Matriz extracelular

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4 Matriz extracelular Las células con una estructura y una función similares se reúnen para formar asociaciones estructurales y funcionales, conocidas forman diversas interacciones entre con fibras, y con las células como tejidos, en todos los organismos multicelulares. Grupos de del tejido conjuntivo y el epitelio (fig. 4.2). estos tejidos se reúnen en diferentes disposiciones organizativas y funcionales para formar órganos, que llevan a cabo las funciones GLICOSAMINOGLICANOS del cuerpo. Los cuatro tipos de tejidos básicos del organismo son epitelio, tejido conjuntivo, músculo y tejido nervioso. Cada uno de estos tejidos y sus componentes posee características y rasgos Los GAG son cadenas largas, en forma de varilla, cargadas específicos y definidos que se detallan en los capítulos siguientes. negativamente, de disacáridos que se repiten, que tienen Estos rasgos abarcan las células propiamente dichas y la matriz la capacidad de unirse a grandes cantidades de agua. extracelular (MEC), un complejo de macromoléculas inertes fabri- cadas y exportadas por las células al espacio extracelular. Los GAG son polisacáridos largos, poco flexibles, no ramificados, formados por cadenas de unidades repetidas de disacáridos. Uno La magnitud de la MEC varía en cada tipo de tejido. Por ejemplo, de los dos disacáridos que se repiten siempre es un amino azúcar el epitelio forma capas de células con una escasa cantidad de MEC, (N-acetilglucosamina N-acetilgalactosamina) y el otro normal- mientras que el tejido conjuntivo está compuesto en su mayor parte mente es un ácido urónico (idurónico glucurónico). Los GAG se de MEC con un número limitado de células dispersas por toda la clasifican en 4 grupos en función de los constituyentes del disacárido matriz. Las células mantienen sus asociaciones con la MEC forman- central (tabla 4.1). do uniones especializadas con las macromoléculas circundantes. En este capítulo se analizan las características de la MEC y sus funciones no solo en lo que respecta a los tejidos en los que se encuentra, Arteriola sino también a su relación con las células que contiene. Aunque al principio se creía que la MEC simplemente formaba los elementos esqueléticos del tejido en el que reside, ahora se sabe que desarrolla otras funciones, como: Modificar la morfología y las funciones de las células. Regular la supervivencia de las células. Influir en el desarrollo de las células. Regular la migración de las células. Capilar Dirigir la actividad mitótica de las células. Formar asociaciones de unión con las células. Proporcionar un medio para la defensa inmunitaria del cuerpo. Resistir a las fuerzas de compresión y tensiles que actúan sobre los tejidos. La MEC del tejido conjuntivo propiamente dicho, el tejido con- juntivo más abundante del organismo se compone de una sustancia fundamental similar a un gel hidratado con fibras inmersas en ella. La sustancia fundamental resiste las fuerzas de compresión, mientras que las fibras soportan las fuerzas de tracción. El agua de hidratación permite el rápido intercambio de nutrientes y productos de desecho transportados por el líquido extracelular, ya que se filtra a través de la sustancia fundamental (fig. 4.1). Sustancia fundamental Capilar Vénula linfático La sustancia fundamental es un material gelatinoso amorfo formado por glicosaminoglicanos, proteoglicanos Fig. 4.1 Esquema del flujo del tisular. El líquido procedente de los extremos arteriales de alta presión del lecho capilar entra en los y glicoproteinas. espacios del tejido conjuntivo, y se denomina líquido extracelular, el cual se infiltra en la sustancia fundamental. Parte de este extracelular El líquido extracelular (procedente de componentes líquidos de la vuelve a entrar en el sistema circulatorio en el extremo venoso sangre) se filtra a través de la sustancia fundamental, la cual está de baja presión del lecho capilar y las vénulas. El extracelular que formada por glicosaminoglicanos (GAG), proteoglicanos y glico- no regresa al sistema sanguíneo entrará en el sistema linfático de presión proteínas de adhesión celular. Estas tres familias de macromoléculas más baja aún, y que más adelante lo verterá al sistema sanguíneo. 65 2021. Elsevier España, Reservados todos los derechos66 4 Matriz extracelular Debido a que el amino azúcar suele estar estos res también tienen grupos carboxilo que están cargados negativamente, por lo que atraen cationes, como sodio Una alta concentración de sodio en la atrae líquido extracelular, que (mediante la intercelular) colabora en la resistencia a las fuerzas de Dado que estas moléculas están muy cerca unas de otras, sus Co negativas se repelen entre sí, lo que hace que tengan una textura cargas cavidad nasal), el humor del ojo y el líquido cosa, como se observa en la fluidez del moco (como el moco de vis. la Con la excepción del ácido hialurónico, los principales GAG de SF MEC están sulfatados y cada uno consta de menos de 300 unidades repetidas de disacáridos (v. tabla 4.1). Los GAG sulfatados prenden el queratán-sulfato, el heparán-sulfato, la heparina, el condroitina-sulfato 4, el condroitina-sulfato 6 y el Generalmente, estos GAG están unidos covalentemente a moléculas FE de proteína para formar los proteoglicanos. El único GAG no tado es el ácido hialurónico, que puede tener hasta unidades repetidas de disacáridos. Es una macromolécula muy grande (hasta 10.000 kDa) que no forma enlaces covalentes con las moléculas de proteínas (aunque los proteoglicanos se unen a él a través de proteínas de enlace). Todos los GAG se sintetizan dentro del aparato de Golgi por enzimas residentes, excepto el ácido hialurónico, que se sintetiza Fig. 4.2 Micrografía óptica del tejido conjuntivo laxo en la que se como un polímero lineal libre en la cara citoplásmica de la membrana aprecian células, fibras de colágeno (Co), fibras elásticas (FE) y sustancia plasmática por las hialurónico sintasas. Estas enzimas son fundamental (SF). Obsérvese que, en este tipo de tejido conjuntivo muy integrales de membrana que no solo catalizan la polimerización, sino lábil, las fibras, aunque están entrelazadas, presentan una disposición relativamente aleatoria, lo que permite el estiramiento del tejido en que también facilitan la transferencia de la macromolécula recién for- cualquier dirección. Las células del tejido conjuntivo laxo son principal- mada a la MEC. Se ha indicado que el ácido hialurónico también tiene mente de tres tipos: fibroblastos, macrófagos y mastocitos. Los amplios funciones intracelulares. Parte del ácido hialurónico recién liberado es espacios extracelulares están ocupados por sustancia fundamental endocitado por algunas células, especialmente durante el ciclo celular, formada principalmente por glicosaminoglicanos y proteoglicanos, un componente importante al cual se añaden agrecanos, una macromolé- donde parece que desempeña una función en el mantenimiento del cula muy hidratada (x132). espacio y la modulación de las actividades de los microtúbulos durante TABLA 4.1 Tipos de glicosaminoglicanos Masa molecular Enlace covalente GAG (Da) Disacáridos que se repiten con la proteína Localización en el organismo GRUPO Ácido hialurónico D-ácido glucurónico-B-1,3-N- No La mayor parte del tejido conjuntivo, acetil-D-glucosamina líquido sinovial, cartilago, dermis GRUPO Condroitina-sulfato 4 10.000-30.000 D-ácido glucurónico-B-1,3-N- Cartilago, hueso, vasos acetilgalactosamina-4-SO, sanguíneos Condroitina-sulfato 6 10.000-30.000 D-ácido glucurónico-B-1,3-N- Cartílago, gelatina de Wharton, vasos acetilgalactosamina-6-SO, Dermatán-sulfato 10.000-30.000 L-ácido idurónico-a-1,3-N- Válvulas piel, vasos sanguíneos GRUPO III Heparán-sulfato 15.000-20.000 D-ácido Sí Vasos sanguíneos, pulmones, lámina basal acetilgalactosamina L-ácido acetil-D-galactosamina Heparina (90%) 15.000-20.000 L-ácido No Gránulos de los mastocitos, (10%) pulmones, piel D-ácido glucurónico-B-1,4-N- GRUPO IV Queratán-sulfato 10.000-30.000 Si Córnea (queratán-sulfato (queratán-sulfato II)4 Matriz extracelular 67 Fibrillas de colágeno Molécula de ácido hialurónico endoplasmático núcleos proteínicos de los proteoglicanos, fabricados en el enzimas residentes rugoso (RER) alcanzan el aparato de retículo serie de unen covalentemente tetrasacáridos Golgi, las se ensambla cuatro sacáridos) a sus cadenas laterales puente (una sulfatación, el GAG por la adición de azúcares de de serina. uno Después denación catalizada por sulfotransferasas la en La las unidades de los diversos grupos en torno los y átomos epimerización (reor- Muchos de azúcar), también se produce a en el de carbono de de proteoglicanos, especialmente el aparato Golgi. se molécula que se encuentra en el cartílago y agrecano, el tejido una macro- interacción unen al ácido hialurónico (v. fig. 4.3). La unión conjuntivo, iónica no covalente entre los grupos azúcar implica del una hialurónico La y el núcleo proteínico de la molécula del proteoglicano. ácido forman conexión se refuerza por pequeñas proteínas de enlace los uniones tanto con el núcleo proteínico del agrecano que azúcares del ácido hialurónico. Puesto que el ácido hialurónico y con puede tener hasta 20 µm de longitud, el resultado de esta asociación es un compuesto de agrecano que ocupa un volumen muy grande y puede tener una masa molecular de hasta varios cientos de millones de daltons. Esta inmensa molécula es responsable del estado de gel de la MEC y actúa como una barrera para la difusión rápida de los Ácido hialurónico depósitos acuosos, como cuando se observa la desaparición lenta de una burbuja acuosa después de su inyección subcutánea. Proteína de enlace Correlaciones clínicas Núcleo proteínico Muchas bacterias patógenas, como Staphylococcus aureus, Condroitina-sulfato secretan hialuronidasa, una enzima que escinde el ácido hialurónico en numerosos fragmentos pequeños, convirtiendo así el estado de gel de la MEC en un estado sol Proteoglicano (líquido). La consecuencia de esta reacción es que las bacterias pueden propagarse rápidamente a través Colágeno (tipo II) de los espacios del tejido conjuntivo. Esto es lo que sucede en un cuadro conocido como fascitis necrosante, cuando S. aureus resistente a meticilina, a menudo combinado Fig. 4.3 Esquema de la asociación de de agrecano con las con otros microorganismos como Streptococcus pyogenes fibras de colágeno. En el recuadro se muestra la molécula de agrecano a y/o una especie de Clostridium, penetra en los espacios del mayor aumento, y puede apreciarse la proteína del núcleo de la molécula tejido conectivo a través de una herida y destruye el estado de proteoglicano a la que están unidos los glicosaminoglicanos. El núcleo gelatinoso del tejido conectivo, permitiendo una rápida proteínico está unido al ácido hialurónico mediante proteinas de enlace. (Modificado de Fawcett DW. Bloom and Fawcett's a Textbook of His- propagación de la infección. La de los pacientes tology. 11th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1986.) afectados por fascitis necrosante son personas de edad avanzada, inmunodeprimidas diabéticas. Otros padecen enfermedades crónicas consumen alcohol, tabaco otras la metafase y la anafase de la mitosis, facilitando así los movimientos drogas. Sin embargo, el 25-30% de los pacientes están cromosómicos. Otras funciones intracelulares pueden ser participar sanos y no tienen factores predisponentes en su historial en la regulación del tráfico intracelular e influir en cinasas específicas médico. El pronóstico del paciente es muy bueno si el citoplásmicas y nucleares. cuadro se descubre y se diagnostica con la suficiente rapidez en el proceso infeccioso y se realiza un desbridamiento PROTEOGLICANOS amplio junto con una antibioterapia apropiada. A diferencia de la creencia popular, la fascitis necrosante no es una enfermedad nueva; sus síntomas los describió Hipócrates Los proteoglicanos constituyen una familia de macromoléculas hace más de 2.500 años, desde el siglo y cada uno está formado por un núcleo de proteína unido Elsevier Fotocopiar autorización un de forma covalente a un GAG. Funciones de los proteoglicanos Cuando los GAG sulfatados forman enlaces covalentes con un núcleo Al ocupar un gran volumen, los proteoglicanos resisten la com- de proteína, forman una familia de macromoléculas conocidas como presión y retardan el movimiento rápido de los microorganismos y proteoglicanos, muchos de los cuales ocupan grandes dominios. las células metastásicas. Sin embargo, de la misma manera, facilitan Estas grandes estructuras tienen aspecto de escobilla, el núcleo de la la locomoción celular al permitir que las células que migran se mue- proteína se asemeja al vástago de alambre y los diversos GAG sulfa- van en el espacio que ocupaban estas macromoléculas hidratadas. tados se proyectan desde su superficie en el espacio tridimensional, Además, en asociación con la lámina basal, los proteoglicanos actúan igual que las cerdas de una escobilla (fig. 4.3). como filtros moleculares con poros de diferentes tamaños y distintas distribuciones de carga que detectan y retardan selectivamente van desde aproximadamente 50.000 Da macromoléculas a medida que pasan a través de ellos. hasta 3.000 kDa (agrecano). Cuando los68 4 Matriz extracelular TABLA Tipos principales de glicoproteinas Localización de adhesión celular Función 4.2 Tamaño (Da) Tejido conectivo Ayuda a las células a unirse a la matriz extracelular 440.000 Fibronectina Lámina basal y lámina externa Une las células a la lámina basal y a la lámina externa 950.000 Laminina Lámina basal y lámina externa Une la laminina al colágeno de tipo IV 150.000 Entactina 250.000-300.000 Tejido conectivo embrionario Ayuda Facilita a la las unión células de a las unirse células a la matriz extracelular durante migración Tenascina Cartilago cartilaginosas a su matriz Condronectina 40,000 Hueso Facilita la unión de las células óseas a su matriz; ayuda Osteonectina 40,000 en la mineralización de la matriz ósea Los proteoglicanos de señalización, donde pueden impedir que las en una también poseen sitios de unión para moléculas ciertas nectina plasmática, la la cicatrización de las La fibronectina también donde está facilita presente en la sangre como moléculas destino o potenciar su función concentrándolas lleguen a su específica cerca de sus dianas. Algunos proteoglicanos, la temporalmente celular. a En el la fagocitosis y la coagulación. membrana La ubicación las decorinas, ayudan a la formación de fibras de colágeno; la superficie de las células decorinas piel defectuosas, tiene menos resistencia a la como de los ratones que no puede producir decorinas tracción. o que producen del organismo en desarrollo que migran puedan llegar a su migratorias de manera que las células la MEC, Algunos sino que permanecen unidos a la membrana plasmática. proteoglicanos, como los sindecanos, no se liberan en La laminina es una glicoproteína muy grande (950.000 Da) da por tres cadenas de polipéptidos grandes, A, y Las Los núcleos proteínicos de los sindecanos actúan como proteínas se pliegan alrededor de la cadena A y forman un patrón en forma de transmembrana y se unen a los filamentos de actina del citoesqueleto. cruz que se mantiene en su posición mediante enlaces Sus dominios extracelulares se unen a los componentes de la MEC el punto donde las tres cadenas divergen entre formando de este y leculares de la matriz. Además, los sindecanos de los fibroblastos permiten así que la célula se una a los componentes macromo- modo los dos brazos y la cabeza del patrón en cruz. Hay al menos 15 tipos diferentes de laminina, dependiendo de la composición de actúan como correceptores, ya que se unen al factor de crecimiento aminoácidos de las tres cadenas. La localización de la laminina de fibroblastos y lo presentan a su receptor de alta afinidad situado limita casi estrictamente a la lámina basal (y la lámina externa); por en las inmediaciones de la membrana plasmática. tanto, esta glicoproteína tiene sitios de unión para el heparán-sulfato. el colágeno de tipo IV, la entactina y la membrana plasmática. GLICOPROTEÍNAS DE ADHESIÓN CELULAR Correlaciones clínicas (GLICOPROTEÍNAS) La presencia de una laminina anormal en el síndrome nefrítico provoca la incapacidad de los túbulos proximales Las glicoproteinas de adhesión celular tienen sitios de unión para de las nefronas el impedir que las proteínas entren varios componentes de la MEC, así como para las integrinas de la en la orina. Este cuadro suele manifestarse con edema de membrana plasmática que facilitan la unión de las células a la MEC. tobillos, pies y de la región ocular, disminución de apetito, orina espumosa, fatiga y ganancia de peso. El cuadro se Las glicoproteinas de adhesión celular son grandes macromolé- diagnostica mediante análisis de orina y en sangre culas que tienen varios dominios y al menos uno de ellos se une a en busca de proteinuria e hipoalbuminemia. las proteínas de la superficie celular denominadas integrinas, otro a las fibras de colágeno y otro a los proteoglicanos. De esta manera La entactina es una glicoproteína sulfatada (también conocida no solo ayudan a las células a adherirse a la matriz extracelular, sino como nidógeno) que tiene aproximadamente 150.000 Da de que también facilitan la fijación de los diversos componentes de los Se une a la molécula de laminina, donde los tres brazos cortos tejidos entre sí. Los principales tipos de glicoproteínas de adhesión molécula se unen entre También se une al colágeno de tipo son la fibronectina, la laminina, la entactina, la tenascina, la con- que facilita la unión de la laminina a la malla de colágeno. dronectina y la osteonectina (tabla 4.2). La tenascina es una glicoproteína de gran tamaño (de 250.000 La fibronectina es un dímero de gran tamaño con forma de V de a 300.000 Da) formada por seis cadenas polipeptídicas unidas por aproximadamente 440.000 Da de peso molecular, formado por dos enlaces disulfuro. Se asemeja a un insecto cuyas seis patas se subunidades polipeptídicas similares unidas entre sí en sus extremos tan radialmente desde un cuerpo central. Presenta sitios de unión carboxilo por enlaces disulfuro. Cada subunidad tiene sitios de unión para proteoglicanos transmembrana, sindecanos y para la al tejido para varios componentes extracelulares (p. ej., colágeno, heparina, tina. La distribución de la tenascina se limita generalmente heparán-sulfato y ácido hialurónico) y para receptores de fibronectina embrionario, donde marca las rutas migratorias de células (integrinas) de la membrana celular. La fibronectina se La condronectina la osteonectina (de alrededor de unión produce principalmente en las células del tejido conjuntivo conocidas son similares a la fibronectina. y La primera tiene sitios de como fibroblastos. Los componentes de actina del citoesqueleto de estas las colágeno de tipo los condroblastos el de II, los el ácido células y sus homólogos de miosina asociados interactúan, y aportan tensión al plasmalema. Las moléculas de integrina transmiten las fuerzas integrinas dominios el colágeno de de solo tracción a las moléculas de fibronectina recién secretadas, las estiran posee de los para osteoblastos y los osteocitos. al las lo suficiente para exponer los sitios de unión ocultos que y permiten litar integrinas la unión de los cristales de hidroxiapatita de calcio a fibronectinas unirse entre y formar la matriz de fibronectina. de tipo I en el hueso.4 Matriz extracelular 69 Fibras hidrógeno y la hidroxilisina de la hidroxiprolina mantienen juntas las de las permite la formación de fibrillas tres cadenas fibras de colágeno y elásticas, las dos principales en la moléculas de tropocolágeno entre Antes mediante de la unión Las del tejido conjuntivo, tienen propiedades bioquímicas en sus descripción de las cuatro categorías de colágeno profundizar distintas debido a sus características estructurales. colágeno propiedades de tipo I. y en sus funciones, detallaremos la diferentes, del fibras de la MEC proporcionan resistencia a la tracción y elas- Los histólogos clásicos han descrito tres tipos de fibras según Aspectos generales de la síntesis de colágeno su reactividad con tinciones histológicas: de colá- su reticulares elásticas (v. fig. 4.2). Aunque ahora se sabe que La de síntesis de todo el colágeno se produce en el RER en forma geno, las fibras reticulares son en realidad fibras de colágeno de tipo III, cadenas individuales de preprocolágeno (cadenas muchos histólogos conservan el término fibras reticulares no solo por razones históricas, sino también porque resulta útil para describir El colágeno se sintetiza en el RER, donde se fabrican las moléculas das, que poseen grandes cantidades de este tipo de colágeno. individuales de preprocolágeno (fig. 4.7), que son cadenas a poseen secuencias de aminoácidos adicionales, conocidas como que de propéptidos, traduce en los extremos amino y carboxilo. A medida se rutas FIBRAS DE COLÁGENO: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN el ARNm que codifica a la molécula de preprocolágeno, que la células proteína naciente entra en la cisterna del RER, donde se modifica. En destino. Las fibras de colágeno están formadas por subunidades de primer al lugar se elimina la secuencia de señal que dirige la molécula forma- tropocolágeno cuya secuencia de aminoácidos de la cadena a RER. A continuación, algunos de los residuos de prolina y lisina B permite clasificar el colágeno en al menos 30 tipos de fibras son hidroxilados (por las enzimas y forma de diferentes. en un proceso conocido como modifi- sulfuro en cación postraduccional para formar hidroxiprolina e hidroxilisina, de este La capacidad de la MEC para resistir las fuerzas de compresión respectivamente. Posteriormente, hidroxilisinas seleccionadas se al menos se debe a la presencia de la matriz hidratada formada por GAG glicosilan por la adición de glucosa y galactosa. de proteoglicanos. Las fibras compuestas por el colágeno, que es una Tres moléculas de preprocolágeno se alinean entre sí dentro de la laminina se proteína inelástica, dura y firme, resisten las fuerzas de tracción. cisterna del RER y se ensamblan para formar una configuración heli- externa); por Esta familia de proteínas es muy abundante, y constituye aproxi- coidal cerrada conocida como molécula de procolágeno. Se cree que asmática. madamente el 25-30% de todas las proteínas del organismo. La la precisión de su alineación está dirigida por los propéptidos, que no subunidad de la fibra de colágeno es una proteína conocida como se pliegan unos alrededor de otros; la molécula de procolágeno se tropocolágeno, compuesta de tres cadenas entrelazadas entre sí. asemeja a una cuerda enrollada apretada con los dos extremos des- Aunque se conocen al menos 30 tipos diferentes de colágeno según hilachados. Los propéptidos no solo actúan en la alineación precoz la secuencia de aminoácidos de sus cadenas solo 12 de ellas tienen de las tres cadenas sino que también tienen la función de mantener proximales interés en este libro. Cada cadena a se codifica por un ARNm. Los solubles las moléculas de procolágeno, para evitar así su agregación entren diferentes tipos de colágeno se encuentran en regiones específicas espontánea generando las fibras de colágeno dentro de la célula. con edema de del organismo, donde tienen diversas funciones (tabla 4.3). Las moléculas de procolágeno dejan el RER a través de vesículas ción de apetito, Cuando hablamos del colágeno que forma aproximadamente de transporte hacia el aparato de Golgi, donde se siguen modificando El cuadro se el 80% de todos los tipos, es decir, el colágeno de tipo I (fig. 4.4), por la adición de oligosacáridos. Las moléculas de procolágeno sangre forma fibras flexibles cuya resistencia a la tracción es mayor que la modificadas se empaquetan en vesículas recubiertas de clatrina en del acero inoxidable de igual diámetro. Los grandes grupos de fibras la red trans del Golgi (TGN) e inmediatamente se transportan fuera de la célula. ada (también conocida de colágeno de tipo I son de color blanco brillante en los organismos 150.000 Da de peso. vivos; por lo tanto, los haces de fibras de colágeno se denominan en Cuando el procolágeno entra en el medio extracelular, las enzi- tres brazos cortos de esa ocasiones fibras blancas. Generalmente, las fibras de colágeno del mas proteolíticas, procolágeno-peptidasas, endopeptidasas situa- al colágeno de tipo IV, lo tejido conjuntivo tienen menos de 10 µm de diámetro y son incoloras das en el lado extracelular de la membrana plasmática, escinden cuando no están teñidas. Cuando se tiñen con hematoxilina y eosina los propéptidos (eliminando una parte de los extremos deshilachados) alla de colágeno. gran tamaño (de 250.000 aparecen como haces de fibras de color rosa, largas y onduladas. de ambos terminales amino y carboxilo (v. fig. 4.7). La molécula polipeptídicas unidas por En las micrografias electrónicas de las fibras de colágeno de tipo I recién formada es más corta (280 nm de longitud) y se conoce como a con metales pesados pueden observarse bandas transversales molécula de tropocolágeno. Las moléculas de tropocolágeno se cuyas seis patas se proyec- fibras. intervalos regulares de 67 nm, una propiedad característica de estas ensamblan espontáneamente entre sí (v. fig. 4.7) en la dirección Presenta sitios de unión indecanos y para la fibronec- finas, Estas están formadas por agregados paralelos de fibrillas más cabeza-cola, formando una matriz escalonada regular, generando de 10 a 300 nm de diámetro y muchos micrómetros de longitud fibrillas que muestran bandas de 67 nm, las cuales se encuentran en limita generalmente al tejido forman 4.5 4.6). Como ya hemos mencionado, las fibras de los tipos de colágeno II, III, V y XI (v. fig. 4.5). La formación y el de células específicas. (de alrededor de Da) los condrocitos. La osteonectina regular de moléculas colágeno de mantenimiento de la estructura fibrilar se refuerzan por los enlaces tiene sitios de unión para una muy de 280 de longitud y covalentes que se crean entre los residuos de lisina e hidroxilisina a-sulfatos, el ácido hialurónico y mada donde cada molécula unos de nm está for- de las moléculas de tropocolágeno vecinas. unas por tres cadenas de polipéptidos, llamadas tropocolágeno cadenas enrolladas A medida que el tropocolágeno se autoensambla tridimensio- Cada alrededor de las otras en una helicoidal nalmente, los espacios entre las cabezas y las colas de las sucesivas tipo I, los proteoglicanos y las noácidos, cadena a está compuesta configuración 1.000 triple. ami- moléculas se alinean en una sola fila como regiones comunicantes osteocitos. Además, puede faci- droxiapatita de calcio al colágeno la en la cual uno de cada aproximadamente por (gap regions) que se repiten (cada 67 nm) en filas vecinas pero no prolina mayoria e de los aminoácidos tres aminoácidos es glicina, hidroxi- y contiguas (v. figs. 4.5 y 4.7). Del mismo modo, las superposiciones de permite la hidroxilisina. Debido restantes a su son prolina, la las cabezas y las colas de las filas próximas se corresponden unas con estrecha asociación de las tres pequeño cadenas tamaño, a; los enlaces glicina de otras como las regiones de superposición. Las tinciones con metales pesados que se utilizan en microscopia electrónica se depositan70 4 Matriz extracelular TABLA 4.3 Tipos principales de colágenos y sus características Fórmula Células que Localización Tipo molecular molecular lo sintetizan Función en el organismo (formador de El más Fibroblastos, Resiste la tensión Dermis, abundante de todos los colágenos osteoblastos, odontoblastos, cápsulas de cementoblastos órganos, cemento dentina, (formador de fibrillas) Condroblastos Resiste la presión Cartílago elástico cartilago III (formador de fibrillas) Fibroblastos, células Forma el marco estructural del Sistema linfático, bazo, También conocido como fibras musculares lisas, bazo, el higado, los ganglios higado, sistema reticulares; están muy glicosiladas células reticulares, linfáticos, el músculo liso, hepatocitos el tejido adiposo piel IV (formador de redes) Células epiteliales, Forma mallas de la lámina Lámina basal No muestra la periodicidad células musculares, densa de la lámina basal de 67 nm y las cadenas células de para proporcionar apoyo a conservan sus propéptidos Schwann y filtración V (formador de fibrillas) Fibroblastos, células Asociado al colágeno de tipo I, mesenquimatosas también a la sustancia Dermis, tendón, cápsulas de de crecimiento placentario hueso, cemento, placenta VII (formador de redes) Células epidérmicas Forma fibrillas de anclaje que Unión de la epidermis Forman dimeros que se ensamblan sujetan la lámina densa a la y la dermis en las fibrillas de anclaje reticular subyacente VIII (formador de redes) Células endoteliales, Promueve la migración de Lámina basal del epitelio células las células del músculo liso corneal epidérmicas, Limita el estiramiento de las Asociado a las fibras mastocitos fibras elásticas, impidiendo elásticas que se sobreestiren IX (asociado a fibrillas) Células epiteliales Se asocia a fibras de colágeno Decora la superficie de las fibras Cartilago (IX)] de tipo de colágeno de tipo XI (formador de fibrillas) Condrocitos Se asocia a fibras de colágeno Ocupa el centro del cartílago de tipo Tejido conjuntivo de tipo y y estabiliza la matriz cartilaginosa colagénico; cartilago XII (asociado a fibrillas) Fibroblastos Se asocia a fibras de colágeno Decora la superficie de las fibras Tendones, ligamentos de tipo de colágeno de tipo y aponeurosis XVII de tipo colágeno) Células epiteliales transmembrana, antes Hemidesmosomas conocida como del penfigoide ampolloso XVIII (proteina de tipo colágeno) Células endoteliales ¿? La escisión de su terminal C forma Lámina basal de las células endostatina e inhibidor endoteliales de la angiogénesis Fig. 4.4 Micrografia electrónica de barrido de haces de fibras de colágeno del epineuro del nervio ciático de una rata. Obsérvese que los haces de fibras gruesas están entrelazados y dis- puestos de una forma casi Además, los haces de fibras se dividen en haces más finos (o los haces más finos se unen para formar haces más grandes). Por otra parte, cada uno de los haces de fibras gruesas se compone de nume- rosas fibrillas finas que siguen un curso paralelo en cada haz (Tomado de Ushiki Ide C. Three-dimensional organization of the collagen fibrils in the rat sciatic nerve as revealed by trans- mission and scanning electron microscopy. Cell Tissue Res.Tendón Haz Músculo Fibra Fibrilla Triple hélice de tropocolágeno Fig. 4.5 Esquema de los componentes de una fibra de colágeno. La disposición ordenada de las moléculas de tropocolágeno da lugar a las regiones comunicantes y de superposición, res- ponsables de las bandas transversales de 67 nm Región del colágeno de tipo I. La región comunicante de superposición Región comunicante es el área entre la cabeza de una molécula de tropocolágeno y la cola de la siguiente, mientras que la región de superposición es donde la cola de una molécula se solapa con la cola de otra en la fila superior inferior al tropocolágeno. En tres dimensiones, la región de superposi- ción coincide con otras numerosas regiones de superposición y las regiones comunicantes coinciden con muchas otras regiones comuni- Los metales pesados que se utilizan en la microscopia electrónica precipitan en las regio- nes comunicantes, por lo que estos numerosos huecos se llenan de precipitados de metales pesados y los hacen visibles como bandas trans- versales de 67 nm. El colágeno de tipo está formado por dos cadenas idénticas (azul) y una cadena (rosa). Empaquetado de las moléculas de tropocolágeno Fig. 4.6 Micrografia electrónica de fibras de de Elsevier Fotocopiar sin autorización un colágeno del perineuro del nervio ciático una (x22.463). En, endoneuro; epineuro; P rata perineuro. (Tomado de Ushiki T, Ide C. fibrils Three- in dimensional organization of the collagen rat sciatic nerve, as revealed by transmission the and scanning electron microscopy. Cell Tissue En Res.72 4 Matriz extracelular Núcleo claras representan las regiones de superposición, donde no pueden ADN 1 Transcripción depositarse los metales pesados (v. fig. 4.6). La formación de algunos ARNm en el núcleo tipos de colágeno requiere la presencia de otros colágenos, como el tipo XI, el cual forma el núcleo del colágeno de tipo La alineación de las fibrillas de colágeno y los haces de fibras está ARNm determinada por las células que los sintetizan. El procolágeno se libera en pliegues y surcos del plasmalema, que actúan como moldes que 2 Traducción del organizan las fibrillas que se forman en la dirección correcta. La preprocolágeno tación de las fibrillas es aún mejor, porque las células tiran de las fibrillas en el RER y las arrastran para que se ajusten al patrón requerido. La estructura fibrilar está ausente en el colágeno de tipo IV VII debido a que los propéptidos no se eliminan de la molécula de procolágeno. Sus moléculas de procolágeno se ensamblan para 3 Hidroxilación en el RER formar dímeros, que, a su vez, forman una malla similar al fieltro. Correlaciones clínicas La hidroxilación de los residuos de prolina requiere Y 4 Glicosilación la presencia de vitamina C. En los individuos con una en el RER deficiencia de esta vitamina, las cadenas de las moléculas de tropocolágeno son incapaces de formar hélices estables, y las moléculas de tropocolágeno no pueden agregarse formando las fibrillas. Este trastorno, conocido 5 Formación como escorbuto, afecta primero a los tejidos conjuntivos de la triple hélice de procolágeno con un recambio alto de colágeno, como el ligamento en el RER periodontal y la encía (fig. 4.8). Puesto que estas dos estructuras son responsables de mantener los dientes en sus alveolos, los síntomas del escorbuto comprenden 6 Secreción hemorragia de las encías y dientes sueltos. Si se prolonga de procolágeno la deficiencia de vitamina C, también se ven afectados a través de la otros sitios. Estos síntomas pueden aliviarse red trans del Golgi por el consumo de alimentos ricos en vitamina C. Tipos de colágeno 7 Escisión de los Los 30 tipos de colágeno pueden encuadrarse al menos en cuatro propéptidos para categorías: formador de fibrillas, asociado a fibrillas, formador formar la molécula de tropocolágeno de redes y colágenos transmembrana. 8 Autoensamblaje Los 30 tipos de colágeno se clasifican en cuatro categorías: formador espontáneo de fibrillas, asociado a fibrillas, formador de redes y colágenos trans- del tropocolágeno membrana. La última categoría también se conoce como proteínas para formar fibrillas de colágeno tipo-colágeno. 1. Los colágenos formadores de fibrillas, cuyas síntesis acabamos de describir, son los tipos I, II, III, V y XI. Fig. 4.7 Esquema de la síntesis de colágeno de tipo I. El ARN mensajero El colágeno de tipo I es el más frecuente y constituye aproxi- sale del núcleo y atrae subunidades grandes y pequeñas de ribosomas. Cuan- madamente el 80% de todos los colágenos del cuerpo. Se localiza do empieza la traducción, el complejo de polisomas se transloca al retículo en la dermis cutánea, cápsulas de órganos, matriz ósea, ligamentos, endoplasmático rugoso (RER) y las cadenas a nacientes entran en la luz del RER. Dentro de la luz, algunos residuos de prolina y de lisina de las cadenas a tendones y fibrocartílago. Actúa para resistir las fuerzas de tracción se hidroxilan, y la molécula de preprocolágeno también se glicosila. Tres y conecta el músculo con el hueso a través de tendones, y el hueso cadenas forman una configuración helicoidal y se forma la triple hélice de con el hueso a través de ligamentos. El colágeno de tipo I posee un procolágeno. El procolágeno se empaqueta y se transfiere al aparato de núcleo de colágeno IX y los colágenos V y XII se incorporan a su Golgi, donde se modifica aún En la red trans del Golgi, el procolágeno estructura fibrilar durante la síntesis. El colágeno de tipo II se localiza se empaqueta en vesículas recubiertas de clatrina y es exocitado. Cuando el procolágeno sale de la célula, la procolágeno-peptidasa, una enzima unida en la MEC del cartílago hialino y elástico y también resiste la tensión. a la membrana, escinde los propéptidos de los terminales carboxilo y amino Durante la formación del colágeno II, las fibras de colágeno IX refor- del procolágeno transformándolo en tropocolágeno. Estas macromoléculas zadas con condroitina-sulfato se incorporan a su estructura fibrilar. recién formadas se ensamblan a si mismas para formar fibrillas de colágeno. El colágeno de tipo III se conoce como fibra reticular, pero es un colágeno formador de fibrillas que genera el entramado estructural de preferentemente en las regiones comunicantes. Por consiguiente, órganos como el hígado, los ganglios linfáticos, el bazo, el pulmón y cuando se observa con el microscopio electrónico, el colágeno mues- el andamiaje de diversos tejidos, como el músculo y el tejido adiposo. tra bandas claras y oscuras alternantes. Las bandas oscuras represen- El colágeno de tipo V es mayoritario en el embrión y también ayuda tan las regiones comunicantes llenas de metales pesados, y las bandas al desarrollo de los colágenos III al acoplarse con ambos.Fig. 4.8 Degradación del colágeno de tipo por los El recambio del colágeno es relativamente lento en algunas regiones del organismo (p ej., en los huesos, donde puede ser estable durante 10 años), mientras que en otras regiones como las encias y el ligamento periodontal, la vida media del colágeno puede ser de semanas meses. Los fibroblastos de las y el ligamento periodontal son responsables tanto de la síntesis como de la reabsorción del colágeno. (Tomado de Ten Cate AR. Oral Histology: Development, Structure, and 4th St. Louis: Mosby-Year Book, 1994.) Correlaciones clínicas Correlaciones clínicas deficiencia de la enzima lisil hidroxilasa, así como 1. Al finalizar la cirugía, la piel que se ha seccionado se sutura cuidadosamente; por lo general, las suturas se La colágeno de tipo V con mutaciones asociadas en en el cadenas y/o da lugar a un entrecruzamiento retiran aproximadamente al cabo de 1 semana. En ese momento, la resistencia de la dermis a la tracción es de anormal las entre las moléculas de tropocolágeno, con el tan solo un 10% de lo normal. En las siguientes 4 semanas consiguiente trastorno genético conocido como síndrome aumenta hasta alrededor del 80%, pero en muchos casos de Ehlers-Danlos. Las personas afectadas poseen fibras de colágeno anormales que dan lugar a hiperlaxitud articular nunca llega al 100%. La debilidad inicial se atribuye a la formación de colágeno de tipo III al principio de la hiperextensión cutánea. En muchos casos, la piel de estos cicatrización de la herida. La mejoría posterior de la pacientes e se traumatiza fácilmente y las articulaciones resistencia a la tracción se debe a la maduración de la afectadas pueden dislocarse. cicatriz, cuando el colágeno III se sustituye por colágeno 2. Algunos individuos, especialmente los de raza negra, tienen una predisposición a acumular un exceso El colágeno de tipo XI forma el núcleo central en el que se aco- de colágeno durante la cicatrización de las heridas. pla el colágeno I y también estabiliza al colágeno II presente en los En estos pacientes, la cicatriz forma un crecimiento cartilagos hialino y elástico. abultado conocido como queloide. 2 Los colágenos asociados a fibrillas son colágenos estabilizadores, 3. La malformación de los colágenos de tipo XVII, ya que forman puentes moleculares entre los colágenos forma- que antes se conocía como del penfigoide dores de fibrillas y los componentes de la sustancia fundamental. ampolloso, da lugar a la formación de ampollas en la Hay dos tipos de colágenos asociados a fibrillas: piel y las mucosas debido a la adherencia incompleta El colágeno de tipo XII se une al colágeno I de la dermis y a los del epitelio al tejido conjuntivo subyacente, un trastorno tejidos conectivos de la placenta. se conoce como epidermólisis ampollosa. El colágeno de tipo IX se une a los colágenos II del cartílago. 4. La que malformación de los colágenos y XI produce una 3. Los colágenos formadores de redes están formados por enfermedad conocida como síndrome de Stickler, un células epiteliales y, a diferencia de los colágenos de tipo trastorno genético que causa defectos en la formación del fibroso, no están expuestos a la procolágeno peptidasa, la del hueso y el tejido conjuntivo. Dependiendo enzima que escinde a los telopéptidos de los extremos de las moléculas de procolágeno. Por lo tanto, en lugar de las molé- colágenos y XI, así como de otras mutaciones que grado de mutación de los genes que codifican los culas de tropocolágeno que forman las unidades básicas de atribuyen, la gravedad del síndrome de Stickler los colágenos fibrosos, las moléculas de procolágeno forman malformaciones graves. Estas pueden consistir en puede se variar desde ser asintomático hasta causar la unidad básica de los colágenos formadores de redes. Las defectos orales, como paladar hendido, disminución la unidades de procolágeno no se pueden asociar para formar tamaño de la y agrandamiento de retina, lengua, fibras; en su lugar, forman dímeros que se acoplan a otros del oculares, como desprendimiento de dimeros para formar una red de láminas finas tridimensio- miopía, defectos glaucoma y malformación del humor pérdida nales entrelazadas. Hay dos tipos de colágenos formadores de redes: de defectos la audición parcial total, y artritis de inicio precoz. del aparato auditivo, que causan colágeno de tipo IV forma la lámina densa de la lámina basal (y la lámina externa). El colágeno de tipo VII se agrega en fajos para formar fibras FIBRAS ELÁSTICAS de anclaje, cuyas funciones son acoplar la lámina basal a la lámina reticular 4. de la membrana basal. Los colágenos transmembrana (conocidos también como pro- A diferencia alargar su longitud en reposo hasta una su longitud y inicial. sin del colágeno, las fibras elásticas son muy vez adaptables media el tipo-colágeno) son proteínas integrales, una de las cuales, y romperse. pueden Cuando se libera la fuerza, recuperan tipo XVII, actúa en la adherencia de la epidermis a la dermis. de la conjuntivo laxo, las fibras elásticas son finas, largas y La presencia elasticidad del tejido conectivo (figs. y rami- de las fibras elásticas en la MEC 4.9 proporciona 4.10; V. fig. gran 4.2). parte En Por lo transmembrana son componentes de otros tres tipos de colágenos trans- prenden aún. XXIII y XXV, cuyas funciones no se com- ficadas, el tejido pero pueden agruparse para formar haces más gruesos en74 4 Matriz extracelular y las láminas fenestradas. Las colecciones la gruesas columna de los ligamentos elásticas se encuentran en el ligamento amarillo de los vasos fibras forman capas concéntricas en las paredes de sanguíneos y más grandes; de hecho, las fibras elásticas constituyen aproximadamente el 50% del peso seco de la aorta. Las fibras elásticas son sintetizadas por los fibroblastos del tejido conjuntivo, así como por las células del músculo liso de los vasos 1 Estas fibras están formadas por elastina, fibrilina y fibulina 5, así como por colágeno de tipo VIII. La elastina es una proteína rica en residuos de glicina, lisina, alanina, valina y prolina, pero que no contiene hidroxilisi- na. Deriva de un precursor soluble, la tropoelastina, el cual se vuelve insoluble debido al entrecruzamiento de sus residuos de lisina por la enzima lisiloxidasa. De esta manera, las cadenas de elastina que se forman se mantienen unidas, porque cuatro moléculas de lisina, cada una perteneciente a una cadena de elastina diferente, forman enlaces covalentes entre sí para con- formar lo que se conoce como enlaces cruzados de desmosina. Como los residuos de desmosina son muy deformables, aportan un alto grado de elasticidad a las fibras elásticas; de hecho, estas fibras pueden estirarse a aproximadamente el 150% de su longitud de reposo antes de romperse. Después de estirarse, las fibras elásticas vuelven a su longitud de reposo. El núcleo de elastina de las fibras elásticas está rodeado por una vaina de microfibrillas; cada microfibrilla tiene aproxi- madamente 10 nm de diámetro y está formada por la glico- proteína fibrilina 1 (fig. 4.11). Durante la síntesis de las fibras elásticas, las moléculas de fibrilina se sintetizan primero y se configuran en forma de varilla para formar una microfibrilla. Varias microfibrillas se reúnen para formar un cilindro hueco, Fig. 4.9 Obsérvese la presencia de fibras elásticas (flechas) en la matriz y la tropoelastina se deposita en el espacio rodeado por las en esta micrografia del elástico. Los grandes condrocitos del microfibrillas (fig. 4.12). La tropoelastina soluble, que forma elástico ocupan espacios conocidos como lagunas en la matriz rica en proteoglicanos. Los haces grandes de fibras elásticas son cla- enlaces químicos con la fibrilina 1, se convierte en elastina por ramente evidentes y parece que están dispuestos de forma la acción de la lisina oxidasa. Obsérvese que las fibras elásticas gruesas están formadas por fibrillas Las integrinas de las células que sintetizan las fibras elásticas finas. C, condrocito; P, pericondrio (x270). se unen a la fibulina 5, una proteína que facilita la formación de fibras elásticas y que tiene afinidad por sí misma, así como por la tropoelastina y la fibrilina 1. Fig. 4.10 Tejido conjuntivo elástico regular denso. Obsérvese que las fibras elásticas son cortas y están dispuestas casi en paralelo entre si y que sus extremos se curvan ligeramente. A diferencia del tejido conjuntivo de colágeno regular denso, donde las fibras y las fibrillas de colágeno son paralelas, las fibras elásticas parecen algo desalineadas4 Matriz extracelular 75 de elastina 7 Microfibrillas 4.11 Esquema de una fibra elástica. Las microfibrillas rodean la elastina Fig. Se ha demostrado que el colágeno de tipo VIII también forma una parte de las fibras elásticas. Puesto que el colágeno no es elástico, se cree que el colágeno de tipo VIII actúa para limitar la cantidad de estiramiento permitido a las fibras elásticas. Correlaciones clínicas La integridad de las fibras elásticas depende de la presencia de microfibrillas. Los pacientes con el síndrome de Marfan tienen un defecto en el gen del cromosoma 15 que codifica la fibrilina, por lo que las fibras elásticas no se forman Fig. 4.12 electrónica del desarrollo de una fibra elástica. adecuadamente. Las personas afectadas de gravedad por Obsérvese la presencia de microfibrillas que rodean la matriz amorfa de la este trastorno tienen predisposición a sufrir rotura de aorta. elastina como si un pequeño espacio estuviera delimitado por los listones de una valla (puntas de flecha). Estas microfibrillas que contienen fibrilina se sintetizan y secretan en primer lugar, y después las células que las fabrican, ya sean fibroblastos del tejido conjuntivo células musculares lisas de un vaso sanguíneo, secretan la elastina al medio rodeado por las Membrana basal microfibrillas. (Tomado de Fukuda Y, Ferrans VJ, Crystal RG. Development of elastic fibers of nuchal ligament, aorta, and lung of fetal and postnatal sheep: an ultrastructural and electron microscopic immunohistochemical Cuando la membrana basal se observa al microscopio electrónico se study. Am J Anat. Reproducido con autorización de aprecia que está formada por la lámina basal y la lámina reticular. Wiley-Liss, Inc., filial de John Wiley & Sons, Inc.) La membrana basal, que se tiñe bien con la reacción de ácido per- de integrinas y distroglicanos (es decir, receptores de laminina de Schiff y con otras tinciones histológicas que detectan transmembrana, que se analizan más tarde en este capítulo) que se GAG, se encuentra formando una región estrecha entre el epitelio proyectan desde la membrana plasmática de las células epiteliales en el tejido conjuntivo. Una estructura similar a la membrana basal, la lámina basal. En los tejidos que se congelan rápidamente, la lámina la lámina externa, rodea las células del músculo liso y esquelético, lúcida suele estar ausente. Esto sugiere que podría ser un artefacto los adipocitos y las células de Schwann. por la fijación, y, por tanto, la lámina densa podría estar más cerca microscopio electrónico, la membrana basal tiene dos com- de las integrinas y de los distroglicanos de la membrana plasmática ponentes: la lámina basal, un producto de las células epiteliales, basal de lo que se creía anteriormente. lámina reticular, fabricada por las células del tejido conjuntivo La lámina densa está compuesta de colágeno de tipo IV y está revestida tanto por la lámina lúcida como la lámina reticular por el proteoglicano perlecano. Las cadenas laterales de heparán-sulfato for- proyectan desde el núcleo de la proteína del perlecano densa LÁMINA BASAL que man se un polianión. La cara de la lámina reticular de la lámina también posee fibronectina. laminina tiene dominios que se unen al colágeno de tipo IV, La lámina basal, un producto del epitelio, posee dos componentes: la lámina lúcida y la lámina densa. el plasmática basal de las células epiteliales, que así a la se lámina heparán-sulfato La y las integrinas y los distroglicanos de la anclan mem- Las micrografias electrónicas de la lámina basal muestran sus brana basal. La lámina basal está bien sujeta fibrillas de dos de regiones: la lámina lúcida, una región electrón-transparente a la lámina varias moléculas, como la fibronectina, (fibrilina 1), densa, una región electrodensa de 50 nm de grosor (figs. 4.13 50 nm de grosor situada justo debajo del epitelio, y la lámina anclaje todas ellas sintetizadas por los fibroblastos del tejido reticular (colágeno por de tipo VII) y las microfibrillas conjuntivo (fig. 4.16). basal actúa como un filtro molecular y como al colágeno soporte teinas extracelulares laminina y entactina, así como por fracciones La lámina lúcida está formada principalmente por las glicopro- para La el lámina epitelio superpuesto. El filtrado se debe no solo76 4 Matriz extracelular Correlaciones clínicas del La membrana cristalino del basal ojo, que conocida forma del cristalino (MBC), ayuda dentro del a cristalino de en su cataratas, posición lente el cristalino de natural globo ocular. turbio por del cristalino una y, artificial, por lo tanto, manera forma que no se altera la después para la cara la posterior lente de la artificial. cirugía. de la MBC En Esta cerca se vuelve del 30% un opaca elemento de de cápsula posterior (OCP), también como formación conocida opacificación la cápsula mitótica de epiteliales del cristalino que de catarata las secundaria, células es el resultado de la actividad permanecieron después de extirpar el cristalino natural opaco. Afortunadamente, la realización en la consulta médica de un simple orificio con un haz de láser Fig. 4.13 Micrografia electrónica de la lámina basal de la córnea huma- de Obsérvense los hemidesmosomas (flechas gruesas) y las placas de la cirugía suele aliviar el problema. en las células epiteliales del cristalino formadas después anclaje na. entre las fibrillas de anclaje (flechas finas). Obsérvese también que la membrana de la célula basal es claramente visible y que las placas de los hemidesmosomas están unidas a la superficie citoplásmica de la membrana plasmática basal. La linea densa de aspecto que sigue LÁMINA RETICULAR el contorno de la membrana plasmática basal es la lámina densa, y el área clara entre ella y la membrana plasmática basal es la lámina lúcida. Estas dos láminas constituyen la lámina basal procedente del epitelio. La La lámina reticular procede del tejido conjuntivo y es responsable región que se encuentra por debajo de la lámina densa es la lámina reti- de fijar la lámina densa al tejido conjuntivo subyacente. cular procedente del tejido conjuntivo 50.000). (Tomado de Albert D, Jakobiec Principles and Practice of Ophthalmology: Basic Sciences. Philadelphia: WB Saunders; 1994.) La lámina reticular (v. figs. 4.13, 4.14 y 4.16) es sintetizada por los fibroblastos y se compone de colágeno de tipos III, VII anclaje) y XVIII, y una pequeña cantidad de colágenos de tipo de tipo IV, cuya malla forma un filtro físico con tamaños específicos además, también tiene una pequeña cantidad de microfibrillas. La de poros, así como también frente a las cargas negativas que tiene lámina reticular forma la interfase entre la lámina basal y el tejido el heparán-sulfato, el cual restringe preferentemente el paso de conjuntivo subyacente, y su grosor varía dependiendo de la fricción otras moléculas con carga negativa. Otras funciones de la lámina que debe soportar el epitelio superpuesto. Por tanto, es bastante basal son facilitar la actividad mitótica y la diferenciación celular, gruesa en la piel y muy fina debajo del revestimiento epitelial de los modular el metabolismo celular, colaborar en el establecimiento de alveolos pulmonares; sin embargo, en la mayoria de los casos tiene la polaridad celular, participar en la modificación de la disposición aproximadamente 200 nm de grosor. de las proteínas integrales localizadas en la membrana plasmática Las fibras de colágeno de tipo I y III forman bucles de tejido basal y actuar como un camino para la migración celular, como conjuntivo en la lámina reticular, donde interactúan sucede en la reepitelización durante la reparación de las heridas o unen a, las microfibrillas y las fibrillas de anclaje, y el colágeno en el restablecimiento de las uniones neuromusculares durante la de tipo XVIII de la lámina reticular. Además, los grupos básicos regeneración de los nervios motores. las fibras de colágeno forman enlaces con los grupos ácidos Célula epitelial Lámina lúcida Lámina basal Lámina densa Lámina Fibras reticulares reticular (colágeno de tipo Fig. 4.14 Esquema de la lámina basal y la lámina reticular. (Modificado de Faw- cett Bloom and Fawcett's a Textbook Fibrillas de anclaje of Histology. 12th ed. New York: Chap- man and Hall; 1994.) Placa de anclaje (colágeno de tipo VII) (colágeno de tipo IV)4 Matriz extracelular 77 Fig. 4.15 Imagen de la córnea de un embrión de pollo de 6 días de la que se ha eliminado una porción del epitelio, exponiendo las células epiteliales de la membrana basal subyacente. La propia membrana se ha eliminado parcialmente, revelando el estroma corneal primario subyacen- te formado por fibrillas de colágeno organizadas de forma La barra blanca en la parte inferior izquierda equivale a 10 (Por de Robert L. Trelstad.) Integrinas y distroglicanos Filamentos intermedios Queratinas Hemidesmosoma Las integrinas y los distroglicanos son glicoproteinas Antígeno del penfigoide ampolloso transmembrana que actúan como receptores de la laminina Integrina y como organizadores del ensamblaje de la lámina basal. Filamentos de anclaje Calinina Las integrinas son transmembrana que se parecen a los Membrana basal receptores de la membrana plasmática porque forman enlaces con Laminina ligandos. Sin embargo, a diferencia de las de los receptores, sus Proteoglicano heparán-sulfato regiones citoplásmicas están unidas al citoesqueleto y sus ligandos Dominio globular del colágeno VII no son moléculas de señalización, sino miembros estructurales de la MEC, como el colágeno, la laminina y la fibronectina. Por otra Fibrilla de anclaje parte, la asociación entre una integrina y su ligando es mucho más Dominio helicoidal del colágeno VII débil que la que existe entre un receptor y su ligando. Las integrinas son mucho más numerosas que sus receptores, compensando así la debilidad de los enlaces. Al mismo tiempo, facilitan la migración de las células a lo largo de una superficie de la MEC. Las integrinas son heterodímeros Da) formados por Placa de anclaje cadenas de glicoproteínas cuyos terminales carboxilo se unen Laminina a la talina, la paxilina, la vinculina y la actinina a del citoesqueleto Dominio globular del colágeno VII que, a su vez, forman enlaces con los filamentos de actina. Sus Fotocopiar sin autorización terminales amino poseen sitios de unión para las macromoléculas Fig. 4.16 electrónica de la lámina basal del epitelio corneal de la MEC (v. cap. 2, fig. 2.33). Puesto que las integrinas enlazan (Tomado de Albert D, Jakobiec Principles and Practice el citoesqueleto a la MEC, también se llaman enlazadores trans- of Ophthalmology: Basic Sciences. Philadelphia: WB Saunders; 1994.) membrana. La cadena de la molécula de integrina se une al al cationes divalentes necesarios para que se mantenga la de los GAG de la lámina densa. Los dominios de unión del colá- unión adecuada con el ligando. De esta manera, las moléculas de geno y los dominios de los GAG de fibronectina ayudan aún integrina forman una gran cantidad de adhesiones focales (uniones más al anclaje de la lámina basal a la lámina reticular. Por tanto, de anclaje) que ayudan a asegurar el epitelio a la lámina basal. la vaina epitelial está unida al tejido conjuntivo subyacente por Muchas integrinas difieren en su ligando, distribución celular estas zonas acelulares, flexibles y resistentes, la lámina basal y la función. Algunas se denominan comúnmente receptores de su lámina reticular. y ligando (p. ej., receptor de laminina, receptor de fibronectina). Las78 4 Matriz extracelular células pueden modular la afinidad del receptor por modificando su ligando la laminina de la lámina basal, pero en diferentes sitios conformación de la integrina alterando la afinidad de la integrina regulando la disponibilidad de cationes divalentes, el ligando. Así, las células no se quedan fijadas en una posición la actinina proteína distroglicanos a del fijadora citoesqueleto. de actina las que a su vez B molécula une de integrina. La fracción intracelular del distroglicano la determinada por cuando sus integrinas se unen a las macromoléculas Los integrinas de la MEC, ya que pueden moverse cuando se liberan las uniones integrina-ligando. Además de sus funciones en la adhesión, las integrinas participan láminas carecen de basales una de normales. estas glicoproteínas 0 de ambas no pueden formar que en el ensamblaje de las láminas basales. tienen ya que funciones los en la transducción de señales bioquímicas en procesos intracelulares activando las cascadas del sistema de segundo mensajero. La versa- tilidad de las integrinas en la transducción bioquímica se manifiesta Consideraciones anatomopatológicas por su capacidad para estimular diversas rutas de señalización como Véanse las figuras 4.17 y 4.18. la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK, mitogen-activated protein kinase), la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C) y las rutas del que conducen a la activación del ciclo Correlaciones clínicas celular, la diferenciación celular, la reorganización del citoesqueleto, la regulación de la expresión de genes e incluso la muerte celular Los individuos con el trastorno autosómico recesivo programada a través de la apoptosis. Con frecuencia, las integrinas denominado deficiencia de adhesión de leucocitos deben activarse por la cinasa de adhesión focal (FAK, focal adhesion incapaces de sintetizar la cadena de las integrinas son kinase), una proteína tirosina cinasa, para que puedan iniciar las endoteliales de los vasos sanguíneos, por lo los leucocitos, lo que imposibilita su adhesión a las células de funciones de señalización. Los distroglicanos son glicoproteinas que también están for- pueden migrar a las zonas de Los que no madas por dos subunidades, un distroglicano transmembrana con esta enfermedad tienen dificultades para combatir pacientes las infecciones bacterianas. y un distroglicano extracelular. El distroglicano se une a la Fig. 4.17 Esta tinción de mucina de la túnica media de la aorta muestra lo que se conoce como degeneración quis- tica medial. Las fibras elásticas de color rosa, en lugar de discurrir en formaciones paralelas, están interrumpidas por depósitos de sustancia fundamental mucoide de color azul. Esto es caracteristico del de Marfan, que afecta a los tejidos conjuntivos que contienen elastina. Esto debilita el tejido conjuntivo, lo que explica la tendencia a la disec- ción (Tomado de Klatt EC. Robbins and Cotran: Atlas of 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2010.) Fig. colágeno 4.18 Imagen microscópica de un Obsérvese el Pathologic Basis of 9th ed. Philadelphia: grueso en la dermis. (Tomado de Kumar V, et al. Robbins depósito and Cotran: de