Farmacologia II Aula 5

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Bloqueadores colinérgicos muscarínicos 
Farmacologia II - Medicina Veterinária
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
Seropédica, 07 de março de 2016.
Professor: Frederico
OBS: Acetilcolina não é usada farmacologicamente por ser degradada rapidamente pela acetilcolinesterase.¨
Foi feito um experimento e foi aplicado uma dose ativa de acetilcolina por via intravenosa (dose: 2 micrograma/kg). Produziu uma significativa queda da pressão arterial. Essa queda decorre de 2 componentes:
- A ação da acetilcolina em receptores M2 cardíacos, exercendo uma atividade ino-ionotropica negativa. 
- simultaneamente encontra-se segmentos no leito vascular que apresentam receptores muscarínicos. E esses receptores muscarínicos, do leito vascular são metabotropicos Gq, estão no endotélio vascular. No momento que a acetilcolina reagir em receptores M1 e M3 aumenta o cálcio no interior do endotélio vascular, esse aumento de cálcio ativou a NO sintase que converteu L-argenina em L- cistina e em óxido nítrico, esse óxido nítrico se difundiu na musculatura e relaxou a musculatura lisa vascular. 
M2 -> coração
	M1/3 -> endotélio do vaso (ptn Gq)
Em decorrência da diminuição da atividade cardíaca, e em decorrência da vasodilatação, houve uma intensa, porém transitória queda da pressão arterial. Essa queda da PA é transitória porque a acetilcolina é rapidamente hidrolisada pela colinesterase. E adicionalmente quando ocorre alterações prestólicas significativas (seja para cima ou pra baixo) existe o sistema de modulação da PA garantido pelos barorreceptores. 
Por exemplo, uma pessoa sentada apresenta tônus vascular mais relaxado do que de uma pessoa em pé, garantindo a oxigenação. A pessoa em pé apresenta um tônus vascular mais intenso (menos relaxado). A pessoa deitada apresenta um tônus vascular mais relaxado ainda. Hipotensão postural – uma pessoa deitada muito tempo e levanta rapidamente pode dar uma certa “bambeada”, porque não houve tempo o suficiente para o simpático recarregasse noradrenalina, garantindo a oxigenação do sistema nervoso adequada.
O mecanismo reflexo do controle da pressão arterial é modulado única e exclusivamente pelo fluxo simpático. Aumentando ou diminuindo sua influência no sistema cardiovascular.
Seguindo o experimento, foi aplicado uma dose de 50 micrograma/kg (25x maior). Produzindo uma intensa hipotensão. Produziu uma intensa bradicardia antes do fisiológico ativar o sistema simpático. Com a hidrólise da acetilcolina e o barorreceptor ativando a resposta simpática, a pressão desse animal voltou ao normal.
	Continuando com o experimento, foi aplicado uma dose de 2mg/kg de Atropina. A atropina é um bloqueador colinérgico muscarínico. A atropinização produzida por essa dose é extremamente intensa e prolongado nos receptores muscarínicos (alta afinidade). 
OBS: A atropina apresenta uma afinidade para o receptor muscarínico extremamente maior que a acetilcolina que é um mediador. A afinidade da atropina pelo receptor muscarínico é da ordem de 100 x maior do que a afinidade da própria acetilcolina. Fazendo com que a atropina produza um bloqueio de natureza insuperável ou de não equilíbrio (bloqueio intenso e prolongado). Alterando a concentração clássica do antagonista competitivo, onde prevalece a ação daquela substância que se encontra no maior gradiente de concentração.
	Observando um efeito de uma discreta elevação da pressão arterial. Rapidamente controlada, devido a falta de inervação do parassimpático no leito vascular. Sobre o leito vascular não há influência da atropina. A inervação parassimpática no leito vascular é extremamente limitada, pontual. O que modula a PA é a maior ou menor influência do simpático. Tanto que o mecanismo de barorreceptor está conectado ao simpático e não ao parassimpático.
	Com o animal atropinizado, aplicou-se a mesma dose de acetilcolina (50 micrograma/kg) observando que em decorrência do receptor muscarínico estar bloqueado, a acetilcolina não foi capaz de atuar no endotélio, produzindo liberação de óxido nítrico, produzindo vasodilatação. 
Em seguida, foi aplicado uma dose de acetilcolina de 5 mg/kg de acetilcolina após a atropinização, ocorreu uma intensa e prolongada elevação da pressão arterial. Porque doses extremamente elevadas de acetilcolina após a atropinização elevou a pressão arterial? 
O fluxo simpático libera noradrenalina que vai atuar em receptores alfa-1 produzindo vasoconstricção e em receptores beta-1 cardioestimulação. Tem-se a acetilcolina garantindo a transmissão simpática através da interação com os receptores nicotínicos neuronais. Já o fluxo parassimpático libera acetilcolina para agir em receptores muscarínicos. A neurotransmissão ganglionar envolve uma neurotransmissão da acetilcolina interagindo com receptores nicotínicos neuronais. Em doses extremamente elevadas consegue-se visualizar as ações nicotínicas ganglionares simpáticas. No momento que estimulou o simpático pela interação da ach pelo receptor NN, liberou a noradrenalina produzindo vasoconstrição e cardioestimulação. 
Adicionalmente, ocorre a Descarga Simpático Adrenal. Descarga simpática- estimulação a nível de receptor nicotínico neuronal. Mais adicionalmente, as adrenais (suprarrenais) elas liberam adrenalina também através de uma inervação colinérgica nicotínica. Pois as adrenais são gânglios neuro autonômicos que se diferenciaram durante a etapa de desenvolvimento embrionário. Em doses elevadas de acetilcolina, após a atropinização, produziu a descarga simpático adrenal. Produzindo vasoconstricção (alfa-1) e cardioestimulação (beta-2).
O sistema de barorreceptores e aferência sensitivas, vão ser estimuladas no aumento da PA, e maior influência no sistema baromotor, e menor estimula, visando reestabelecer a homeostasia.
Queda na PA, menor distenção dessas aferências nas estruturas dos barorreceptores e menor estímulos, menor inibição no sistema vaso motor, induzindo a estimulação para reestabelecer a perfusão sanguínea.
Anticolinesterásicos
Toxicidade:
Colinomiméticos de ação indireta (anticolinestrásicos) inibem a enzima responsável pela degradação da acetilcolina, gerando intensificação das influências colinérgicas nicotínicas e muscarínicas, no SNC ou SNP, se tornam muito aumentadas.
Esses agentes são muito mais importantes sobre o ponto de vista toxicológico do que sobre o ponto de vista terapêutico.
A classificação desses componentes se dá pelo grupo químico e pelo tempo de ação dessas drogas.
Hidrólise da Acetilcolina: 
A acetilcolinesterase possui o sítio aniônico e esterásico.
Na formação do complexo enzima substrato, onde o substrato é a acetilcolina, e na formação do complexo enzima substrato, evidenciamos que o N se ligará ao sítio aniônico, uma ligação de natureza eletrostática, e o H da serina irá se deslocar para o N, formando o N quaternário, e se ligando ao O. 
Numa etapa posterior ocorre a formação de colina, que será recaptada ativamente e participar no processo de biossíntese de uma nova molécula de acetilcolina. E a enzima que realizou a formação da colina, permanecerá transitoriamente na sua forma acetilada, é uma ligação instável. 
Em seguida ocorre o processo de hidrólise, em que um H vai complementar o sítio da Serina, e ocorrerá a formação de acetato/ácido acético. E a enzima fica pronta para participar de um novo processo de hidrólise.
Nos anticolinesterásicos o bloqueio pode ocorrer no sítio aniônico e esterásico, ou apenas no sítio esterásico. 
A classificação desses agentes quanto ao tempo de inibição da enzima colinesterase (tempo de inibição):
Edrofônio: agente de rápida reversibilidade, grau de inibição discreto sobre as colinesterases, apresenta um N quaternário que pode se ligar ao sítio aniônico, e formando assim o complexo enzima + inibidor. Não é muito tóxico, essa breve inibição não o habilita para o uso terapêutico. É útil para a titulação de anticolinesterásicos em pacientes miestenicos. 
Carbamatos: produzem inibição de média reversibilidade, que podedurar até algumas poucas horas, habilitando essas substâncias a alguns usos terapêuticos restritos. De forma dose dependente, pode gerar intoxicação, que dependendo do grau pode levar a morte do animal. Tem algumas pontuais indicações terapêuticas. Podemos citar como exemplo a Neostigmina, que se liga ao sítio aniônico em decorrência da presença do seu N quaternário, e um grupamento fenil que vai se ligar à porção carbânica da molécula que vai se ligar ao sítio esterase, formando assim o complexo enzima + inibidor, reação de razoável estabilidade. A enzima nessa situação vai assumir sua forma carbamilada, e o processo para descarbamilação da enzima vai ocorrer espontaneamente por reação de hidrólise, porém tudo de forma bastante lenta. Havendo intensificação das atividades colinérgicas do animal.
 
Organofosforados: Produzem inibição irreversível (inativadores). A partir do momento que eles se ligam no sítio esterásico da colinesterase, essa ligação não libera mais enzima. São extremamente importantes sobre o ponto de vista de toxicidade. Usados como defensivos agrícolas, dedetizadores e “chumbinho”. Possuem na sua estrutura molecular ao menos um átomo de fósforo, que só se ligarão ao sítio esterásico da enzima esterase. Exemplo DFP (Di -hisodropil-fluorfosfato), Paration (larvicida) formação do complexo enzima + inativador, em que o átomo de fósforo irá se ligar ao oxigênio da serina existente no sítio esterasico da enzima colinesterase. Numa etapa seguinte, o átomo de flúor, irá se desprender, e formar ácido fluorídrico e a enzima vai assumir a forma fosforilada. A ligação do P com o O da serina é de extrema estabilidade o que garante que em condições normais o processo de desfosforilação pela hidrólise não ocorra de forma espontânea. O animal apresenta intensa miose, sudorese excessiva, intensa salivação espessa e espumante, espasmos musculares devido ao acúmulo de ACH na musculatura, intensa diarreia, e incontinência urinária contínua, intensa dificuldade respiratória devido a ACH gerar broncoespasmos. O acúmulo de ACH na junção neuromuscular esquelética, acaba gerando dessensibilização do receptor nicotínico neuromuscular, tornando-se refratário às ações da ACH e induz assim à fraqueza muscular, podendo ocorrer uma parada respiratória quando o músculo diafragma e intercostal, não responder mais as ações da ACH. 
Possibilidades terapêuticas dos anticolinesterásicos:
- Uso desses agentes visando minimizar os efeitos característicos da doença de Alzheimer, devido a redução da influência colinérgica nicotínica no SNC, diretamente nos centros neurais. Gerando uma melhora da capacidade em relação as informações neurais. 
- Miastenia Gravis: Doença de natureza autoimune que se caracteriza pela produção de anticorpos anti-receptores nicotínicos musculares que acaba resultando numa redução progressiva desses receptores nicotínicos músculares. Acaba então comprometendo as atividades motores, e respiratórias dos pacientes, porque esses receptores são muito necessários lá, em estágios avançados a doença requer entubação. Na fase inicial pode ajudar a reestabelecer parcialmente a atividade motora nesses pacientes. É necessário titular a dose dos anticolinesterásicos desses pacientes de forma a não gerar ações colinérgicas muscarínicas significantes e trazer uma melhoria da atividade motora e do tônus muscular esquelético. Na titulação, junto com a dose de neoestigmina se prescreve o edrofonio. Com a dose do edrofonio, se obteve o mínimo efeito toxico muscarinico, sabe-se que pode trabalhar com uma dose maior de neoestigmina. Se a utilização do edrofonio já gera efeitos tóxicos ao paciente, sabe-se que não pode aumentar a dose de neoestigmina.
- Pacientes mióticos: tratamento em determinados tipos de glaucoma, com uso de colírios sem índice de toxicidade, uma vez que o local de aplicação é o mesmo que o local de ação.
- Em alguns livros se fala no reestabelecimento do trânsito intestinal.
 
Em casos de intoxicação desses agentes anticolinesterásicos:
Deve-se usar a atropina, visando minimizar as ações colinérgicas muscarínicas. 
Pode haver casos de intoxicação com agente anti-colinesterásicos irreversíveis, chamados de INATIVADORES da colinesterase, pois essa interação não libera mais a enzima para exercer sua função. Importantes devido a elevada incidência nos animais domésticos, sendo ainda amplamente utilizados por agricultores, com uma disseminação dos agrotóxicos e a chuva leva esses resíduos para os rios e contamina todo um ecossistema, também agentes de detetização a base de anticolinesterásicos, e também como eliminação de animais perniciosos como o chumbinho para matar ratos. 
Reativadores da colinesterase (CHE):
Quando a enzima está fosforilada numa reação de estabilidade, e o sítio aniônico está livre. Desenvolveu-se uma estrutura que se ligasse ao sítio aniônico e tivesse afinidade por se ligar com o fósforo, fazendo com que a estabilidade do bloqueio ficasse comprometida, obtendo como resultado o processo de reativação da colinesterase. Como por exemplo fármacos à base de Oxima/Pracidoxima (nome comercial: contration). Só ocorre em reações com organofosforados.