RESUMO SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE GLICOGÊNIO

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GLICOGÊNIO: GLICOGÊNESE E GLICOGENÓLISE
No momento de alta concentrações de glicose o papel do fígado será de estocar o excesso de glicose no sangue, ou seja, ele vai retirar esta glicose para regularizar a concentração de glicose circulante. Primeiramente ele vai fosforilar esta molécula e é no mesmo momento que ele estoca glicose que vai começar a ocorrer a síntese da molécula de glicogênio. No fígado, o glicogênio não é para consumo próprio e, sim, para glicose ser liberada a partir dele para corrigir glicemia no sangue.
Já no músculo, quando o indivíduo está no estado alimentado, da mesma forma que o fígado, ele terá importância em retirar este excesso de glicose no sangue e estocar, onde neste músculo existe um receptor, que vai ser endereçado para a membrana como uma resposta a insulina, então essa resposta do músculo a insulina neste momento, vai ser importante para pegar mais glicose do sangue e levar para dentro da célula muscular. Quando entra na célula muscular, a glicose vai ser fosforilada e quando tem muita o músculo pode utiliza-la para obter molécula de ATP (através da oxidação da glicose) e isso vai depender da necessidade daquele tecido, se o indivíduo estará em atividade ou não, por exemplo. Então, ele pode se tiver em excesso, fazer como o fígado, em relação a fazer uma via anabólica, realizando a síntese de glicogênio. 
No estado de jejum prolongado é quando a pessoa fica mais de 14h sem se alimentar. Neste momento de jejum temos a ação do glucagon, ou seja, não temos mais as células beta do pâncreas liberando insulina e passamos a ter as células alfa do pâncreas atuando liberando o glucagon na circulação. O glucagon vai estimular as vias catabólicas, que seria a degradação de triglicerídeos, glicogênio e ptns, ou seja, vimos que neste primeiro momento temos lipólise e proteólise sendo estimuladas, respectivamente, para gerar ácidos graxos para gerar energia e gerar moléculas de glicerol que podem ser utilizadas na gliconeogenese. Então, no momento de jejum, onde tem sinalização para produção de glucagon, os tecidos passam a ter uma preferência em usar ácidos graxos para obter energia ao invés da glicose, pois a mesma deve ser poupada pq o cérebro, neste jejum inicial, continua usando somente a molécula de glicose e as hemácias sempre vão usá-la, também, em seu benefício. 
Porém, orgãos como fígado, músculo, tecido adiposo e cérebro vão responder de forma diferente a este hormônio.
No fígado, ele vai realizar gliconeogenese para suprir a necessidade do organismo. 
No músculo, ele não possui receptor para glucagon, ou seja, ele não vai sentir esta sinalização desencadeada no fígado para produção de glucagon e estímulo da gliconeogenese no músculo, no entanto, teremos vias catabólicas no músculo sendo estimuladas e aí vai começar a ocorrer a degradação de glicogênio, pois no músculo ele não pode parar de ter energia, ou seja, ele vai utilizar ácidos graxos para obter energia e para gerar as coenzimas reduzidas e formar ATP. 
No estado de jejum, é preciso manter o nível de glicose sanguínea, para isso existe a fonte da gliconeogenese, no entanto, as ptns devem ser poupadas, pois não pode usar todas para formar glicose pq assim comprometeria o funcionamento do organismo. Por isso, o organismo não pode depender somente da glicose produzida pela gliconeogenese, já que ele deve poupar ptns principalmente, e com isso, a evolução foi selecionando métodos eficientes, como por exemplo, armazenar essa glicose na molécula de glicogênio. O glicogênio forma grânulos dentro da célula e existe variação no tamanho desses grânulos e são neles que são encontradas várias moléculas de glicogênio e são nestes grânulos que existem todas as enzimas relacionadas com a síntese e degradação de glicogênio, ou seja, no momento de síntese sintetizar e no momento de degradação degradar e por isso este processo será otimizado pq está tudo no mesmo compartimento. A molécula de glicogênio é formada por ligações alfa 1-4 e tb possui ramificações e ligações alfa 1-6. 
O glicogênio possui 12 camadas concêntricas de glicose, ou seja, ele é formado por polimerização de várias moléculas de glicose ligadas por ligações alfa 1-4 e alfa 1-6 e tb por ramificações. Quando olhamos para dentro destes grânulos de glicogênio, temos a presença de várias moléculas do mesmo nestes grânulos, assim como a presença de enzimas envolvidas com degradação e síntese e uma molécula chamada de glicogenina, que é uma ptn importante para iniciar a síntese da molécula de glicogênio. 
Como a molécula de glicogênio é ramificada ela possui muitas pontas e a síntese e a degradação acontecem devido a presença dessas pontas, então, quanto mais pontos eu tenho mais rápida pode ser a síntese ou a mobilização das moléculas de glicose, por isso é uma vantagem ter essas ramificações, visto que quanto mais pontas eu tiver, mais sítios eu terei para formar glicose ou retirar a mesma. 
O glicogênio está presente em quase todos os tecidos, mas ele está estocado principalmente no fígado e no músculo esquelético e em pequenas quantidades nos outros tecidos e estes dois tecidos mencionados serão os principais em estocar essas moléculas de glicose na forma de glicogênio. 
O fígado possui muito mais glicogênio do que o músculo, no entanto nosso corpo possui mais músculo do que fígado, então, a fonte principal de glicogênio será no músculo, no entanto comparar um hepatócito com um miócito, o hepatócito possui uma quantidade de glicogênio maior que o miócito.
Razões para estocar glicogênio?
A mobilização dessas moléculas é muito mais rápida do que mobilizar ácidos graxos para obter energia. 
Se a glicose está em excesso o organismo pode aproveitar ela e estoca-la. Essa glicose pode ser transformada em tecido adiposo (triglicerídeos/ácidos graxos), então, essas moléculas de glicose estão sendo reservadas e convertidas em outros tipos de moléculas, só que o contrário não pode acontecer, como converter moléculas do tecido adiposo em glicose, isso só acontece a partir do glicerol na gliconeogenese. 
A mobilização de lipídeos leva mais tempo que mobilizar glicogênio, justamente pq no caso do glicogênio, todas as enzimas envolvidas no processo de síntese e degradação já estão presentes no grânulo, então, a mobilização desta glicose é mais rápida que pegar os ácidos graxos nas gotas de lipídeos dos adipócitos e transformar em uma molécula utilizável, ou seja, a mobilização do glicogênio é muito mais rápida do que uma molécula de ácido graxo. Se comparar a camada de solvatação de uma molécula de glicose e outra de glicogênio, vamos perceber que temos menos água em uma molécula de glicogênio do que glicose, por isso que ela não altera tanto a osmolaridade da célula, no entanto, se compararmos uma molécula de glicogênio com uma de triglicerídeo (uma gota de lipídeo), a molécula de glicogênio é mais polar, então ela carreia mais água e por isso que as enzimas que estão envolvidas com síntese e degradação estão ali e isso não acontece nos lipídeos. Então a mobilização da molécula de glicogênio é melhor do que triglicerídeos, justamente, por conta das características físico-quimicas da molécula de glicogênio e devido a sua estrutura que é possível realizar esta mobilização mais rápida. A glicose liberada pela molécula de glicogênio pode ser utilizada para obter energia em condições anaeróbicas. A mobilização do glicogênio é melhor, justamente, por causa da camada de solvatação que é formada ao seu redor, ou seja, um ambiente polar é formado ao seu redor, o que é um ambiente favorável para as enzimas que estão ali, pois a maioria das enzimas são formadas por aminoácidos polares e vão funcionar melhor em ambientes polares. Por isso a mobilização de glicogênio é melhor do que de triglicerídeo, justamente, pq ao seu redor o ambiente é apolar, o que não é um ambiente interessante para enzimas envolvidas com síntese e degradação, pois as mesmas atuam melhor em ambientes polares.
Os ácidos graxos só serão utilizados para formar energia em condições aeróbicas, ou seja,só haverá formação de ATP a partir de ácidos graxos na fosforilação oxidativa. Obter energia na ausência de oxigênio é uma vantagem e por isso é importante ter estoque de glicogênio no músculo, pois em momentos de fuga e exercício o suprimento de oxigênio não será o suficiente, sendo necessário realizar fermentação lática. A síntese de glicogênio é chamada de glicogênese.
O músculo não libera a glicose que veio a partir do glicogênio para corrente sanguínea, no entanto ele pode contribuir indiretamente com essa glicose através do ciclo da alanina e de cori. 
SÍNTESE – estado alimentado
Na glicogênese terá quatro passos para a formação do glicogênio, onde primeiramente ocorrerá a ativação da molécula de glicose, depois iniciação, elongamento e ramificação. A molécula de glicose é ativada ligando a elas nucleotídeos. No caso da síntese da molécula de glicogênio onde se tem um polímero de glicose a gente tem UDP glicose como a molécula de glicose ativada e será utilizada como substrato para formar o glicogênio. 
A UDP glicose será sempre adicionada ao final não redutor da molécula de glicogênio e isso tanto para a cadeia principal quanto para as ramificações e a enzima envolvida com a síntese de glicogênio é a glicogênio sintase.
UDP-G é produzido, a partir de glicose, por uma série de reações: 
1. Fosforilação de glicose, com consumo de ATP, catalisada pela glicoquinase no fígado ou hexoquinase no músculo. 
2. Isomerização da glicose 6-fosfato a glicose 1-fosfato pela fosfoglicomutase. 
3. Reação da glicose 1-fosfato com UTP formando UDP-G e pirofosfato. 
4. UDP-G é substrato da glicogênio sintase, a enzima que, efetivamente, catalisa a síntese (forma ligação α-1,4) 
5. UDP é reconvertido a UTP à custa de ATP, pela nucleosídeo difosfato quinase. 
6. O pirofosfato é hidrolisado pela pirofosfatase, produzindo fosfato inorgânico. 
É necessário ter pelo menos um polímero com 8 moléculas de glicose para que a glicogênio sintase possa atuar adicionando moléculas de glicose e formando as ligações alfa 1-4. Assim, a síntese de glicogênio necessita de um primer. Por isso, no meio da molécula de glicogênio, existe uma molécula de glicogenina, que forma um dímero e cada um desses dímeros é capaz de iniciar a formação do glicogênio, pq esta ptn consegue adicionar moléculas de glicose nela mesma e aí começa a síntese de glicogênio, até a molécula de glicogênio possuir pelo menos 8 resíduos de glicose, para posteriormente a glicogênio sintase atuar elongando a molécula.
A enzima ramificadora é responsável por fazer as ramificações da molécula de glicogênio, que são as ligações alfa 1,6. Ela transfere uma pequena cadeia de 6 ou 7 resíduos de glicose da extremidade para uma parte mais interna da molécula, criando uma ligação α-1,6. Quanto mais ramificações existir na molécula de glicogênio melhor será a captura de moléculas de glicose, ou seja, essas glicoses serão adicionadas mais facilmente a molécula de glicogênio. O efeito biológico da ramificação é tornar a molécula mais solúvel e aumentar o número de sítios acessíveis à glicogênio-fosforilase e à glicogênio- sintase, que agem nas extremidades não redutoras.
DEGRADAÇÃO – ocorre no estado de jejum
São 4 etapas:
Liberação da glicose 1P.
Duas reações que remodelem o glicogênio para que as ligações alfa 1,4 e 1,6 sejam desfeitas. Vão ser necessárias duas reações para desfazer essas ligações e uma enzima que vai catalisar essas duas reações. 
Conversão de glicose 1P em glicose 6P. 
No fígado, essa glicose 6P poderá ser convertida em glicose por ação da enzima glicose-6-fosfatase e disponibilizada para o organismo. E músculo, ela poderá ser utilizada para seguir na via da glicólise.
RESUMO: 1 reação para degradar, duas para remodelar e a outra para converter o produto da quebra em uma forma utilizável. 
Obs: O anabolismo do glicogênio não será o simples reverso do catabolismo do glicogênio!!
A glicose 1P vai ser obtida através da lise das ligações alfa 1,4 e a lise das ligações alfa 1,6.
Quem faz essa degradação é a enzima glicogênio fosforilase que vai clivar essas ligações alfa 1,4 e ela vai atuar nas extremidades. Por isso é importante ter bastante ramificação pq quanto maior o número, maior a mobilização na hora de degradar ou sintetizar. A degradação ocorre de fora para dentro e a síntese de dentro para fora. A glicogênio fosforilase vai pegar uma ponta não redutora (extremidade com OH livres nos carbonos 4) e vai fazer uma fosforólise (lise utilizando fosfato) e vai desfazer uma ligação covalente. Aí ela pega o fosfato e transfere para outra molécula de glicose, desfazendo então a ligação alfa 1,4 e formando glicose 1P. Para cada um dos terminais redutores haverá a formação de uma glicose 1P.
Qual a vantagem da enzima fazer fosforólise e não hidrólise?
Fazer fosforólise é importante pq ao desfazer uma ligação covalente adicionando um fosfato isso garante que a molécula fique retida dentro da célula. Como no caso da célula muscular, em uma necessidade energética, é vantajosa essa fosforólise, pq como adiciona fosfato isso garante que a glicose fique dentro do miócito e seja utilizada para gerar energia. Se fosse feita uma hidrólise a molécula de glicose ia ser formada e não ia ficar retida dentro da célula pq ela não estaria fosforilada. 
OBS: A glicogênio fosforilase libera glicose até 4 resíduos antes de uma ramificação.
Remodelamento da molécula:
A fosforilase não cliva ligações alfa 1,6. As ramificações são removidas pela enzima desramificadora e ela possui duas atividades enzimáticas, ou seja, catalisa duas reações diferentes, uma reação de transferase, transfere 3 dos 4 resíduos de glicose remanescentes na ramificação para uma outra extremidade da cadeia do glicogênio, formando uma nova ligação α-1,4, esses resíduos, então podem ser liberados pela glicogênio fosforilase. O resíduo restante ligado por ligação α-1,6 é liberado como glicose pela atividade da α-1,6 glicosidase.
 A glicose 1P agora vai sofrer ação da fosfoglicomutase convertendo em glicose 6P que vai servir em outras vias. 
A glicose 6P, por estar fosforilada não consegue se difundir facilmente da célula. E sabe-se que o fígado derada o glicogênio para liberar glicose na corrente sanguínea e manter o nível de glicose no sangue. Então, ele contém uma enzima, chamada glicose 6-fosfatase, que o músculo não tem. Essa enzima é hidrolítica e permite a glicose sair do fígado, clivando a fosforila e deixando a glicose livre. Essa enzima é mesma que lbera glicose no final da gliconeogênese. 
REGULAÇÃO:
A degradação e a síntese de glicogênio são efetuadas por vias distintas e ativadas em situações fisiológicas opostas. 
Quando o indivíduo está no estado alimentado o glicogênio será sintetizado no músculo e fígado. Nas primeiras 4h após ter se alimentado o glicogênio irá aumentar mas depois das 4h o indivíduo começará a entrar no estado de jejum, então, as reservas energéticas de glicogênio vão começar a ser mobilizadas e o nível de glicogênio vai começar a cair. 
O indivíduo se alimenta, consequentemente a concentração de glicose aumenta e o organismo tem que começar a dispor de mecanismos para regular a concentração de glicose e normaliza-la. Depois de passadas 4h, o individuo entrará no estado de jejum e aí este glicogênio terá que que começar a ser mobilizado e a glicogenólise começará a ser estimulada no fígado para que o glicogênio comece a ser degradado para liberar a glicose para o sangue. Aí a glicogenólise pode começar a diminuir se eu entrar em um jejum prolongado pq as reservas de glicogênio são limitadas e é neste momento que a gliconeogenese começa a ser estimulada, mas ela começa a ser inibida após um tempo pq o organismo não pode ficar degradando ptn o tempo todo. 
A regulação vai ser mediada por regulador alostérico. As modificações covalentes vão ser desencadeadas e dentre elas temos a fosforilação e defosforilação que vão estar modificando a atividade dessas enzimas regulatórias. As modificações covalentes elas são desencadeadas por sinaishormonais e por isso que essa regulação vai ser diferente quando compara músculo com fígado, pq a sinalização nestes tecidos é diferente. 
No caso do músculo, epinefrina (adrenalina) desencadeia reações que vão gerar mensageiros secundários que no caso é o AMP cíclico, assim como o glucagon interage com as células do fígado gerando uma cascata de sinalização que gera AMP cíclico como mensageiro secundário.
Lembrando que músculo não tem receptor para glucagon e que ele e a adrenalina geram cascata de sinalização que forma AMP cíclico mas as respostas nestes tecidos são diferentes, embora seja o mesmo mensageiro secundário sendo formado, mas são células diferentes que expressam padrões gênicos diferentes, receptores diferentes. 
Então, numa situação de jejum, temos glucagon. E em uma situação de exercício ou de estresse temos adrenalina (epinefrina) sendo liberada. A adrenalina tb tem receptor no fígado e desencadeia cascata de sinalização tanto no fígado quanto no músculo enquanto o glucagon ativa cascata de sinalização só no fígado. Os dois hormônios são produzidos em uma baixa de glicose. 
Enzimas reguladas:
Glicogênio fosforilase (via de degradação) e Glicogênio sintase (via de síntese).
A cascata de sinalização para AMP cíclico ativa a PKA que vai promover fosforilação em uma série de enzimas.
 A glicogênio fosforilase (via de degradação) pode sofrer uma modificação covalente induzida pela sinalização de um hormônio. Quando nós temos glucagon chegando no fígado ou adrenalina no músculo mas tb adrenalina no fígado, temos a ativação de uma fosforilase b cinase, ou seja, se é uma cinase ela vai fosforilar a fosforilase e vai transformar fosforilase que era uma enzima menos ativa em uma mais ativa (fosforilase a) e quando está defosforilada ela fica menos ativa (fosforilase b). 
A fosforilase b é predominante no músculo em repouso, então, quando o músculo recebe uma sinalização da adrenalina indicando que precisa fazer uma contração que vai precisar bastante de energia, ocorre a ativação da cinase que faz com que fosforilase b seja fosforilada e forme fosforilase a (mais ativa) e consequentemente atue degradando o glicogênio. 
No momento de atividade física ou jejum, os hormônios glucagon e adrenalina vão estimular ativação da fosforilase. 
No momento de produção de insulina há um estímulo para fosfatase e consequentemente a fosforilase a (ativa) é convertida em fosforilase b (menos ativa). 
No caso do fígado é predominante a fosforilase a.. A fosforilase do músculo que é predominante a fosforilase b, ela sofre modificação alostérica de ativação por AMP, ou seja, no músculo quando o mesmo está necessitando de energia isso pode ser evidenciado por aumento de concentração de AMP, o que indica que houve uma sinalização celular que promoveu a sua produção, indicando que será necessário tornar fosforilase mais ativa no músculo para que ela possa degradar o glicogênio. 
Para ATP e glicose-6-fosfato, eles vão tornar a enzima menos ativa pq se tendo muito ATP, isso indica que o músculo não está precisando de energia, logo, fosforilase não precisará estar tão ativa para degradar glicogênio e gerar energia. E se tendo muita glicose 6P, ela poderá ser convertida em glicose 1P e aumentar a quantidade de glicogênio, logo, tendo altas concentrações dela não é necessário que fosforilase fique mais ativa para fornecer energia ao músculo. 
No fígado, a enzima fosforilase é modulada alostericamente pela concentração de glicose, ou seja, ela passa a atuar como um sensor de glicose. Se eu tenho aumento de glicose no fígado esta enzima fosforilase a é inativada e se eu tenho uma diminuição de glicose esta enzima fica mais ativa indicando que deve ser degradado mais glicogênio. 
A enzima glicogênio sintase tb vai sofrer modificações covalentes e alostéricas. A enzima glicogênio sintase existe tanto fosforilada quanto defosforilada. Quando ela está ativa tb é chamada de glicogênio sintase a, só que neste caso ela vai estar ativa quando estiver defosforilada, contrário da enzima que fosforilase que fica ativa fosforilada. 
Ou seja, quando há produção de glucagon, por exemplo, a enzima fosforilase vai estar ativa (fosforilase a) e a glicogênio sintase estará inativa (glicogênio sintase b). 
JEJUM GLUCAGON sinalização AMP PKA fosforilase a (ativa) degradação de glicogênio 
JEJUM GLUCAGON sinalização AMP PKA glicogênio sintase b (inativa) inibe síntese de glicogênio
Insulina é produzida em um momento em que o indivíduo esteja alimentado, ou seja, neste momento vai ocorrer síntese de glicogênio e isso fará com que enzimas fosfatases (PP1) estejam ativadas, defosforilem a glicogênio sintase (aí forma glicogênio sintase a) e ela fique ativa para sintetizar glicogênio. 
Glicose e glicose 6P tb são moduladores alostéricos para a glicogênio sintase e geralmente vai indicar que poderá ocorrer síntese de glicogênio, pois elas facilitam a defosforilação que favorece a síntese. 
No caso do músculo ainda tem Ca+, que funciona como efetor, ou seja, tem fosforilase ativada e sintase inibida, pois no músculo durante a contração muscular ocorre liberação de Ca+ e quando ele é formado cinases atuam fosforilando a fosforilase e deixando ela mais ativa, deixando fosforilase ativa e sintase inativa estimulando degradação de glicogênio.
	DEGRADAÇÃO
	Ativa fosforilada Inativa
Inativa desfosforilda Ativa
	SÍNTESE