to lithium and
carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol. 1998;18:455‐60.
[PubMed] [Google Scholar]
432. McElroy SL, Martens BE, Creech RS, et al. Randomized, double‐blind, placebo‐controlled study
of divalproex extended release loading monotherapy in ambulatory bipolar spectrum disorder patients
with moderate‐to‐severe hypomania or mild mania. J Clin Psychiatry. 2010;71:557‐65. [PubMed]
[Google Scholar]
433. Magalhaes P, Dean OM, Bush AI, et al. A preliminary investigation on the efficacy of N‐acetyl
cysteine for mania or hypomania. Aust N Z J Psychiatry. 2013;47:564‐8. [PubMed] [Google Scholar]
434. McElroy SL, Martens BE, Winstanley EL, Creech R, Malhotra S, Keck PE Jr. Placebo‐controlled
study of quetiapine monotherapy in ambulatory bipolar spectrum disorder with moderate‐to‐severe
hypomania or mild mania. J Affect Disord. 2010;124:157‐63. [PubMed] [Google Scholar]
435. Suppes T, Ketter TA, Gwizdowski IS, et al. First controlled treatment trial of bipolar II hypomania
with mixed symptoms: quetiapine versus placebo. J Affect Disord. 2013;150:37‐43. [PubMed]
[Google Scholar]
436. Vieta E, Gasto C, Colom F, et al. Role of risperidone in bipolar II: an open 6‐month study. J
Affect Disord. 2001;67:213‐9. [PubMed] [Google Scholar]
437. Young AH, Calabrese JR, Gustafsson U, et al. Quetiapine monotherapy in bipolar II depression:
combined data from four large, randomized studies. Int J Bipolar Disord.2013;1:10. [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
438. Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W, et al. A randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial
of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry. 2005;162:1351‐60.
[PubMed] [Google Scholar]
439. Thase ME, Macfadden W, Weisler RH, et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and
II depression – A double‐blind, placebo‐controlled study (The BOLDER II study). J Clin
Psychopharmacol. 2006;26:600‐9. [PubMed] [Google Scholar]
440. Suppes T, Datto C, Minkwitz M, Nordenhem A, Walker C, Darko D. Effectiveness of the
extended release formulation of quetiapine as monotherapy for the treatment of acute bipolar
depression. J Affect Disord. 2010;121:106‐15. [PubMed] [Google Scholar]
441. Jeong JH, Bahk WM, Woo YS, et al. Efficacy of quetiapine in patients with bipolar I and II
depression: a multicenter, prospective, open‐label, observational study. Neuropsychiatr Dis Treat.
2013;9:197‐204. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
442. Ahn YM, Nam JY, Culver JL, Marsh WK, Bonner JC, Ketter TA. Lamotrigine plus quetiapine
combination therapy in treatment‐resistant bipolar depression. Ann Clin Psychiatry. 2011;23:17‐24.
[PubMed] [Google Scholar]
443. Amsterdam J. Efficacy and safety of venlafaxine in the treatment of bipolar II major depressive
episode. J Clin Psychopharmacol. 1998;18:414‐7. [PubMed] [Google Scholar]
444. Amsterdam JD, Garcia‐Espana F. Venlafaxine monotherapy in women with bipolar II and unipolar
major depression. J Affect Disord. 2000;59:225‐9. [PubMed] [Google Scholar]
445. Suppes T, Marangell LB, Bernstein IH, et al. A single blind comparison of lithium and lamotrigine
for the treatment of bipolar II depression. J Affect Disord. 2008;111:334‐43. [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
446. Donnelly EF, Goodwin FK, Waldman IN, Murphy DL. Prediction of antidepressant responses to
lithium. Am J Psychiatry. 1978;135:552‐6. [PubMed] [Google Scholar]
447. Goodwin FK, Murphy DL, Bunney WE. Lithium‐carbonate treatment in depression and mania – a
longitudinal double‐blind study. Arch Gen Psychiatry. 1969;21:486‐496. [PubMed] [Google Scholar]
448. Goodwin FK, Bunney WE, Dunner DL, Murphy DL. Lithium Response in unipolar versus bipolar
depression. Am J Psychiatry. 1972;129:44‐7. [PubMed] [Google Scholar]
449. Baron M, Gershon ES, Rudy V, Jonas WZ, Buchsbaum M. Lithium‐carbonate response in
depression – prediction by unipolar bipolar illness, average‐evoked response, catechol‐o‐methyl
transferase, and family history. Arch Gen Psychiatry. 1975;32:1107‐11. [PubMed] [Google Scholar]
450. Amsterdam JD, Lorenzo‐Luaces L, Soeller I, Li SQ, Mao JJ, DeRubeis RJ. Short‐term
venlafaxine v. lithium monotherapy for bipolar type II major depressive episodes: effectiveness and
mood conversion rate. Br J Psychiatry. 2016;208:359‐65. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
451. Fieve RR, Kumbaraci T, Dunner DL. Lithium prophylaxis of depression in bipolar‐1, bipolar‐2,
and unipolar patients. Am J Psychiatry. 1976;133:925‐9. [PubMed] [Google Scholar]
452. Dunner DL, Fieve RR. Clinical factors in lithium‐carbonate prophylaxis failure. Arch Gen
Psychiatry. 1974;30:229‐33. [PubMed] [Google Scholar]
453. Nierenberg AA, McElroy SL, Friedman ES, et al. Bipolar CHOICE (clinical health outcomes
initiative in comparative effectiveness): a pragmatic 6‐month trial of lithium versus quetiapine for
bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2016;77:90‐9. [PubMed] [Google Scholar]
454. Bond DJ, Noronha MM, Kauer‐Sant'Anna M, Lam RW, Yatham LN. Antidepressant‐associated
mood elevations in bipolar II disorder compared with bipolar i disorder and major depressive disorder:
a systematic review and meta‐analysis. J Clin Psychiatry. 2008;69:1589‐601. [PubMed]
[Google Scholar]
455. Vohringer PA, Ostacher MJ, El‐Mallakh RS, et al. Antidepressants in type II versus type I bipolar
depression a randomized discontinuation trial. J Clin Psychopharmacol. 2015;35:605‐8.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
456. Amsterdam JD, Wang C‐H, Shwarz M, Shults J. Venlafaxine versus lithium monotherapy of rapid
and non‐rapid cycling patients with bipolar II major depressive episode: a randomized, parallel group,
open‐label trial. J Affect Disord. 2009;112:219‐30. [PubMed] [Google Scholar]
457. Amsterdam JD, Luo LL, Shults J. Effectiveness and mood conversion rate of short‐term fluoxetine
monotherapy in patients with rapid cycling bipolar II depression versus patients with nonrapid cycling
bipolar II depression. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:420‐4. [PubMed] [Google Scholar]
458. Amsterdam JD, Luo LL, Shults J. Efficacy and mood conversion rate during long‐term fluoxetine
v. lithium monotherapy in rapid‐ and non‐rapid‐cycling bipolar II disorder. Br J Psychiatry.
2013;202:301‐6. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
459. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs G, et al. A placebo‐controlled 18‐month trial of lamotrigine and
lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry.
2003;64:1013‐24. [PubMed] [Google Scholar]
460. Smith LA, Cornelius VR, Azorin JM, et al. Valproate for the treatment of acute bipolar
depression: systematic review and meta‐analysis. J Affect Disord. 2010;122:1‐9. [PubMed]
[Google Scholar]
461. Sachs GS. A 25‐year‐old woman with bipolar disorder. JAMA. 2001;285:454‐62. [PubMed]
[Google Scholar]
462. Muzina DJ, Gao K, Kemp DE, et al. Acute efficacy of divalproex sodium versus placebo in mood
stabilizer‐naive bipolar I or II depression: a double‐blind, randomized, placebo‐controlled trial. J Clin
Psychiatry. 2011;72:813‐9. [PubMed] [Google Scholar]
463. Young LT, Joffe RT, Robb JC, MacQueen GM, Marriott M, Patelis‐Siotis I. Double‐blind
comparison of addition of a second mood stabilizer versus an antidepressant to an initial mood
stabilizer for treatment of patients with bipolar depression. Am J Psychiatry. 2000;157:124‐6.
[PubMed] [Google Scholar]
464. Winsberg ME, DeGolia SG, Strong CM, Ketter TA. Divalproex therapy in medication‐naive and
mood‐stabilizer‐naive bipolar II depression. J Affect Disord. 2001;67:207‐12. [PubMed]
[Google Scholar]
465. Wang PW, Nowakowska C, Chandler RA, et al. Divalproex extended‐release in acute bipolar II
depression. J Affect Disord. 2010;124:170‐3. [PubMed] [Google Scholar]
466. Frankenburg FR, Zanarini MC. Divalproex sodium treatment of women with borderline
personality disorder and bipolar II disorder: a double‐blind placebo‐controlled pilot study. J Clin
Psychiatry. 2002;63:442‐6. [PubMed] [Google Scholar]
467. Amsterdam JD, Shults J, Brunswick DJ, Hundert M. Short‐term fluoxetine monotherapy for
bipolar type II or bipolar NOS major depression – low manic switch rate. Bipolar Disord. 2004;6:75‐
81. [PubMed] [Google Scholar]
468. Amsterdam JD, Garcia‐Espana F, Fawcett J, et al. Efficacy and safety of fluoxetine in treating
bipolar II major depressive episode. J Clin Psychopharmacol. 1998;18:435‐40. [PubMed]
[Google Scholar]
469. Amsterdam JD, Shults J. Efficacy and safety of long‐term fluoxetine versus lithium monotherapy
of bipolar II disorder: a randomized, double‐blind, placebo‐substitution study. Am J Psychiatry.
2010;167:792‐800. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
470. Patkar A, Gilmer W, Pae CU, et al. A 6 week randomized double‐blind placebo‐controlled trial of
ziprasidone for the acute depressive mixed state. PLoS ONE. 2012;7:e34757. [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
471. Liebowitz MR, Salman E, Mech A, et al. Ziprasidone monotherapy in bipolar II depression: an
open trial. J Affect Disord. 2009;118:205‐8. [PubMed] [Google Scholar]
472. Fornaro M, McCarthy MJ, De Berardis D, et al. Adjunctive agomelatine therapy in the treatment
of acute bipolar II depression: a preliminary open label study. Neuropsychiatr Dis Treat. 2013;9:243‐
51. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
473. Stoll AL, Severus WE, Freeman MP, et al. Omega 3 fatty acids in bipolar disorder – A preliminarydouble‐blind, placebo‐controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:407‐12. [PubMed]
[Google Scholar]
474. Frangou S, Lewis M, McCrone P. Efficacy of ethyl‐eicosapentaenoic acid in bipolar depression:
randomised double‐blind placebo‐controlled study. Br J Psychiatry. 2006;188:46‐50. [PubMed]
[Google Scholar]
475. Keck PE, Mintz J, McElroy SL, et al. Double‐blind, randomized, placebo‐controlled trials of
ethyl‐eicosapentanoate in the treatment of bipolar depression and rapid cycling bipolar disorder. Biol
Psychiat. 2006;60:1020‐2. [PubMed] [Google Scholar]
476. Magalhaes PV, Dean OM, Bush AI, et al. N‐acetyl cysteine add‐on treatment for bipolar II
disorder: a subgroup analysis of a randomized placebo‐controlled trial. J Affect Disord. 2011;129:317‐
20. [PubMed] [Google Scholar]
477. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, et al. A randomized add‐on trial of an N‐methyl‐d‐
aspartate antagonist in treatment‐resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry. 2010;67:793‐802.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
478. Zarate CA, Brutsche NE, Ibrahim L, et al. Replication of ketamine's antidepressant efficacy in
bipolar depression: a randomized controlled add‐on trial. Biol Psychiat. 2012;71:939‐46.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
479. McClure D, Greenman SC, Koppolu SS, Varvara M, Yaseen ZS, Galynker II. A pilot study of
safety and efficacy of cranial electrotherapy stimulation in treatment of bipolar II depression. J Nerv
Ment Dis. 2015;203:827‐35. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
480. Kelly TF, Lieberman DZ. The utility of the combination of dextromethorphan and quinidine in the
treatment of bipolar II and bipolar NOS. J Affect Disord. 2014;167:333‐5. [PubMed] [Google Scholar]
481. Dauphinais DR, Rosenthal JZ, Terman M, DiFebo HM, Tuggle C, Rosenthal NE. Controlled trial
of safety and efficacy of bright light therapy vs. negative air ions in patients with bipolar depression.
Psychiatry Res. 2012;196:57‐61. [PubMed] [Google Scholar]
482. Sit D, Wisner KL, Hanusa BH, Stull S, Terman M. Light therapy for bipolar disorder: a case series
in women. Bipolar Disord. 2007;9:918‐27. [PubMed] [Google Scholar]
483. Wu JC, Kelsoe JR, Schachat C, et al. Rapid and sustained antidepressant response with sleep
deprivation and chronotherapy in bipolar disorder. Biol Psychiat. 2009;66:298‐301. [PubMed]
[Google Scholar]
484. Colombo C, Lucca A, Benedetti F, Barbini B, Campori E, Smeraldi E. Total sleep deprivation
combined with lithium and light therapy in the treatment of bipolar depression: replication of main
effects and interaction. Psychiatry Res. 2000;95:43‐53. [PubMed] [Google Scholar]
485. Benedetti F, Colombo C, Pontiggia A, Bernasconi A, Florita M, Smeraldi E. Morning light
treatment hastens the antidepressant effect of citalopram: a placebo‐controlled trial. J Clin Psychiatry.
2003;64:648‐53. [PubMed] [Google Scholar]
486. Kirino E. Efficacy of olanzapine for treating depressive episodes in bipolar disorder. Clin
Neuropsychopharmacol Ther. 2014;5:11‐7. [Google Scholar]
487. Daryani KK, Bokade NK, Raichandani OP. A comparative study of efficacy of lamotrigine and
levetiracetam in the continuous maintenance phase of patients with bipolar depressive disorder. Int J
Bioassay. 2014;3:3062‐3065. [Google Scholar]
488. Lipinski JF, Cohen BM, Frankenburg F, et al. Open trial of S‐adenosylmethionine for treatment of
depression. Am J Psychiatry. 1984;141:448‐50. [PubMed] [Google Scholar]
489. Carney MWP, Chary TKN, Bottiglieri T, Reynolds EH. The switch mechanism and the bipolar
unipolar dichotomy. Br J Psychiatry. 1989;154:48‐51. [PubMed] [Google Scholar]
490. Murphy BL, Babb SM, Ravichandran C, Cohen BM. Oral SAMe in persistent treatment‐refractory
bipolar depression a double‐blind, randomized clinical trial. J Clin Psychopharmacol. 2014;34:413‐6.
[PubMed] [Google Scholar]
491. Brennan BP, Jensen JE, Hudson JI, et al. A placebo‐controlled trial of acetyl‐l‐carnitine and alpha‐
lipoic acid in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:627‐35.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
492. Hu SH, Lai JB, Xu DR, et al. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation with
quetiapine in treating bipolar II depression: a randomized, double‐blinded, control study. Sci Rep.
2016;6:30537. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
493. Gilmer WS, Lorenzen KM, Zarnicki J. Transcranial magnetic stimulation (TMS) for treatment
resistant bipolar depression: a naturalistic case series with clinical outcomes and observations. Bipolar
Disord. 2013;15:80‐1. [Google Scholar]
494. Lee SY, Chen SL, Chang YH, et al. The effects of add‐on low‐dose memantine on cytokine levels
in bipolar II depression: a 12‐week double‐ blind, randomized controlled trial. J Clin Psychopharmacol.
2014;34:337‐43. [PubMed] [Google Scholar]
495. Young AH, McElroy SL, Olausson B, Paulsson BR, Embolden IDCI. Embolden IIDCI. A
randomised, placebo‐controlled 52‐week trial of continued quetiapine treatment in recently depressed
patients with bipolar I and bipolar II disorder. World J Biol Psychiatry. 2014;15:96‐112. [PubMed]
[Google Scholar]
496. Calabrese JR, Rapport DJ, Youngstrom EA, Jackson K, Bilali S, Findling RL. New data on the
use of lithium, divalproate, and lamotrigine in rapid cycling bipolar disorder. Eur Psychiatry.
2005;20:92‐5. [PubMed] [Google Scholar]
497. Amsterdam JD, Lorenzo‐Luaces L, Soeller I, Li SQ, Mao JJ, DeRubeis RJ. Safety and
effectiveness of continuation antidepressant versus mood stabilizer monotherapy for relapse‐prevention
of bipolar II depression: a randomized, double‐blind, parallel‐group, prospective study. J Affect
Disord. 2015;185:31‐7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
498. Tondo L, Baldessarini RJ, Floris G. Long‐term clinical effectiveness of lithium maintenance
treatment in types I and II bipolar disorders. Br J Psychiatry. 2001;178:S184‐S90. [PubMed]
[Google Scholar]
499. Suppes T, Brown ES, McElroy SL, et al. Lamotrigine for the treatment of bipolar disorder: a
clinical case series. J Affect Disord. 1999;53:95‐8. [PubMed] [Google Scholar]
500. Chang JS, Moon E, Cha B, Ha K. Adjunctive lamotrigine therapy for patients with bipolar II
depression partially responsive to mood stabilizers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.
2010;34:1322‐6. [PubMed] [Google Scholar]
501. Sharma V, Khan M, Corpse C. Role of lamotrigine in the management of treatment‐resistant
bipolar II depression: a chart review. J Affect Disord. 2008;111:100‐5. [PubMed] [Google Scholar]
502. Jung IK, Lee MS, Kang BJ, Kim MJ, Lee JH. Lamotrigine treatment for patients with bipolar ii
disorder: retrospective report of 30 cases. Bipolar Disord. 2008;10:45‐6. [Google Scholar]
503. Amsterdam JD, Shults J. Fluoxetine monotherapy of bipolar type II and bipolar NOS major
depression: a double‐blind, placebo‐substitution, continuation study. Int Clin Psychopharmacol.
2005;20:257‐64. [PubMed] [Google Scholar]
504. Bowden CL, Singh V, Weisler R, et al. Lamotrigine vs. lamotrigine plus divalproex in
randomized, placebo‐controlled maintenance treatment for bipolar depression. Acta Psychiatr Scand.
2012;126:342‐50. [PubMed] [Google Scholar]
505. Parker G, Tully L, Olley A, Hadzi‐Pavlovic D. SSRIs as mood stabilizers for bipolar II disorder?
A proof of concept study. J Affect Disord. 2006;92:205‐14. [PubMed] [Google Scholar]
506. Pan PY, Lee MS, Lo MC, Yang EL, Yeh CB. Olanzapine is superior to lamotrigine in the
prevention of bipolar depression: a naturalistic observational study. BMC Psychiatry. 2014;14:145.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
507. Viguera AC, Cohen LS, Bouffard S, Whitfield TH, Baldessarini RJ. Reproductive decisions by
women with bipolar disorder after prepregnancy psychiatric consultation. Am J Psychiatry.
2002;159:2102‐4. [PubMed] [Google Scholar]
508. Rusner M, Berg M, Begley C. Bipolar disorder in pregnancy and childbirth: a systematic review
of outcomes. BMC Pregnancy Childbirth. 2016;16:331. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
509. Boden R, Lundgren M, Brandt L, Reutfors J, Andersen M, Kieler H. Risks of adverse pregnancy
and birth outcomes in women treated or not treated with mood stabilisers for bipolar disorder:
population based cohort study. BMJ. 2012;345:e7085. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
510. Joffe H. Reproductive biology and psychotropic treatments in premenopausal women with bipolar
disorder. J Clin Psychiatry. 2007;68:10‐5. [PubMed] [Google Scholar]
511. Viguera AC, Whitfield T, Baldessarini RJ, et al. Risk of recurrence in women with bipolar
disorder during pregnancy: prospective study of mood stabilizer discontinuation. Am J Psychiatry.
2007;164:1817‐24. [PubMed] [Google Scholar]
512. Freeman MP, Smith KW, Freeman SA, et al. The impact of reproductive events on the course of
bipolar disorder in women. J Clin Psychiatry. 2002;63:284‐7. [PubMed] [Google Scholar]
513. Viguera AC, Nonacs R, Cohen LS, Tondo L, Murray A, Baldessarini RJ. Risk of recurrence of
bipolar disorder in pregnant and nonpregnant women after discontinuing lithium maintenance. Am J
Psychiatry. 2000;157:179‐84. [PubMed] [Google Scholar]
514. Iqbal MM, Gundlapalli SP, Ryan WG, Ryals T, Passman TE. Effects of antimanic mood‐
stabilizing drugs on fetuses, neonates, and nursing infants. South Med J. 2001;94:304‐22. [PubMed]
[Google Scholar]
515. Yonkers KA, Wisner KL, Stowe Z, et al. Management of bipolar disorder during pregnancy and
the postpartum period. Am J Psychiatry. 2004;161:608‐20. [PubMed] [Google Scholar]
516. Sabers A, Buchholt JM, Uldall P, Hansen EL. Lamotrigine plasma levels reduced by oral
contraceptives. Epilepsy Res. 2001;47:151‐4. [PubMed] [Google Scholar]
517. Crawford P. Interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraception. CNS Drugs.
2002;16:263‐72. [PubMed] [Google Scholar]
518. Patel N, Viguera AC, Baldessarini RJ. Mood‐stabilising anticonvulsants, spina bifida, and folate
supplementation: commentary. J Clin Psychopharmacol. 2018;38:7‐10. [PubMed] [Google Scholar]
519. Health Product InfoWatch . https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-
products/medeffect-canada/health-product-infowatch/health-product-infowatch-april-2017-page-
2.html. Accessed January 30, 2018.
520. Kuehn BM. No easy answers for physicians caring for pregnant women with depression. JAMA.
2009;302(2413–4):2420. [PubMed] [Google Scholar]
521. Frey BN, Simpson W, Wright L, Steiner M. Sensitivity and specificity of the Mood Disorder
Questionnaire as a screening tool for bipolar disorder during pregnancy and the postpartum period. J
Clin Psychiatry. 2012;73:1456‐61. [PubMed] [Google Scholar]
522. Sharma V, Xie B. Screening for postpartum bipolar disorder: validation of the Mood Disorder
Questionnaire. J Affect Disord. 2011;131:408‐11. [PubMed] [Google Scholar]
523. Clark CT, Sit DK, Driscoll K, et al. Does screening with the MDQ and EPDS improve
identification of bipolar disorder in an obstetrical sample? Depress Anxiety. 2015;32:518‐26.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
524. Merrill L, Mittal L, Nicoloro J, Caiozzo C, Maciejewski PK, Miller LJ. Screening for bipolar
disorder during pregnancy. Arch Womens Ment Health. 2015;18:579‐83. [PubMed] [Google Scholar]
525. Wisner KL, Sit DK, McShea MC, et al. Onset timing, thoughts of self‐harm, and diagnoses in
postpartum women with screen‐positive depression findings. JAMA Psychiatry. 2013;70:490‐8.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
526. Sharma V, Pope CJ. Pregnancy and bipolar disorder: a systematic review. J Clin Psychiatry.
2012;73:1447‐55. [PubMed] [Google Scholar]
527. Patorno E, Huybrechts KF, Bateman BT, et al. Lithium use in pregnancy and the risk of cardiac
malformations. N Engl J Med. 2017;376:2245‐54. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
528. Ernst CL, Goldberg JF. The reproductive safety profile of mood stabilizers, atypical
antipsychotics, and broad‐spectrum psychotropics. J Clin Psychiatry. 2002;63:42‐55. [PubMed]
[Google Scholar]
529. Jentink J, Loane MA, Dolk H, et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major
congenital malformations. N Engl J Med. 2010;362:2185‐93. [PubMed] [Google Scholar]
530. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal
exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med. 2009;360:1597‐605. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
531. Information for healthcare professionals: risk of neural tube birth defects following prenatal
exposure to valproate.
https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/Dru
gSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm192649.htm. Accessed December 4, 2017.
532. Freedman R, Ross RG. Prenatal choline and the development of schizophrenia. Shanghai Arch
Psychiatry. 2015;27:90‐102. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
533. Raghavan R, Riley AW, Volk H, et al. Maternal multivitamin intake, plasma folate and vitamin
b12 levels and autism spectrum disorder risk in offspring. Paediatr Perinat Epidemiol. 2017;32:100‐11.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
534. Wesseloo R, Kamperman AM, Munk‐Olsen T, Pop VJM, Kushner SA, Bergink V. Risk of
postpartum relapse in bipolar disorder and postpartum psychosis: a systematic review and meta‐
analysis. Am J Psychiatry. 2016;173:117‐27. [PubMed] [Google Scholar]
535. Bergink V, Burgerhout KM, Koorengevel KM, et al. Treatment of psychosis and mania in the
postpartum period. Am J Psychiatry. 2015;172:115‐23. [PubMed] [Google Scholar]
536. Sharma V, Khan M, Sommerdyk C. Quetiapine in the acute treatment of bipolar postpartum
depression a chart review. J Clin Psychopharmacol. 2015;35:733‐5. [PubMed] [Google Scholar]
537. Sharma V, Doobay M, Baczynski C. Bipolar postpartum depression: an update and
recommendations. J Affect Disord. 2017;219:105‐11. [PubMed] [Google Scholar]
538. Heron J, McGuinness M, Blackmore ER, Craddock N, Jones I. Early postpartum symptoms in
puerperal psychosis. BJOG. 2008;115:348‐53. [PubMed] [Google Scholar]
539. Menon SJ. Psychotropic medication during pregnancy and lactation. Arch Gynecol Obstet.
2008;277:1‐13. [PubMed] [Google Scholar]
540. Pacchiarotti I, Leon‐Caballero J, Murru A, et al. Mood stabilizers and antipsychotics during
breastfeeding: focus on bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26:1562‐78. [PubMed]
[Google Scholar]
541. Ward RM, Bates BA, Benitz WE, et al. The transfer of drugs and other chemicals into human
milk. Pediatrics. 2001;108:776‐89. [PubMed] [Google Scholar]
542. Thomson M, Sharma V. Between a rock‐a‐bye and a hard place: mood disorders during the
perinatal period. CNS Spectr. 2000;22:49‐64. [PubMed] [Google Scholar]
543. Sharma V, Xie B, Campbell MK, et al. A prospective study of diagnostic conversion of major
depressive disorder to bipolar disorder in pregnancy and postpartum. Bipolar Disord. 2014;16:16‐21.
[PubMed] [Google Scholar]
544. Dias RS, Lafer B, Russo C, et al. Longitudinal follow‐up of bipolar disorder in women with
premenstrual exacerbation: findings from STEP‐BD. Am J Psychiatry. 2011;168:386‐94. [PubMed]
[Google Scholar]
545. Frey BN, Minuzzi L. Comorbid bipolar disorder and premenstrual dysphoric disorder: real
patients, unanswered questions. Arch Womens Ment Health. 2013;16:79‐81. [PubMed]
[Google Scholar]
546. Slyepchenko A, Frey BN, Lafer B, Nierenberg AA, Sachs GS, Dias RS. Increased illness burden
in women with comorbid bipolar and premenstrual dysphoric disorder: data from 1 099 women from
STEP‐BD study. Acta Psychiatr Scand. 2017;136:473‐82. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
547. Teatero ML, Mazmanian D, Sharma V. Effects of the menstrual cycle on bipolar disorder. Bipolar
Disord. 2014;16:22‐36. [PubMed] [Google Scholar]
548. Wittchen HU, Becker E, Lieb R, Krause P. Prevalence, incidence and stability of premenstrual
dysphoric disorder in the community. Psychol Med. 2002;32:119‐32. [PubMed] [Google Scholar]
549. Smith M, Frey BN. Treating comorbid premenstrual dysphoricB), particularmente comuns. 45 A presença de comorbidade aumenta a
complexidade da doença e pode dificultar um diagnóstico preciso.
Além de diferenciar a DB de outros diagnósticos psiquiátricos, causas alternativas de sintomas de
humor, como transtornos de personalidade, condições médicas ou neurológicas, uso de substâncias e
medicamentos, devem ser consideradas no diagnóstico diferencial (Tabela 7 ).
Tabela 7
Diagnóstico diferencial do transtorno bipolar
Abra em uma janela separada
Adaptado de Yatham et al. 2005 2
 Pode ocorrer comorbidade com transtorno bipolar.
2.3. Risco de suicídio
Diagnóstico Características distintas
Transtorno
depressivo maior ou
transtorno
depressivo
persistente
Episódios maníacos ou hipomaníacos investigados e não presentes
Transtorno bipolar
ou relacionado
devido a outra
condição médica
Os episódios são julgados como sendo uma consequência de uma condição médica
tal como lesão cerebral traumática, tumores cerebrais tais como meningiomas do
lobo frontal, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença de Cushing ou
hipertiroidismo. O início ou a exacerbação do humor coincide com o da condição
médica
Transtorno do
humor induzido por
substância ou
medicação
Os episódios são considerados uma consequência de uma substância como uma
droga ilícita ou uma medicação (estimulantes, esteroides, L- dopa ou antidepressivos)
ou exposição a toxinas. Episódios podem estar relacionados a intoxicação ou
abstinência
Distúrbio
ciclotímico
Os sintomas hipomaníacos não satisfazem todos os critérios para um episódio
hipomaníaco, e os sintomas depressivos não preenchem os critérios para um episódio
depressivo maior
Transtornos
psicóticos
(transtorno
esquizoafetivo,
esquizofrenia e
Períodos de sintomas psicóticos na ausência de sintomas de humor proeminentes.
Considerar o início, acompanhando sintomas, curso permeável e história familiar
a
É importante que os médicos monitorem frequentemente ideação e risco suicidas. O suicídio é uma das
principais causas de morte no TB, com aproximadamente 6% a 7% dos pacientes identificados com TB
morrendo por suicídio; assim, o risco de suicídio é substancialmente mais alto na DB do que na
população geral (10,7 por 100.000 por ano). 46 , 47 A fatalidade das tentativas de suicídio também é
maior na DB do que na população geral. 48 , 49 Em todo o mundo, aproximadamente 43% dos
pacientes com TB relatam ideação suicida, 21% um plano e 16% tentativa de suicídio no último ano. 6
Os homens estão em maior risco de morte por suicídio, com uma taxa estimada de 0,366 por 100
pessoas-ano, em comparação com 0,217 para as mulheres. 47
Conforme revisto no Grupo de Trabalho da ISBD sobre Suicídio no Transtorno Bipolar, 50 um número
de fatores de risco sociodemográficos e clínicos precisam ser considerados na determinação do nível de
risco de suicídio (Tabela 8 ). Os fatores relatados como significativamente associados à tentativa de
suicídio incluem sexo feminino, início mais precoce da doença, polaridade depressiva do primeiro
episódio da doença, polaridade depressiva do episódio atual ou mais recente, transtorno de ansiedade
comórbida, comorbidade SUD, comórbido cluster B / transtorno de personalidade borderline, história
familiar de primeiro grau de suicídio e tentativas anteriores de suicídio. Apenas sexo masculino e
história familiar de suicídio de primeiro grau foram significativamente associados a mortes por
suicídio. 50 , 51Os períodos durante e após a admissão hospitalar representam ainda tempos de risco
particularmente elevado, com 14% dos suicídios ocorrendo durante uma internação e outros 26%
dentro de 6 semanas após a alta hospitalar. 47 , 52
Tabela 8
Resumo dos principais fatores associados à tentativa de suicídio e mortes por suicídio no
transtorno bipolar (THB)
Abra em uma janela separada
Adaptado de Schaffer et al. 50
IMC, índice de massa corporal.
Uma avaliação abrangente do risco de suicídio deve ocorrer durante todas as interações clínicas. A
estratificação de risco usando ferramentas de avaliação não é suficientemente precisa para a previsão do
risco de suicídio em uso clínico; em vez disso, a avaliação clínica deve enfocar os fatores de risco
modificáveis ​​que poderiam ser direcionados para reduzir o risco. 53 A ISBD desenvolveu dicas clínicas
e fichas de informações ao paciente (traduzidas em vários idiomas) que podem ser ferramentas úteis
para médicos, pacientes e famílias desenvolverem uma abordagem abrangente para a prevenção do
suicídio ( http://www.isbd.org/Files/Admin / Knowledge- Centre-Documents / Suicide-Prevention-Tip-
Sheet.pdf ).
A associação entre vários tratamentos e risco de suicídio foi revisada pelo ISBD Task Force e outros,
que sugerem que o lítio 54 e, em menor medida, os anticonvulsivantes podem contribuir para prevenir
tentativas e mortes por suicídio; embora mais dados sejam necessários para determinar suas
efetividades relativas. Havia dados limitados sobre antipsicóticos e antidepressivos. 47Como o método
Variável Maior probabilidade de
tentativas de suicídio
Maior probabilidade de mortes
por suicídio
Sexo Fêmea Masculino
Era Jovem 
mais velho - maior letalidade
Maior - maior proporção de
mortes / tentativas
Corrida Minorias - apenas jovens
Estado civil Solteiro, divorciado, pais solteiros
Idade de início Mais jovem
Primeira polaridade do
episódio
Depressão 
Sintomas mistos 
Mania - tentativas mais violentas
Polaridade
predominante
Depressivo
Polaridade do episódio
atual Misto Depressivo
Maníaco Depressivo 
Misto 
com características psicóticas
Outras características
do episódio
Características mistas 
Maior número / gravidade dos
episódios 
Ciclagem rápida 
Ansiedade 
Características atípicas 
Desesperança 
Agitação psicomotora
mais comum de suicídio nesta população é o auto-envenenamento, os potenciais benefícios de vários
tratamentos devem ser considerados contra o risco de toxicidade e letalidade. Um pequeno estudo
canadense indicou taxas mais altas de doses letais de antipsicóticos (32%), opióides (29%),
benzodiazepínicos (27%), carbamazepina (21%) e difenidramina (15%) em comparação ao lítio (3%)
em 34 indivíduos. − Mortes mortas. 55
2.4. Gestão de doenças crônicas
Devido à natureza crônica, recorrente e remitente do TAB, é necessária uma abordagem
multidisciplinar de longo prazo para o gerenciamento. O Modelo de Gestão de Doenças Crônicas 56
delineia vários princípios importantes para melhorar os cuidados de longo prazo para esses indivíduos e
suas famílias (Tabela 9 ). Após o manejo clínico básico, incluindo atenção ao diagnóstico,
comorbidade e saúde médica, a educação em saúde do paciente e a farmacoterapia devem ser os passos
iniciais e fundamentais para todos os pacientes. Idealmente, o paciente será conectado a uma equipe de
saúde que inclui pelo menos um outro profissional de saúde (normalmente um enfermeiro), além do
psiquiatra para psicoeducação, monitoramento contínuo, apoio psicossocial e encaminhamento para
recursos da comunidade. 57Todos os pacientes devem ter acesso a um prestador de cuidados primários
para atender às necessidades de saúde mental e física. Se o paciente estiver estável e receber alta para
os cuidados primários, o sistema de saúde mental deve fornecer apoio diretamente ao prestador de
cuidados primários com atenção para a continuidade dos cuidados. 58 Os tratamentos psicossociais
adicionais (descritos abaixo) também podem ser selecionados para atender às necessidades e
preferências específicas do paciente.
Tabela 9
O modelo de gestão de doenças crônicas
Open in a separate window
Adaptado de Wagner. 56
Uma forte aliança terapêutica é fundamental para melhorar a adesão ao tratamento e os resultados. 59 ,
60 Os profissionais de saúde devem encorajar os indivíduos a participar ativamente no planejamento do
tratamento, usando uma abordagem compartilhada de tomada de decisão. 61 , 62 Sempre que possível,
os membros da família ou amigos-chave devem ser incluídos como parte da equipe de atendimento. Há
evidências de que intervençõesdisorder in women with bipolar
disorder. J Psychiatry Neurosci. 2016;41:E22‐3. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
550. Sajatovic M, Friedman SH, Schuermeyer IN, et al. Menopause knowledge and subjective
experience among peri‐ and postmenopausal women with bipolar disorder, schizophrenia and major
depression. J Nerv Ment Dis. 2006;194:173‐8. [PubMed] [Google Scholar]
551. Blackmore ER, Craddock N, Walters J, Jones I. Is the perimenopause a time of increased risk of
recurrence in women with a history of bipolar affective postpartum psychosis? A case series. Arch
Womens Ment Health. 2008;11:75‐8. [PubMed] [Google Scholar]
552. Marsh WK, Ketter TA, Crawford SL, Johnson JV, Kroll‐Desrosiers AR, Rothschild AJ.
Progression of female reproductive stages associated with bipolar illness exacerbation. Bipolar Disord.
2012;14:515‐26. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
553. Marsh WK, Templeton A, Ketter TA, Rasgon NL. Increased frequency of depressive episodes
during the menopausal transition in women with bipolar disorder: preliminary report. J Psychiatr Res.
2008;42:247‐51. [PubMed] [Google Scholar]
554. Soares CN, Taylor V. Effects and management of the menopausal transition in women with
depression and bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2007;68:16‐21. [PubMed] [Google Scholar]
555. Goldstein BI, Birmaher B. Prevalence, clinical presentation and differential diagnosis of pediatric
bipolar disorder. Isr J Psychiatry Relat Sci. 2012;49:3‐14. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
556. Van Meter AR, Moreira AL, Youngstrom EA. Meta‐analysis of epidemiologic studies of pediatric
bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2011;72:1250‐6. [PubMed] [Google Scholar]
557. Van Meter AR, Burke C, Kowatch RA, Findling RL, Youngstrom EA. Ten‐year updated meta‐
analysis of the clinical characteristics of pediatric mania and hypomania. Bipolar Disord. 2016;18:19‐
32. [PubMed] [Google Scholar]
558. Leibenluft E, Rich BA. Pediatric bipolar disorder. Annu Rev Clin Psychol. 2008;4:163‐87.
[PubMed] [Google Scholar]
559. Leibenluft E, Charney DS, Towbin KE, Bhangoo RK, Pine DS. Defining clinical phenotypes of
juvenile mania. Am J Psychiatry. 2003;160:430‐7. [PubMed] [Google Scholar]
560. Goldstein BI, Birmaher B, Carlson GA, et al. The International Society for Bipolar Disorders Task
Force report on pediatric bipolar disorder: Knowledge to date and directions for future research.
Bipolar Disord. 2017;19:524‐543. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
561. Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB, et al. Long‐term implications of early onset in bipolar
disorder: Data from the first 1000 participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for
Bipolar Disorder (STEP‐BD). Biol Psychiat. 2004;55:875‐81. [PubMed] [Google Scholar]
562. Goldstein BI, Levitt AJ. Further evidence for a developmental subtype of bipolar disorder defined
by age at onset: results from the national epidemiologic survey on alcohol and related conditions. Am J
Psychiatry. 2006;163:1633‐6. [PubMed] [Google Scholar]
563. Axelson DA, Birmaher B, Findling RL, et al. Concerns regarding the inclusion of temper
dysregulation disorder with dysphoria in the diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth
edition. J Clin Psychiatry. 2011;72:1257‐62. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
564. Birmaher B, Axelson D, Goldstein B, et al. Four‐year longitudinal course of children and
adolescents with bipolar spectrum disorders: the course and outcome of bipolar youth (COBY) study.
Am J Psychiatry. 2009;166:795‐804. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
565. Parens E, Johnston J. Controversies concerning the diagnosis and treatment of bipolar disorder in
children. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2010;4:9. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
566. Kozloff N, Cheung AH, Schaffer A, et al. Bipolar disorder among adolescents and young adults:
results from an epidemiological sample. J Affect Disord. 2010;125:350‐4. [PubMed] [Google Scholar]
567. Khazanov GK, Cui L, Merikangas KR, Angst J. Treatment patterns of youth with bipolar disorder:
results from the National Comorbidity Survey‐Adolescent Supplement (NCS‐A). J Abnorm Child
Psychol. 2015;43:391‐400. [PubMed] [Google Scholar]
568. Goldstein BI. Recent progress in understanding pediatric bipolar disorder. Arch Pediatr Adolesc
Med. 2012;166:362‐71. [PubMed] [Google Scholar]
569. Post RM, Leverich GS, Kupka RW, et al. Early‐onset bipolar disorder and treatment delay are risk
factors for poor outcome in adulthood. J Clin Psychiatry. 2010;71:864‐72. [PubMed] [Google Scholar]
570. Miller S, Chang KD, Ketter TA. Bipolar disorder and attention‐deficit/hyperactivity disorder
comorbidity in children and adolescents: evidence‐based approach to diagnosis and treatment. J Clin
Psychiatry. 2013;74:628‐9. [PubMed] [Google Scholar]
571. Fonseka TM, Swampillai B, Timmins V, et al. Significance of borderline personality‐spectrum
symptoms among adolescents with bipolar disorder. J Affect Disord. 2015;170:39‐45. [PubMed]
[Google Scholar]
572. Uchida M, Serra G, Zayas L, Kenworthy T, Faraone SV, Biederman J. Can unipolar and bipolar
pediatric major depression be differentiated from each other? A systematic review of cross‐sectional
studies examining differences in unipolar and bipolar depression. J Affect Disord. 2015;176:1‐7.
[PubMed] [Google Scholar]
573. Uchida M, Serra G, Zayas L, et al. Can manic switches be predicted in pediatric major
depression? A systematic literature review. J Affect Disord. 2015;172:300‐6. [PubMed]
[Google Scholar]
574. Ratheesh A, Davey C, Hetrick S, et al. A systematic review and meta‐analysis of prospective
transition from major depression to bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2017;135:273‐84.
[PubMed] [Google Scholar]
575. Chang K, Steiner H, Dienes K, Adleman N, Ketter T. Bipolar offspring: a window into bipolar
disorder evolution. Biol Psychiatry. 2003;53:945‐51. [PubMed] [Google Scholar]
576. Birmaher B, Axelson D, Monk K, et al. Lifetime psychiatric disorders in school‐aged offspring of
parents with bipolar disorder: the Pittsburgh Bipolar Offspring study. Arch Gen Psychiatry.
2009;66:287‐96. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
577. Goldstein BI, Shamseddeen W, Axelson DA, et al. Clinical, demographic, and familial correlates
of bipolar spectrum disorders among offspring of parents with bipolar disorder. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry. 2010;49:388‐96. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
578. Goldsmith M, Singh M, Chang K. Antidepressants and psychostimulants in pediatric populations:
is there an association with mania? Paediatr Drugs. 2011;13:225‐43. [PMC free article] [PubMed]
[Google Scholar]
579. Youngstrom EA, Frazier TW, Demeter C, Calabrese JR, Findling RL. Developing a ten item
mania scale from the parent general behavior inventory for children and adolescents. J Clin Psychiatry.
2008;69:831‐9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
580. Diler RS, Birmaher B, Axelson D, et al. The child behavior checklist (CBCL) and the cbcl‐bipolar
phenotype are not useful in diagnosing pediatric bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol.
2009;19:23‐30. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
581. Post RM, Rowe M, Kaplan D, Findling R. The child network for parents to track their child's
mood and behavior. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017;27:840‐843. [PubMed] [Google Scholar]
582. Goldstein BI, Carnethon MR, Matthews KA, et al. Major depressive disorder and bipolar disorder
predispose youth to accelerated atherosclerosis and early cardiovascular disease a scientific statement
from the American Heart Association. Circulation. 2015;132:965‐86. [PubMed] [Google Scholar]
583. Correll CU, Sheridan EM, DelBello MP. Antipsychotic and mood stabilizer efficacy and
tolerability in pediatric and adult patients with bipolar I mania: a comparative analysis of acute,
randomized, placebo‐controlled trials. Bipolar Disord. 2010;12:116‐41. [PubMed] [Google Scholar]
584. Gellerespecializadas, baseadas em abordagem de equipe, combinando
farmacoterapia e psicoeducação, são mais eficazes do que o cuidado comunitário padrão. 63
O acompanhamento regular e contínuo dos sintomas do humor e outras medidas relacionadas à
recuperação individual do paciente, como sono, cognição, funcionamento e qualidade de vida, é
incentivado. 18 Para muitos pacientes, o registro diário de sintomas de humor, como por meio de um
diário de humor ou do National Institute of Mental Health (NIMH), pode ajudar a identificar sinais
precoces de recaída, bem como delinear as relações entre o humor e o tratamento. ou fatores de estilo
de vida, como dieta, exercício ou estresse. 64 Embora muitos pacientes concordem com o valor de
completar um diário de humor, e essa estratégia demonstrou melhorar o tratamento, o preenchimento
regular pode ser um fardo. 65 Soluções on-line, como aplicativos móveis, podem melhorar a adesão,
Suporte de
autogerenciamento
Capacitar e preparar os pacientes para gerenciar sua saúde e cuidados de saúde
Use estratégias eficazes de apoio ao autogerenciamento que incluam avaliação,
estabelecimento de metas, planejamento de ações, solução de problemas e
acompanhamento.
Apoio à decisão Promover cuidados clínicos consistentes com evidências científicas e preferências do
paciente
Incorporar diretrizes baseadas em evidências à prática clínica diária e compartilhar
essa e outras informações com os pacientes para incentivar sua participação
Use materiais educacionais de provedores comprovados
Comunidade Incentive os pacientes a participarem de programas comunitários eficazes
Formar parcerias com organizações comunitárias
Projeto do sistema
de entrega
Fornecer suporte clínico e de autogerenciamento que os pacientes entendam e que se
encaixe em sua cultura
Garantir o acompanhamento regular da equipe de atendimento, com tarefas definidas
para diferentes membros da equipe
Fornecer serviços de gerenciamento de casos clínicos para pacientes complexos
Sistemas de
informação clínica
Fornecer lembretes oportunos para provedores e pacientes
Facilitar o planejamento individual do atendimento ao paciente
Compartilhar informações com pacientes e profissionais para coordenar os cuidados
Sistema de saúde Meça os resultados e use as informações para promover estratégias eficazes de
melhoria voltadas para a mudança abrangente do sistema
66como o aplicativo de smartphone Self-Monitoring and Psychoeducation In Bipolar Patients
(SIMPLES) que fornece testes de humor semanais e diários, com lembretes para tomar medicação ou
consultar seu médico. 67 , 68 , 69
2.5. Lidando com o estigma
O estigma é uma questão importante que afeta indivíduos com TB, assim como seus familiares,
potencialmente impedindo os indivíduos de buscar ou se engajar no tratamento ou de esconder sua
doença, reduzindo o apoio social, o funcionamento e a qualidade de vida. 70 Ligado a atitudes
negativas estereotipadas que a doença mental é devido a deficiências ou decisões pessoais, ou
associada a comportamento violento ou criminoso, o estigma pode ser percebida ou experimentada
com interações com os outros, incluindo os prestadores de cuidados de saúde, ou internalizado (auto-
estigma). Estratégias específicas para reduzir o estigma, particularmente o autoestigma, aumentando as
habilidades de enfrentamento por meio de melhorias na auto-estima, empoderamento e comportamento
de busca de ajuda podem melhorar os resultados nessa população. 71
2.6. Intervenções psicossociais
Embora a farmacoterapia seja essencial e constitua a base para o sucesso do tratamento da DB, as
intervenções psicossociais adjuvantes também podem ser úteis para episódios depressivos agudos, bem
como para o tratamento de manutenção para prevenir a recaída e restaurar a qualidade de vida do
indivíduo e da família. 72 , 73Nenhuma evidência existe e, portanto, não há recomendações para
intervenções psicossociais específicas na mania aguda. Evidência positiva foi encontrada para
psicoeducação, terapia cognitiva comportamental (TCC), terapia focada na família (FFT), terapia
interpessoal e de ritmo social (IPSRT) e apoio de colegas na fase de manutenção do TB e essas
intervenções são incluídas como adjuvantes recomendados opções de tratamento. Estudos adicionais
são necessários antes de se tirar conclusões sobre outras estratégias, como intervenções familiares /
cuidadores, terapia comportamental dialética (DBT), terapia cognitiva baseada em mindfulness
(MBCT), remediação cognitiva e funcional e intervenções online (Tabela 10 ).
2.6.1. Psicoeducação
Tabela 10
Força de provas e recomendações para tratamentos psicológicos adjuvante para transtorno
bipolar 
Manutenção: Recomendação
(Nível de Evidência)
Depressão: recomendação
(nível de evidência)
Psicoeducação (PE) Primeira linha (nível 2) Evidência insuficiente
Terapia cognitivo-comportamental
(TCC)
Segunda linha (nível 2) Segunda linha (nível 2)
Terapia focada na família (FFT) Segunda linha (nível 2) Segunda linha (nível 2)
Terapia de ritmo interpessoal e
social (IPSRT)
Terceira linha (nível 2) Terceira linha (nível 2)
Apoio de pares Terceira linha (nível 2) Evidência insuficiente
Remediação Cognitiva e Funcional Evidência insuficiente Evidência insuficiente
Terapia comportamental dialética
(DBT)
Evidência insuficiente Evidência insuficiente
Intervenções familiares /
cuidadores
Evidência insuficiente Evidência insuficiente
Terapia cognitiva baseada em
mindfulness (MBCT)
Evidência insuficiente Evidência insuficiente
Intervenções online Evidência insuficiente Evidência insuficiente
 Consulte o texto para obter definições específicas sobre o tipo de terapia e o número de sessões necessárias
(“dose de intervenção psicossocial”) correspondentes a essa recomendação e evidência.
Em geral, o fornecimento de psicoeducação a todos os pacientes e familiares é recomendado para
prevenção de recaída, particularmente no início da doença, com a seleção de quaisquer terapias
psicossociais adicionais com base em preocupações / apresentações individuais ou déficits.
A psicoeducação inclui amplamente o fornecimento de informações sobre a
natureza da doença, seus tratamentos e estratégias-chave de enfrentamento para o paciente e a família.
74 modelos psico atuais para BD ensinar o desenvolvimento de competências na detecção e gestão de
pródromos de depressão e mania, gestão do stress em curso, resolução de problemas, como diminuir os
efeitos do estigma e da negação da doença, e fornecer dicas sobre o reforço da adesão à medicação e
desenvolvimento de estilos de vida saudáveis (por exemplo, minimizando o uso de álcool, tabaco,
drogas, estimulantes como a cafeína; fazendo exercícios regulares; e regulando os tempos de sono e
vigília). Um dos principais objetivos é a criação de estratégias de enfrentamento personalizadas para
evitar a recaída do humor.
A psicoeducação pode ser entregue individualmente ou em configurações de grupo. Modelos empíricos
de psicoeducação envolvem interação face a face com um terapeuta, mas novos modelos estão sendo
testados que envolvem ferramentas on-line, aplicativos de smartphones e pastas de trabalho. 75
Consistente com as teorias mais amplas da aprendizagem, acredita-se que a psicoeducação é
um
a
2.6.2. Terapia cognitivo-comportamental
2.6.3. Terapia focada na família
aprimorada quando apresenta aprendizado ativo, com atenção para monitorar o desenvolvimento da
compreensão, o desenvolvimento de habilidades ativas e o dever de casa entre as sessões. O apoio dos
pares e o aprendizado em grupo também são postulados para adicionar eficácia à psicoeducação.
Independentemente do tipo de modelo e conteúdo incluído, a prioridade deve ser dada para maximizar
a aliança terapêutica, transmitir empatia e monitorar consistentemente os sintomas. 76
Dois modelos de psicoeducação, ambos entregues em formato de grupo para indivíduos que estão bem
(euthymic), publicaram manuais e têm apoio substancial à pesquisa. Estes programas, o Programa de
BDs de Barcelona 77 (21 sessões ao longode 6 meses) e o Programa de Metas de Vida 78(fase I é de
seis sessões semanais), também tem ferramentas para auxiliar a implementação com livros de
exercícios e materiais de distribuição, e ambos são intervenções psicoeducacionais de primeira linha
baseadas em evidências de nível 2 para a prevenção de recaída. A psicoeducação individual baseada
nesses manuais provavelmente seria eficaz, e quando ensaios individuais utilizando várias abordagens
diferentes à psicoeducação são combinados em uma meta-análise, a psicoeducação individual de pelo
menos cinco sessões ainda seria uma intervenção de primeira linha para a prevenção de recaída,
baseada em evidência de nível 2. 75 , 79 , 80 Um grande estudo demonstrou que a intervenção
psicoeducacional do Programa de Metas de Vida de seis sessões foi equivalente na prevenção de
recaída a 20 sessões de TCC individuais, a um custo muito menor,81 com prováveis ​​mecanismos
compartilhados. 82 Além disso, esse estudo demonstrou que a integração de melhores práticas em
medicação e psicoterapia produziu, ao mesmo tempo, uma notável melhora geral no curso da doença.
83 A psicoeducação não tem nenhuma evidência significativa de utilidade em episódios agudos
depressivos ou maníacos.
TCC em BD é apoiado por vários manuais publicados e
normalmente é dado em 20 sessões individuais durante 6 meses, muitas vezes com sessões de reforço
adicionais. Apesar das evidências de eficácia para TCC para TDM e psicose, os resultados dos ensaios
de TCC para TB foram mistos. Um grande ensaio clínico randomizado suportado pelo uso para
depressão bipolar aguda 84 em um ensaio que comparou a eficácia de até 30 (média 14) sessões de
TCC com as de FFT, IPSRT e uma intervenção de controle de três sessões, mas não foi possível
identificar se os benefícios vieram de mudanças nos medicamentos prescritos ou nos tratamentos
psicossociais. A eficácia da TCC na prevenção de recaída foi observada em um ECR 85 , mas não em
outro ECR maior, pelo menos em pacientes que tiveram múltiplos episódios de humor. 86A partir de
meta-análises, os efeitos sobre os sintomas depressivos ou sobre a recaída permanecem incertos devido
a importantes problemas metodológicos e fatores de seleção do estudo. 87 , 88 , 89 Uma nova direção
promissora na TCC foi estabelecida por um estudo piloto de “TCC focada na recuperação”, no qual 33
indivíduos receberam a nova intervenção da TCC, com evidência de redução de recaída no grupo de
intervenção. 90 A TCC do grupo em pacientes eutímicos com TB também é uma nova direção e
mostrou aumentar o tempo de remissão. 91
No TDM, a TCC, a psicoterapia interpessoal (TIP) e a ativação comportamental têm sido exploradas
em múltiplos ECRs e, em geral, apresentam eficácias similares. 92 Com base nisso e nos achados do
estudo de Miklowitz e colegas sobre depressão bipolar aguda 84 , a TCC ainda é recomendada como
tratamento adjuvante de segunda linha para depressão bipolar aguda (nível 2). A recomendação
também é de segunda linha para tratamento de manutenção (nível 2) para pacientes com menos
episódios e forma menos grave de doença. Nenhuma evidência existe e, portanto, nenhuma
recomendação é feita para a TCC na mania.
A FFT 93 presume que os resultados na DB podem ser melhorados com
o apoio e a cooperação de familiares ou outros significativos, particularmente em famílias
caracterizadas por altos níveis de emoção expressa. A FFT concentra-se em estilos de comunicação
2.6.4. Terapia de ritmo interpessoal e social
2.6.5. Intervenções entre pares
entre pacientes e suas famílias ou relacionamentos conjugais, com o objetivo de melhorar o
funcionamento do relacionamento, e é entregue à família e ao paciente em 21 sessões ao longo de 9
meses.
Para a depressão bipolar aguda em adultos, uma TFF intensiva (até 30 sessões; média 14) executou
uma condição de controle de três sessões, 94 embora este estudo tenha sido limitado pelas limitações
identificadas para TCC e IPSRT. Dado que a criação original de fatores direcionados da FFT
relacionados à depressão, ela pode ter atividade antidepressiva específica, o que também é sugerido
pela redução da recaída da depressão nos estudos de manutenção. Para a prevenção de recaída, quatro
ECRs significativos de tamanhos variados foram conduzidos, entregues a um público misto de adultos
jovens e adolescentes. 95Nestes estudos, a FFT demonstrou eficácia na redução da recorrência de
novos episódios de depressão, mas não de mania. Em geral, a FFT é recomendada como tratamento
adjuvante de segunda linha para depressão aguda (nível 2) e para manutenção (nível 2). Nenhuma
evidência existe e, portanto, nenhuma recomendação é feita, para FFT para mania.
O IPSRT expande o foco do IPT no luto, na transição de
papéis interpessoais, na disputa de papéis e nos déficits interpessoais, incluindo a regulação dos ritmos
sociais e do sono, especificamente direcionados para a população bipolar. Normalmente é entregue em
24 sessões individuais durante 9 meses. 96 , 97
Poucos estudos controlados de IPSRT foram conduzidos, com evidência limitada de eficácia aguda. O
primeiro grande estudo 98 não mostrou nenhum efeito do IPSRT em comparação com uma condição de
controle, mas mostrou benefício na redução da recaída e melhora no funcionamento ocupacional. Um
estudo de depressão bipolar aguda 84 mostrou IPSRT intensivo (até 30 sessões; média 14) fora de uma
condição de controle de três sessões, mas é impossível afirmar se o desempenho está relacionado à
intensidade e ao número de sessões, mudanças na medicação uso ou atributos específicos do IPSRT.
Dois pequenos estudos não conseguiram demonstrar benefícios específicos do IPSRT em comparação
com as condições de controle. 99 , 100Outros estudos abertos mostraram alguns benefícios pré-pós em
amostras muito pequenas. 101 , 102 , 103 Mais uma vez, uma vez que muitos tratamentos psicossociais
para o transtorno bipolar compartilham elementos centrais comuns que podem ser psicoeducacionais, é
possível que os aspectos de prevenção da recaída da psicoeducação também possam resultar de
intervenções do IPSRT, mediadas pelos mesmos processos terapêuticos. 104
No geral, o IPSRT é recomendado como um tratamento complementar de terceira linha para depressão
aguda e para manutenção, com base em evidências de nível 2 limitadas (tamanho do efeito e pequena
amostra) em cada fase. Nenhuma evidência existe e, portanto, nenhuma recomendação é feita, para
IPSRT para mania.
Intervenções de pares, como grupos de pares ou apoio individual, são
uma importante estratégia que acredita-se reduzir o auto-estigma e o isolamento no TB e ajudar a
melhorar o envolvimento no tratamento. 105 No entanto, é necessária alguma cautela ao aplicar essa
estratégia, pois pode haver riscos se os pares que realizam a intervenção não forem adequadamente
treinados ou apoiados e se promoverem um ponto de vista que não apóia a adesão ao tratamento nem
promove o uso de substâncias.
As revisões de intervenções de pares para pessoas com doenças mentais graves, geralmente
incorporando um número pequeno, mas significativo de indivíduos com TB, demonstraram evidências
modestas de ECRs e outros estudos controlados, sugerindo que há melhorias importantes na
autoeficácia e na redução do autoestigma. 106 , 107 , 108 , 109O maior estudo de intervenção de pares
envolvendo BD alocou 153 indivíduos para participar de 21 eventos semanais de psicoeducação em
grupo, com outros 151 designados para participar de 21 eventos semanais de apoio de grupo. Os dois
programas obtiveram resultados similares em termos de tempo de recaída, e aumentaram o
2.6.6. Outras intervenções psicossociais
2.6.7. Remediação Cognitiva e Funcional
conhecimento sobre TB, embora a psicoeducação fosse mais aceitável para os sujeitos e trabalhassem
mais efetivamente na prevenção da recaída em um subconjunto de pessoas com menos episódios
anteriores. 110
Uma fonte significativa de apoio de pares está surgindo dos recursos on-line, particularmente por meio
dos sites de organizações de defesa de pares, como a Depressão ea Aliança de Apoio Bipolar (
http://www.dbsalliance.org/site/PageServer?pagename=peer_landing ), o Clima Disorders Association
of Ontario ( https://www.mooddisorders.ca/ ), o grupo de pesquisa e defesa CREST.BD (
http://www.crestbd.ca/ ), MoodSwings ( http://www.moodswings.net. au / ) e Revivre (http:
/wwww.Revivre.org). O YouTube também está surgindo como uma importante fonte de apoio entre
colegas, juntamente com outras mídias sociais. 111 , 112
No geral, as intervenções dos pares recebem uma recomendação de tratamento de terceira linha (nível
2) como uma terapia de manutenção adjunta.
Várias outras abordagens foram tentadas no BD, com uma
variedade de objetivos, modalidades e metas de resultados. Nenhuma das outras intervenções foi
especificamente direcionada para depressão bipolar ou para mania. Alguns foram projetados em parte
para reduzir a recorrência de episódios, mas nenhum foi bem sucedido em fornecer evidência
substancial de eficácia. Como as recomendações CANMAT são para o tratamento de depressão aguda e
mania e tratamento de manutenção para preveni-las, não fazemos recomendações específicas sobre
esses tratamentos. No entanto, algumas dessas abordagens têm sido úteis para melhorar alguns
sintomas importantes em indivíduos com BD (tais como sintomas residuais de humor ou ansiedade) e,
por isso, vamos descrevê-los rapidamente.
Embora parecido com a FFT, as intervenções familiares / cuidadores constituem uma intervenção
psicossocial distintamente diferente, na medida em que a intervenção é dada à família / cuidador, e não
à pessoa com TB, e existem evidências de que tais intervenções melhoram os resultados clínicos do
paciente. 75 , 113 A sabedoria clínica e a prática comum, entretanto, apóiam a importância de a família
ou cuidadores serem incluídos em pelo menos algumas sessões com o paciente (particularmente para
psicoeducação), tanto para reduzir a carga de sintomas no indivíduo com TB como para reduzir o
burnout e emocional carga no cuidador. Recursos de cuidadores validados estão disponíveis on-line,
como http://www.bipolarcaregivers.org . 114
A TCD, que inclui o treinamento de tolerância ao estresse, tem vários estudos pequenos mostrando sua
utilidade na redução de alguns sintomas depressivos e tendências suicidas. 75
Um ECR de MBCT envolvendo 95 pacientes não demonstrou qualquer diferença na prevenção de
recaída em comparação com um grupo de tratamento usual, mas revelou menos ansiedade e sintomas
depressivos no grupo de TCM. 115 Juntamente com os achados de outros estudos menores, isso sugere
que o MBCT pode ter um papel a desempenhar na redução da ansiedade no TB. 75 , 116
Embora não seja aqui revisado, dado que os indivíduos com TB podem ter histórico de abuso infantil e
transtornos de personalidade comórbidos e experimentar várias sequelas, como vergonha ou conflito
devido a comportamentos vivenciados durante episódios bipolares agudos, todos esses podem ser
justamente alvo de intervenção psicossocial de uma maneira muito individualizada.
O comprometimento funcional, assim como os déficits
cognitivos, são encontrados em muitos indivíduos com TAB, não apenas durante um episódio agudo,
mas mesmo entre episódios, levando à avaliação de várias estratégias psicossociais e biológicas para
abordar esses problemas. Uma intervenção, remediação funcional (FR), envolve uma intervenção em
grupo de 21 sessões durante 6 meses. Em um grande RCT, FR mostrou ter um impacto substancial no
funcionamento, em comparação com o tratamento usual. 117 Juntamente com os resultados de outros
2.6.8. Estratégias online e digitais
pequenos estudos envolvendo outras intervenções, esses achados sugerem que há uma considerável
esperança em abordar déficits cognitivos e funcionais no TB. 118 Remediação cognitiva baseada em
computador, no entanto, pode mostrar efeitos positivos na cognição, mas não no funcionamento. 119
Tendências modernas para confiar na internet e aplicativos,
juntamente com problemas de acesso em saúde mental, levaram ao estudo de várias ferramentas on-
line e aplicativos de telefonia móvel. 120 Essas estratégias também se baseiam em fortes tradições de
automonitoramento e autogestão desenvolvidas formalmente em intervenções psicoeducacionais
tradicionais. Nas revisões, tais intervenções na internet e na saúde móvel mostraram boa adesão a
princípios de saúde psicológica validados, boa aceitabilidade aos pacientes, facilidade de acesso e
facilidade de uso. No entanto, a pesquisa é principalmente limitada a estudos-piloto e os relativamente
poucos estudos maiores não mostraram benefícios inequívocos. 68 , 121
3. GESTÃO AGUDA DA MANIA BIPOLAR
3.1. Apresentações de mania
O DSM-5 5 fez uma mudança para o “critério A” para mania que agora requer um período distinto de
humor anormal e persistentemente elevado, expansivo ou irritável eatividade ou energia anormal e
persistentemente aumentada, presente a maior parte do dia, quase todos os dias por pelo menos 1
semana (ou menos tempo se a hospitalização for necessária). Além disso, o diagnóstico de “episódio
maníaco” requer pelo menos três (ou quatro, se o humor for apenas irritável) dos seguintes sintomas:
auto-estima ou grandiosidade infladas, diminuição da necessidade de sono, mais fala do que o habitual
ou pressão do discurso. fuga de idéias ou experiência subjetiva de que os pensamentos estão
acelerados, distração, aumento da atividade direcionada por objetivos ou agitação psicomotora, ou
envolvimento excessivo em atividades com alto potencial para consequências dolorosas. O distúrbio do
humor deve levar a um prejuízo acentuado no funcionamento, requerer hospitalização ou ser
acompanhado por características psicóticas.
Diferentemente do DSM-IV, o DSM-5 permite o diagnóstico de BDI em pacientes com depressão
maior cuja mania surge durante o tratamento (por exemplo, durante medicação ou
eletroconvulsoterapia [ECT]) e persiste em um nível totalmente sindrômico além do efeito fisiológico
do tratamento.
O DSM-5 eliminou o especificador categórico de "episódios mistos", substituindo-o pelos "recursos
mistos" mais dimensionais. O DSM-5 também inclui outros especificadores que podem acompanhar
um episódio maníaco: angústia ansiosa, ciclagem rápida, características psicóticas congruentes com o
humor ou incongruentes com o humor, catatonia, início no periparto e padrão sazonal (Tabela 5 ). A
utilidade de vários desses especificadores na seleção de opções de tratamento para mania é discutida
mais adiante nesta seção (consulte “Recursos clínicos que ajudam a direcionar a escolha do
tratamento”).
3.2. Gestão de agitação
A agitação é comum na mania e é particularmente frequente em pacientes com características mistas.
122 Definida no DSM-5 como “atividade motora excessiva associada a uma sensação de tensão
interna”, 5 a agitação pode se manifestar como estimulação ou inquietação em casos leves para
comportamentos não cooperativos, ameaçadores ou agressivos em casos graves. Os sintomas graves de
agitação exigem atenção imediata para reduzir o sofrimento, atenuar o comportamento potencialmente
perigoso e permitir uma avaliação e avaliação dos sintomas maníacos subjacentes. 123
Um passo fundamental no tratamento da agitação é preveni-la, ou pelo menos atenuar sua gravidade,
tratando rapidamente o episódio maníaco causador. Ao abordar a agitação em pacientes com BDI, os
clínicos precisam estar cientes de que a acatisia pode se apresentar como agitação e, portanto, devem
ser excluídos antes de implementar os princípios gerais de manejo da mania aguda descritos na etapa 1
(ver “Tratamento farmacológico de episódios maníacos”). ). Como a agitação neste contexto é uma
manifestação de mania, supõe-se que intervenções efetivas para o tratamento de mania que tenham
rápido início de eficácia seriam eficazes na redução da agitação. Portanto, se o paciente concordar em
tomar medicamentos orais, os agentes antimaníacos com rápido início de eficácia devem ser
considerados primeiro.
Quando a agitação persiste apesar da administração de tratamentos antimaníacos,pode ser necessária
uma farmacoterapia adicional de ação rápida. A evidência da eficácia específica de vários agentes no
tratamento de curto prazo da agitação está resumida na Tabela 11 . Alguns desses agentes não estão
disponíveis ou são raramente usados ​​na América do Norte (por exemplo, midazolam e prometazina).
Notamos ainda que as faixas de dose na Tabela 11 são baseadas nas doses estudadas nos ensaios, e
provavelmente seriam apropriadas na maioria das situações. Entretanto, uma avaliação abrangente do
paciente agitado é necessária (isto é, condições médicas, tratamentos, drogas, intoxicação, etc.) para
determinar uma dose segura e adequada.
Tabela 11
Nível de evidência e recomendações para o manejo farmacológico de curta duração da agitação
Nível de
recomendação
Agente Formulação Nível de
evidência
Dosagem gama de estudos 
Dose única Max / 24 h
Primeira linha Aripiprazol EU ESTOU 2 9,75 mg 15 mg
Lorazepam EU ESTOU 2 2 mg IM
Loxapina Inalado 1 5 mg 10 mg
Olanzapina EU ESTOU 2 2,5 mg 10 mg 
Segunda linha Asenapina Sublingual 3 10 mg
Haloperidol EU ESTOU 3 5 mg 15 mg
Haloperidol +
midazolam
EU ESTOU 3 2,5 mg (haloperidol) +
7,5 mg (midazolam)
5 mg (haloperidol) +
15 mg (midazolam)
Haloperidol +
prometazina
IM 3 2,5 mg (haloperidol) +
25 mg (prometazina)
5 mg (haloperidol) +
50 mg (prometazina)
Risperidona ODT 3 2 mg 4 mg
Ziprasidona IM 3 2 mg 20 mg
Terceira linha Haloperidol PO 4 5 mg 15 mg
Loxapina EU ESTOU 4 N / D
Quetiapina PO 4 Média (DP) = 486,7 (317,2) mg / dia
Risperidona PO 4 2 mg
 Veja o texto para recomendações sobre o uso de antipsicóticos orais e divalproato. Intramuscular; ODT,
comprimido de desintegração oral; PO, per os.
 doses são relatadas conforme estudos.
 26,3% receberam duas ou três injeções de 10 mg.
 Avaliada 2 h após a dose.
 Doses não são especificamente para transtorno bipolar, mas incluem esquizofrenia ou outros diagnósticos.
Como pode ser visto na Tabela 11, o mais alto nível de evidência disponível no tratamento de curto
prazo de agitação para formulações orais de qualquer agente é nível 3 e nível 2 para formulações
intramusculares (IM) ou inaladas. Nesse contexto, é importante lembrar que a ausência de evidência
não constitui falta de eficácia. De fato, a experiência clínica sugere que a agitação em muitos pacientes
com mania aguda responde bem aos medicamentos orais. Assim, uma dose de carga de divalproex,
formulações orais de antipsicóticos atípicos, antipsicóticos convencionais, tais como haloperidol ou
loxapina e / ou benzodiazepinas, como o lorazepam, podem ser apropriados. Se um paciente indica
disposição para receber tratamento oral, mas suspeita-se que o paciente possa “atacar” a medicação, ou
então dispersar oralmente os comprimidos (ODT), aqueles que rapidamente derretem, líquido oral, ou
formas de inalação oral devem ser consideradas. Em países onde a loxapina inalada está disponível,
isso pode ser considerado se não houver contraindicações.
a
b
c
e
e
e
d
d
e
a
b As
c
d
e
Se as preparações orais forem ineficazes ou se a agitação for grave e se o paciente estiver recusando
medicações orais, ou quando a terapia oral não puder ser administrada de forma segura ou confiável, as
formulações de MI devem ser consideradas. 124 Devido à força da evidência de eficácia no alívio da
agitação nesta população, o aripiprazol IM (nível 2), 125 , 126 lorazepam IM (nível 2), 125 , 127
loxapina inalada (Nível 1) 128 , 129 e olanzapina IM (nível 2) 127 , 130 , 131 , 132 , 133são
recomendados como a opção de primeira linha. Asenapina sublingual (nível 3), 134 haloperidol IM
(nível 3), 131 , 135 , 136 haloperidol IM + midazolam IM (nível 3), 131 , 137 haloperidol IM +
prometazina IM (nível 3), 131 , 137 , 138 risperidona ODT (nível 3), 136 e ziprasidona IM (nível 3)
131 , 137 , 139 são recomendados como tratamento de segunda linha. Haloperidol per os (PO) (nível
4), 140 , 141 loxapina IM (nível 4) (opinião clínica), quetiapina PO (nível 4),141 e a risperidona PO
(nível 4) 140 estão incluídas como opções de terceira linha (Tabela 11 ).
3.3. Tratamento farmacológico de episódios maníacos
Há uma gama de estratégias que foram investigadas para uso na mania; incluindo lítio, divalproato,
outros anticonvulsivantes, antipsicóticos típicos e atípicos e outros agentes e terapias. Esses
tratamentos foram avaliados usando os critérios de força de evidência para eficácia (Tabela 1 ), bem
como segurança e tolerabilidade (Seção 8). As evidências de eficácia e as recomendações para o
tratamento da mania aguda estão resumidas na Tabela 12 .
Tabela 12
Classificação hierárquica dos tratamentos de primeira e segunda linha recomendados para o
manejo da mania aguda
Open in a separate window
3.3.1. Passo 1: rever os princípios gerais e avaliar o estado da medicação
Como afirmado anteriormente, os agentes de primeira e segunda linha são listados hierarquicamente,
levando em consideração não apenas sua eficácia na mania aguda, mas também sua eficácia na
prevenção de mania ou depressão, tratamento da depressão bipolar aguda, segurança / tolerabilidade e
risco de mudança emergencial do tratamento. . A implicação dessa recomendação hierárquica é que os
listados mais acima na tabela sejam considerados primeiro, antes de passar para o próximo da lista, a
menos que outros fatores, como histórico de não resposta anterior ou preferências do paciente,
impeçam tal estratégia em um determinado paciente. .
A monoterapia e a terapia combinada são listadas separadamente como tratamentos de primeira linha
para mania aguda na Tabela 12.. Isso não significa que todos os agentes de monoterapia devam ser
tentados antes de considerar a terapia combinada para mania aguda. Sugerimos que o médico
responsável tome uma decisão sobre o tratamento de um determinado paciente com monoterapia ou
terapia combinada. Essa decisão é tipicamente baseada na rapidez de resposta necessária (por exemplo,
tratamentos combinados tendem a funcionar mais rápido), se o paciente teve uma história prévia de
resposta parcial à monoterapia, gravidade da mania, preocupações de tolerabilidade com terapia
combinada e disposição do paciente. tomar a terapia combinada. Uma vez tomada a decisão de tratar o
paciente com monoterapia ou terapia combinada, a hierarquia relacionada à monoterapia ou terapia
combinada pode ser seguida.
O exame de um paciente que
se apresenta em estado maníaco deve incluir uma avaliação imediata do risco de comportamento
agressivo, violência e ameaça à segurança, risco de suicídio, especialmente naqueles com
características mistas, grau de percepção e capacidade de adesão ao tratamento, comorbidade uso de
substâncias que possam estar agravando ou contribuindo para a apresentação clínica), e disponibilidade
de uma rede de apoio psicossocial. Um exame físico com investigações laboratoriais (descrito na Seção
8) deve ser realizado, mas pode ser adiado para pacientes que não cooperam. Os resultados da
avaliação geral devem ser usados ​​para estabelecer o cenário de tratamento mais adequado (por
exemplo, ambulatorial ou internado).
Antes de iniciar o tratamento farmacológico para um episódio maníaco, é imperativo descartar
sintomas secundários a drogas de abuso, medicamentos, outros tratamentos ou uma condição médica
ou neurológica geral (embora, mesmo nesses casos, o tratamento sintomático possa ser aplicado em um
curto período). Base a longo prazo). Devem ser tomadas medidas para descartar quaisquer outros
fatores que possam estar perpetuando sintomas como medicação prescrita, uso / abuso de drogas
ilícitas ou um distúrbio endócrino. Qualquer paciente com mania que esteja tomando antidepressivos
deve ter esses medicamentos interrompidos. Se houver um diagnóstico prévio de DB, é apropriado
iniciar imediatamente agentes antimaníacos. Se este é o primeiro surgimento de sintomas maníacos, os
médicos são aconselhados a confirmar o diagnóstico de TB monitorando os pacientes por um período
de tempo após a descontinuação do antidepressivo e obter informações colaterais para