ED 4 - Colinérgicos

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ED – Colinérgicos 
1. Observando a figura abaixo descrever os processos de síntese, armazenamento, liberação e término 
do efeito da acetilcolina nas sinapses e discutir a intervenção farmacológica em cada processo. Discuta 
as modulações farmacológicas sobre a síntese metabolização e secreção de acetilcolina. 
Síntese: A acetilcolina é um importante 
neurotransmissor, sintetizado a partir de 
uma acetil-CoA e uma colina, atraves da 
ação da enzima acetiltransferase (ChAT) no 
citoplasma. 
A acetil-CoA estará presente no citoplasma 
da célula e é produzido na mitocondria 
atraves do seu metabolismo e a colina 
provém de três fontes, da colina produzida 
pela acetilcolinesterase na fenda sináptica, 
das reservas plasmáticas de colina também, 
vindas da alimentação, que podem ser 
transportadas até o cérebro e a colina 
também é armazenada em fosfolipídios. 
Existem dois processos responsáveis pelo transporte da colina. O primeiro deles consiste na difusão facilitada 
de baixa afinidade e O segundo processo, que é muito mais importante, consiste num sistema de transporte 
de alta afinidade e dependente de sódio que é específico das terminações nervosas colinérgicas. Ela será 
transportada para o interior da célula através de um transportador, que pode ser específico de alta afinidade 
ou baixa afinidade, e no caso dos neuronios especificamente esse transportador será de alta afinidade e essa 
etapa de entrada de colina no interior da célula será a etapa limitante, pois mesmo que tenha uma grande 
quantidade de colina há uma pequena quantidade de transportadores. 
Armazenamento: A acetilcolina sintetizada será vesiculada e esse processo dela ser jogada para o interior da 
vesícula é intermediada por um transporte dependente de energia através de um canal contratransportador. 
Ela ficará guardada nessa vesícula. Esse contra-transportador representa um alvo para alguns fármacos 
anticolinérgicos, como o vesamicol. 
Liberação: A ACh fica guardada na vesícula até que passe um potencial de ação na membrana celular e abra 
canais de cálcio dependentes de voltagem permitindo que essa vesícula se funda com a membrana do axônio 
e seja liberada na fenda sináptica. O aumento na concentração intracelular de Ca2+ facilita a ligação da sintaxina e 
de três proteínas SNARE, que, juntas, medeiam a fixação e a fusão das membranas vesiculares. Como resultado, o 
conteúdo da vesícula é liberado na fenda sináptica. Uma vez liberada, ela se ligará aos seus receptores, que podem 
ser receptores nicotínicos ou muscarinicos, localizados habitualmente sobre a superfície da membrana da célula 
pós-sináptica. Os receptores muscarínicos (mAChR) são receptores acoplados à proteína G com sete domínios 
transmembrana, enquanto os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados por ligantes. 
Término do efeito: As enzimas coletivamente conhecidas como colinesterases são responsáveis pela degradação da 
acetilcolina. Existem dois tipos de colinesterase, a AChE e a butirilcolinesterase (BuChE). 
Modulação: Há pequenos locais que podem regular a neurotransmissão colinérgica, substancias que podem 
inibir a produção e a atividade da ACh, agindo principalmente no transporte específico de alta afinidade, 
inibindo sua entrada na célula, visto que essa é uma etapa limitante, são elas: Hemicolínio – substância que 
inibe a entrada de colina na célula, através do bloqueio do transportador de alta afinidade da colina, 
impedindo a captação da colina necessária para a produção de acetilcolina. Vesamicol – bloqueia o contra-
transportador de ACh-H+ utilizado para o transporte da ACh nas vesículas, impedindo a vesiculação da 
acetilcolina, isso faz com que ela fique solta no interior da célula e possa ser degradada perdendo seu efeito. 
Agentes bloqueadores despolarizantes e agentes bloqueadores não-despolarizantes – possuem a capacidade 
de inibir a ligação da acetilcolina com o seu receptor. Toxina botulínica – Produzida por Clostridium botulinum, 
impede a fusão da vesícula sináptica com a membrana da terminação axônica (pré-sináptica). Quando a ACh 
atravessa a membrana celular e entra na célula, ela se liga a um complexo proteico SNARE, onde sua função é 
possibilitar que a vesicula de ACh se funda com a membrana do axônio e libere a ACh para fazer contração, e 
o botox compete com o sítio de ligação da ACh inibindo a contração. Na atualidade, essa propriedade indutora 
de paralisia é utilizada no tratamento de diversas doenças associadas ao aumento do tônus muscular, como 
torcicolo, acalasia, estrabismo, blefaroespasmo e outras distonias focais. Recentemente, a toxina botulínica 
também foi aprovada para tratamento estético de linhas faciais ou rugas e também está sendo cada utilizada 
no tratamento de várias síndromes de cefaléia e dor. 
2. Descrever os tipos de receptor de acetilcolina, identificando: 
a) os mecanismos de resposta celular. 
b) a distribuição no organismo. 
c) os principais agonistas e antagonistas. 
Receptores Muscarínicos → são receptores metabotrópicos, ligados a proteína G que possui capacidade 
de ativar uma cascata de segundos mensageiros. Existem 5 subtipos que vão do M1 ao M5. 
Receptores M1, M3 e M5 – São associados a proteína G estimulatória (Gs). O agonista que se liga ao 
domínio ativo, ativa a proteína Gs, que se divide em subunidade alta e subunidade beta-gama. A 
subunidade alfa é a efetora, que vai se ligar à fosfolipase C, que é uma enzima que metaboliza fosfolipídios 
de membrana gerando o IP3 (inositol trifosfato) e DAG (diacilglicerol). O IP3 se liga ao canal de cálcio do 
retículo endoplasmático abrindo-o e fazendo com que ocorra a liberação de Ca2+ no interior da célula. O 
DAG atua ativando a proteína quinase C (PKC) que possui capacidade de abrir canais de cálcio na 
membrana, permitindo a entrada de cálcio na célula. Células com muita quantidade de cálcio possuem a 
capacidade de estimular a passagem do potencial de ação, estimulando a contração, secreção e vários 
outros fatores que levam a atividade dos órgãos efetores, ou seja, promove a ativação dos tecidos. 
- Receptor M1 está localizado em grande quantidade no SNC (córtex frontal), nos gânglios autônomos e 
células parietais, promovendo a ativação de neurônios e possibilitando sinapses, e aumentando a 
concentração de HCl. Agonista protótipo: Oxotremorina. Antagonista protótipo: pirenzepina 
- Receptor M3 está localizado na musculatura lisa, glândulas exócrinas e no endotélio vascular, e é 
responsável pela contração muscular, aumento da secreção glandular e vasodilatação. Antagonista 
protótipo: hexaidrosiladifenidol 
- Receptor M5 está localizado principalmente no SNC com ações bem pontuais 
Receptores M2 e M4 – São associados à proteína G inibitória (Gi). A acetilcolina se liga ao receptor, ocorre 
ativação da proteína Gi, que se separa em subunidade alfa e subunidade beta-gama. A subunidade alfa 
efetora inibe a ação da adenilato ciclase (enzima responsável pela produção do AMPc, ativação da PKA e 
liberação da entrada de cálcio no interior da célula), e inibindo essa enzima há diminuição da concentração 
intracelular de cálcio. Esses receptores estão presentes em grande quantidade no musculo cardíaco, e 
diminuindo a concentração de cálcio nesse musculo, ocorre diminuição da frequência e da força de 
contração cardíaca. 
- Receptor M2 presente na membrana da célula cardíaca, a subunidade beta-gama possui a capacidade de 
abrir canais de potássio, levando a hiperpolarização cardíaca, pois a passagem do potássio leva a 
hiperpolarização da célula, fazendo com que ela não tenha a capacidade de receber um potencial de ação, 
não havendo a abertura de canais e inibindo todas as atividades do tecido, possui a capacidade de inibir a 
AC levando a inibição dos canais de cálcio tipo L levando a atividade cronotrópica, inotrópica e 
domotrópica negativas, diminuindo a força, frequência e a taxa de disparo cardíacos. Antagonista 
protótipo:AF-DX 117 
- Receptor M4 está localizado principalmente no SNC e possui ações bem pontuais. Antagonista protótipo: 
himbacina 
Receptores Nicotínicos → são receptores ionotrópicos, possuem 5 subunidades proteicas que formam um 
poro no seu interior possibilitando a passagem de íons para o interior da célula com 2 subunidades alfa e 
são divididos em 2 grupos gerais com dezenas de subtipos. Quando a ACh se liga à subunidade alfa, ele irá 
abrir seu poro deixando o sódio passar, e essa entrada de sódio na célula leva à despolarização, levando a 
ativação da membrana e a abertura dos canais que promovem a despolarização e ativação dos gânglios 
motores e a resposta muscular ativava. 
Receptor Mn (muscular) – localizados na junção neuromuscular (local onde a inervação encontra com o 
musculo, chamado placa motora) e essa inervação libera ACh fazendo com que ocorra ativação química 
da placa motora levando a um reflexo que fera diversas atividades que estimulam o efeito elétrico, que 
produz a contração muscular esquelética. Faz com que ocorra a abertura dos canais iônicos intrínsecos, 
promovendo a despolarização da placa motora e a contração muscular esquelética. Agonista protótipo: 
feniltrimetil-amônio. Antagonista protótipo: tubocurarina 
Receptor Nn (neuronal) – localizados nos gânglios autônomos e no SNC. Quando ativado leva a abertura 
de canais iônicos intrínsecos. Nos gânglios leva a sua despolarização e liberação de outros 
neurotransmissores nos neurônios pós-ganglionares. E na medula suprarrenal vai levar a secreção de 
catecolaminas (principalmente adrenalina e noradrenalina). Agonista protótipo: simetilfenil-piperazínio. 
Antagonista protótipo: trimetafano 
3. Quais são os principais efeitos farmacológicos dos agonistas colinérgicos? Quais as principais 
aplicações terapêuticas? Descrever as respostas biológicas aos colinomiméticos e aos antagonistas 
colinérgicos em cada órgão ou sistema, discutindo a importância médica em cada caso: 
 
a) cardiovascular: 
Efeitos Farmacológicos: Promove bradicardia, diminuição do débito cardíaco e diminuição da PA. 
Resposta aos colinomiméticos: 
Resposta aos antagonistas colinérgicos: Em doses baixas de atropina promove a bradicardia pelo 
bloqueio dos receptores M1 e em doses altas de atropina promovem a taquicardia pelo bloqueio dos 
receptores M2. 
 
 
b) digestivo 
Efeitos Farmacológicos: Promove aumento da motilidade gastrointestinal, aumento da produção de HCl, 
relaxamento dos esfíncteres 
Resposta aos colinomiméticos: 
Resposta aos antagonistas colinérgicos: Promove modulação da motilidade intestinal, e diminuição da 
secreção gástrica (é uma inibição parcial, então não se pode usar essas substancias para pessoas que 
possuem problemas no TGI como muita acidez estomacal ou ulceras) 
 
c) respiratório 
Efeitos Farmacológicos: Promove aumento da secreção glandular brônquica, broncoconstrição 
Resposta aos colinomiméticos: 
Resposta aos antagonistas colinérgicos: Relaxamento dos músculos das vias aéreas, promovendo a 
broncodilatação 
 
d) nervoso 
Efeitos Farmacológicos: 
Resposta aos colinomiméticos: 
Resposta aos antagonistas colinérgicos: A atropina possui leve capacidade de gerar excitação em doses de 
tratamento normal pois ela possui dificuldade de atravessar a barreira hematocefálica, então apenas em doses 
muito altas ela terá um efeito pronunciado no SNC e a escopolamina é uma substancia lipossolúvel, com 
capacidade de atravessar a barreira hematocefálica, podendo gerar sonolência e amnésia, e em doses altas pode 
causar euforia 
 
e) olhos 
Efeitos Farmacológicos: Promove miose (contração da pupila), hiperemia conjuntival (vermelhidão nos 
olhos), diminuição da pressão intraocular, aumento da secreção glandular lacrimal. 
Resposta aos colinomiméticos: 
Resposta aos antagonistas colinérgicos: Promove midríase (dilatação da pupila) e cicloplegia (dificuldade de 
movimentar a musculatura ocular) 
Em relação as aplicações terapêuticas e importância medica, apenas uma fração muito pequena dos numerosos 
agentes colinérgicos e anticolinérgicos descobertos no século passado é utilizada na prática clínica. Esses fármacos 
são utilizados primariamente para: (1) modulação da motilidade gastrintestinal,(2) xerostomia (boca seca), (3) 
glaucoma, (4) cinetose e como antieméticos, (5) doenças neuromusculares, como miastenia grave e síndrome de 
Eaton–Lambert, (6) bloqueio e reversão neuromuscular aguda, (7) bloqueio ganglionar durante a dissecção da 
aorta, (8) distonias (por exemplo, torcicolo), cefaleia e síndromes dolorosas, (9) reversão da bradicardia mediada 
pelo vago, (10) midríase, (11) broncodilatadores na doença pulmonar obstrutiva crônica, (12) espasmos vesicais e 
incontinência urinária, (13) efeitos cosméticos sobre linhas cutâneas e rugas, e (14) tratamento dos sintomas da 
doença de Alzheimer, disfunção cognitiva e demência. A existência de ligeiras variações nas propriedades 
farmacológicas dos agentes colinérgicos e anticolinérgicos individuais é responsável por notáveis diferenças na sua 
utilidade terapêutica. Por exemplo, a estrutura da pirenzepina permite a ligação do fármaco aos receptores 
muscarínicos M1 (localizados nos gânglios autônomos) com maior afinidade do que aos receptores M2 e M3 
(situados em órgãos-alvo parassimpáticos). Em consequência, o efeito predominante do fármaco nas doses 
clinicamente utilizadas consiste em bloqueio ganglionar (ver Quadro 8.1). De modo semelhante, a adição de um 
grupo metila acetilcolina produz a metacolina, que é mais resistente à degradação pela AChE, apresentando, 
portanto, maior duração de ação. Os fármacos com carga elétrica, como a muscarina, geralmente não atravessam 
as barreiras de membrana. A absorção desses fármacos através da mucosa gastrintestinal (GI) e da barreira 
hematoencefálica é significativamente comprometida, a não ser que existam carreadores específicos disponíveis 
para transportar o fármaco. Por conseguinte, esses fármacos tipicamente exercem pouco ou nenhum efeito sobre 
o SNC. Em contrapartida, os agentes lipofílicos apresentam excelente penetração no SNC. Como exemplo, a 
elevada penetração da fisostigmina no SNC torna o fármaco de escolha para o tratamento dos efeitos da overdose 
de anticolinérgicos sobre o SNC. 
 
4. Os anticolinesterásicos são substâncias conhecidas por gerar intoxicações graves. Como elas se caracterizam? 
Qual é o principal tratamento?? Quais são suas principais indicações clínicas?? 
São agonistas muscarínicos de ação indireta, podendo ser reversíveis e irreversíveis. Os anticolinesterásicos 
reversíveis, fazem uma ligação estável pela transferência do carbamil da substância para a seria da enzima, e uma 
vez que ocorre a hidrólise, a liberação da enzima é lenta. Os anticolinesterásicos irreversíveis são os 
organofosforados, a enzima fosforilada não sofre hidrólise espontânea da sua ligação, sendo dificilmente 
recuperada. 
Todos os agonistas colinérgicos de ação indireta interferem na função da AChE através de sua ligação ao sítio ativo 
da enzima. Existem três classes químicas desses agentes: (1) álcoois simples com grupo amônio quaternário, (2) 
ésteres do ácido carbâmico de álcoois que possuem grupos de amônio quaternário ou terciário, e (3) derivados 
orgânicos do ácido fosfórico (organofosforados). Os organofosforados são hidrolisados pela AChE, porém o 
complexo enzimático fosforilado resultante é extremamente estável e dissocia-se com uma meia-vida de centenas 
de horas. Além disso, o complexo enzima–organofosforado está sujeito a um processo conhecido como 
envelhecimento, em que as ligações de oxigênio–fósforo no inibidor rompem-se espontaneamente a favor de 
ligações mais fortes entre a enzima e o inibidor. Quando ocorre envelhecimento, a duração da inibição da AChE 
aumenta ainda mais. Por conseguinte, a inibição pelos organofosforados é essencialmente irreversível, e o corpo 
precisa sintetizar novas moléculasde AChE para restaurar a atividade da enzima. Entretanto, se forem administrados 
nucleófilos potentes (como pralidoxima) antes da ocorrência de envelhecimento, é possível recuperar a função 
enzimática da AChE inibida. 
O tratamento principal seria o uso da Pralidoxima, porém no Brasil ela não é comercializada. Pode ter a utilização 
de atropinas, que inibem os efeitos de grande quantidade da ACh nos receptores muscarínicos. Pode se fazer 
medidas de suporte geral, como retirar a pessoa do local contaminado, tirar as roupas e lavar o paciente para que 
ele perca o contato com a substância. Pode-se usar o diazepam intravenoso para tratar as convulsões. Pode-se fazer 
lavagem gástrica, oxigenação, uso de substâncias paliativas. 
Provoca miose (contração da pupila), hiperemia conjuntival (vermelhidão nos olhos), diminuição da pressão 
intraocular, salivação, sudorese, broncoconstricção, vômitos, diarrei, aumento da motilidade gastrointestinal e 
aumento da produção de HCl, aumento da secreção glandular, bradicardia, diminuição do débito cardíaco e da PA. 
Efeitos no sistema nervoso central, como transtornos cognitivos, convulsões e coma. Efeitos nicotínicos periféricos, 
especialmente bloqueio muscular despolarizante. 
 
 
5. A atropina é o principal antagonista muscarínico, descreva a evolução dos efeitos gerados pela atropina em 
função do aumento de sua dose. 
A atropina atua bloqueando os receptores muscarínicos de modo competitivo. 
No sistema cardiovascular, doses baixas de atropina promovem bradicardia pelo bloqueio de receptores M1, e doses 
altas promovem taquicardia pelo bloqueio de receptores M2. Isso ocorre, pois o uso de um bloqueador, como a 
atropina, promove o mesmo evento inicialmente que a ACh (diminuição da atividade do coração levando à 
bradicardia), pois ela se liga a todos os receptores muscarínicos igualmente, no entanto, em doses baixas o efeito 
principal da sua ligação é a inibição de receptores M1 em gânglios sinápticos. Esses gânglios onde estão localizados 
os receptores M1, quando ativados regulam a liberação de ACh para o coração, que bloqueia os receptores M2 do 
coração. Quando ocorre o bloqueio desses receptores M1, há perda da regulação, fazendo com que o neurônio pós-
ganglionar libere ACh continuamente, atuando diretamente no coração e levando a diminuição da função cardíaca 
e a bradicardia. Quando a concentração de atropina aumenta, ocorre um bloqueio dos receptores M1 e M2, 
causando a taquicardia. 
No SNC, possui leve capacidade de gerar excitação em doses de tratamento normal, pois ela possui dificuldade de 
atravessar a BHE, e em doses muito altas ela terá um efeito pronunciado no SNC. 
0.5 mg - Redução discreta da FC; leve xerostomia; inibição da transpiração 
1 mg - Xerostomia inequívoca; sede; ↑ FC, às vezes precedida por ↓ FC; midríase discreta 2 mg - ↑ FC; palpitação; 
xerostomia acentuada; midríase; leve turvamento da visão para perto 
5 mg- Todos os sintomas anteriores; dificuldade de fala e deglutição; agitação e fadiga; cefaléia; pele seca e quente; 
dificuldade de micção; diminuição do peristaltismo 
10 mg ou mais - Todos os sintomas anteriores mais acentuados; pulso rápido e fraco; íris praticamente obliterada; 
turvamento visual importante; pele ruborizada, quente, seca e eritematosa; ataxia, agitação e excitação; alucinações 
e delírio; coma. 
6. Quais são os principais usos terapêuticos dos antagonistas muscarínicos? 
Pode-se usar para a bradicardia após infarto agudo do miocárdio, pois a atropina vai poupar o coração. 
Para exames oftalmológicos, já que essas substâncias possuem a capacidade de dilatar a pupila, sendo usadas para 
exames de fundo de olho. A Tropicamida é a mais utilizada, pois apesar de demorar mais tempo para fazer efeito, o seu 
efeito dura menos. 
Para tratar asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fazendo uso de ipatrópio, tiotrópio e aclidinio. 
Uso como anti-espasmódico, usando a diciclomina e escopolamina. 
Tratamento de Parkinsonismo, fazendo o uso de benztropina, que é responsável pelo controle dos efeitos 
extrapiramidais (efeitos negativos como tremedeira), pois há uma regulação entre os neurônios colinérgicos e 
adrenérgicos nessa região, havendo o bloqueio de receptores muscarínicos ocorre a ativação de outras vias que levam 
com que esses tremores diminuam. 
Tratar intoxicações por anticolinesterásicos (fisostigmina e organofosforados) usando atropina para tratar. 
Para prevenção da cinetose (enjoo por movimento, seja de carro, barco, etc), a escopolamina é efetiva. 
Para doenças ácido-pépticas, a Pirenzepina é um bloqueador seletivo de M1 que bloqueia os receptores M1 intramurais 
que são responsáveis por produzir e estimular a produção de HCl. 
Como pré-anestésico, com o uso da atropina em cirurgias, durante a manipulação dos órgãos, é normal que isso leve a 
uma descarga do nervo vago (responsável por liberar a ACh no organismo), e para evitar esse efeito usa-se atropina, e 
também pois durante a cirurgia há produção de muita secreção, então se usa para diminuir essa produção 
Para tratamento de incontinência Urinária, a tolterodina, darifenacina, oxibutinina e tróspio possuem a capacidade de 
regular a incontinência urinaria através da inibição de receptores M3 na contração e receptores M2 que levam a 
liberação dos esfíncteres 
7. Discuta o mecanismo de ação dos bloqueadores neuromusculares despolarizantes e competitivos. 
Os bloqueadores neuromusculares competitivos são antagonistas dos receptores nicotínicos da placa terminal, eles se 
ligam a uma ou duas subunidades alfa do receptor, impedindo que a ACh se ligue. Todos os bloqueadores 
neuromusculares utilizados são dessa classe (exceto succinilcolina), e em doses pequenas, atuam competindo pelo sitio 
de ação da acetilcolina, já em doses altas, podem penetrar no poro do canal iônico e fazer um bloqueio mais intenso 
(bloqueio do canal aberto) causando uma maior dificuldade para a reversão do efeito com o uso de anticolinesterásicos. 
Os bloqueadores neuromusculares despolarizantes se ligam aos receptores nicotínicos, e atuam inicialmente como um 
agonista (ligando-se ao receptor e abrindo o canal igual a ACh). Esse efeito ocorre em 2 fases: O Bloqueio de Fase I (que 
é a fase despolarizante) e o Bloqueio de Fase II. 
No bloqueio de fase I, ocorre um efeito semelhante à ACh, porém mais prolongado já que a succinilcolina não é 
metabolizada rapidamente na sinapse. A succinilcolina interage com o receptor, causando despolarização da placa 
terminal, propagando o impulso das membranas adjacentes, produzindo a contração das unidades motoras. No entanto, 
a membrana vai continuar despolarizada deixando de ser responsiva. Gerando contração muscular generalizada e 
desorganizada uma vez que ela se liga ao receptor e não se desliga por não ser metabolizada, e como a musculatura 
está se contraindo continuamente, os estímulos subsequentes podem levar a uma paralisia flácida. E essa ação não pode 
ser revertida por anticolinesterásicos 
 No bloqueio de Fase II, com a exposição continua à despolarização, essa ação começa a diminuir e a membrana volta a 
se repolarizar para conseguir receber um novo estimulo. No entanto, ela ainda não pode ser despolarizada novamente 
pois os canais ficam dessensibilizados. As características desse bloqueio são semelhantes a um bloqueio despolarizante 
podendo ser revertidos por anticolinesterásicos. 
Os agentes bloqueadores não-despolarizantes (Competitivos) da JNM atuam ao antagonizar diretamente os receptores 
nicotínicos de ACh, impedindo, assim, a ligação da ACh endógena e a despolarização subsequente das células 
musculares. Isso resulta em paralisia flácida, com características semelhantes àquela da miastenia grave. Em relação aos 
bloqueadores despolarizantes, a succinilcolina é o único fármaco utilizado na clínica, um éster de colina com alta 
afinidade pelos receptores nicotínicos e resistente à AChE. É utilizadapara induzir paralisia durante a cirurgia através de 
bloqueio despolarizante. Para produzir bloqueio despolarizante, o agente deve persistir na junção neuro efetora e ativar 
continuamente os canais dos receptores nicotínicos. O resultado consiste em um breve período de excitação, que se 
manifesta por fasciculações disseminadas nas células musculares, seguidas de paralisia flácida. A paralisia deve-se ao 
fato de que os canais colinérgicos abertos mantêm a membrana celular em uma condição despolarizada, produzindo 
inativação dos canais de sódio regulados por voltagem, o que impede a sua abertura para sustentar potenciais de ação 
adicionais.