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Universidade Federal de Santa Maria Centro de Ciências da Saúde Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas BIOQUÍMICA CLÍNICA II LIPÍDIOS II Metabolismo dos lipídeos e lipoproteínas •da gordura da dieta, • dos lipídios sintetizados pelo fígado • ou pelo sistema de transporte reverso O transporte dos lipídeos para os tecidos periféricos e fígado se dá através: 40% das calorias da alimentação originam-se das gorduras Enzimas envolvidas no metabolismo das lipoproteinas Lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) presente no plasma (sintetizada no fígado) forma ésteres de colesterol - estimulada pela Apo A-I Lipase lipoproteica Capilares sanguíneos do tecido adiposo e dos músculos esquelético e cardíaco Hidrólise dos Tg dos Qm e das VLDL(→glicerol e ácido graxo) Lipase hormônio-sensível Controla a liberação de ác. graxos do tecido adiposo para o plasma. Inibida pela insulina Receptores de Apo B48 e apo E METABOLISMO EXÓGENO 2)Na circulação → Tg removidos das Lp lipase da lipoproteina 1)O lipídeo da dieta é absorvido no INTESTINO DELGADO e incorporado nos Qm → secretados nos linfáticos → corrente sanguínea → ducto torácico 3)Qm perdem tg → ficam menores → removidos pelo fígado (Qm remanescente) 4)O colesterol •componentes da membrana celular •ácidos biliares •excretado na bile Fígado • Transferência de lipídios derivados do fígado para as células periféricas • Fígado sintetiza as partículas de VLDL → delipidação → IDL →LDL • LDL retirada da circulação pelos receptores de LDL de alta afinidade • VLDL e da LDL contém apo B100 Metabolismo Endógeno **Eficiente sistema de transporte ⇒ colesterol absorvido permanece poucos minutos no plasma METABOLISMO ENDÓGENO Resíduos modificam-se Perdem Tg Apo CII � Apo CII é mediada pela Apo B100 A apo C II presente na VLDL ativa lpl nas células endoteliais IDL - hidrólise pela lipase hepática formar a LDL, que pode ser captada por receptores nos tecidos hepáticos e/ou extra-hepáticos IDL removida pelo fígado num processo dependente de apo E para ligação com o receptor (LRP) e da apo B para o receptor B/E Presente na superfície de todas as céls Vesículas “revestidas” Membrana Plasmática Receptor de LDL Ésteres de Colesteril Apolipoproteína B-100 LDL [2] Vesícula Revestida Endossomo LISOSSOMA Aminoácidos Ácidos Graxos Retículo Endoplasmático [4] [3] [5] [1]Clatrina Colesterol RIBOSSOMOReceptor Síntese de Receptores de LDL Complexo de Golgi HMG CoA Redutase Proteína Receptora ACAT RNAm Síntese de Colesterol Cavidade Revestida Armazenamento de Ésteres de Colesterol Membrana Celular Hormônios Esteróides e Ácidos Biliares DNA Suprimento Excessivo de Colesterol Membrana Plasmática Receptor de LDL Ésteres de Colesteril Apolipoproteína B-100 LDL [2] Vesícula Revestida Endossomo LISOSSOMA Aminoácidos Ácidos Graxos Retículo Endoplasmático [4] [3] [5] [1]Clatrina Colesterol RIBOSSOMOReceptor Síntese de Receptores de LDL Complexo de Golgi HMG CoA Redutase Proteína Receptora ACAT RNAm Síntese de Colesterol Cavidade Revestida Armazenamento de Ésteres de Colesterol Membrana Celular Hormônios Esteróides e Ácidos Biliares DNA Suprimento Excessivo de Colesterol Membrana Plasmática Receptor de LDL Ésteres de Colesteril Apolipoproteína B-100 LDL [2] Vesícula Revestida Endossomo LISOSSOMA Aminoácidos Ácidos Graxos Retículo Endoplasmático [4] [3] [5] [1]Clatrina Colesterol RIBOSSOMOReceptor Síntese de Receptores de LDL Complexo de Golgi HMG CoA Redutase Proteína Receptora ACAT RNAm Síntese de Colesterol Cavidade Revestida Armazenamento de Ésteres de Colesterol Membrana Celular Hormônios Esteróides e Ácidos Biliares DNA Suprimento Excessivo de Colesterol EndocitoseEndocitoseEndocitoseEndocitose pelo receptor de LDLpelo receptor de LDLpelo receptor de LDLpelo receptor de LDL O colesterol esterificado torna-se livre após a fusão endocítica e entra no citoplasma A LDL interage com receptores de alta afinidade na membrana celular e são internalizadas por mecanismos de endocitose As vesículas endocíticas se fundem com lisossomos intracelulares. A apo B transforma-se em aminoácidos e o colesterol Esterificado torna-se colesterol livre e entra no citoplasma A via de transporte de colesterol intracelular representa os vários mecanismos homeostáticos que as células usam para manter seu equilíbrio de colesterol. Lipase O colesterol não esterificado regula a HOMEOSTASIA DO COLESTEROL 1) Aumenta a atividade da acil-colesterol- acil-transferase ACAT para a esterificação do colesterol; 2) Supressão da atividade da HMGCoA redutase responsável pela biosíntese do colesterol endógeno; 3) Diminui a síntese de receptores celulares para LDL, para evitar o acúmulo de colesterol intracelular, com isso aumenta seu nível plasmático. HDL – Transporte Reverso • A HDL transporta o colesterol da célula para os locais de degradação e excreção • Forte e independente fator de risco inverso para a Doença arterial coronariana (DAC) • A diminuição da remoção da LDL do plasma provoca níveis elevados de col LDL plasmáticos, aumento da captação de LDL por macrófagos, depósitos de colesterol nas paredes arteriais - aterosclerose. Remove o excesso de colesterol celular das células periféricas traz de volta para o fígado para excreção esterificação Ésteres do col → expansão da HDL HDL nascente → apo E HDL plasmática → apo A EXPANSÃO •As partículas de HDL derivam tanto do fígado quanto do intestino. •A HDL atua como carreador de ésteres de colesterol, removendo o esterol dos tecidos periféricos e devolvendo-o ao fígado •A HDL é incorporada diretamente pelo fígado ou indiretamente por meio de transferência para outras lipoproteínas circulantes, que então a devolvem ao fígado. •Os defeitos no catabolismo de proteínas ricas em Tg são associados a uma redução de HDL ºº ºº fígado NASCENTES fígado e intestino Transporte reverso do colesterol Col distribuída para as células: 1)Usado biogênese da membrana 2)Armazenado nas gotas lipídicas intracelular após reesterificação pela LCAT 3)carregado da célula pela via de transporte reverso do col. Destinos do col. Intracelular: •Secretado como lp •Convertido em sais biliares •Diretamente excretado pela bile INSULINA X LIPÍDIOS 1.Aumenta o armazenamento de triglicerídios -ativa a lipaselipoproteina 2.Inibe a lipase intracelular –hormônio sensível -controla a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo para o plasma 3.Influencia a homeostase do colesterol: -aumentando a atividade da HMGCOAredutase -estimulando a síntese de receptores de LDL Progressão e Repercussões da Doença Cardiovascular Angina Infarto do Miocárdio Hipertrofia Ventricular Esquerda Insuficiência Cardíaca Conseqüências Clínicas: AVC Insuficiência Renal Doença Vascular Periférica Dislipidemias Distúrbios caracterizados por anormalidades quantitativas e/ou qualitativas das lipoproteinas plasmáticas PRIMÁRIAS → defeito genético hiperlipidemias ou hipolipidemias SECUNDÁRIAS → doenças adquiridas, fatores dietéticos, drogas, etc CLASSIFICAÇÃO DE FREDRICKSON A classificação de Fredrickson é baseada na separação eletroforética e/ou ultracentrifugação. Permite diferenciar qdo a elevação de Tg é proveniente da dieta alimentar (Tg das quilomicrons) ou de partículas endógenas VLDL Classificação FredricksonTIPO I OU HIPERQUILOMICRONEMIA TIPO II OU HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR TIPO III β FLUTUANTE OU LARGA TIPO IV HIPERTRIGLICERIDEMIA TIPO V HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR TIPO I: Causada pela deficiência na atividade da lipase lipoprotéica Raro ( diagn- infância) Dor abdominal recorrente; xantomas PresenPresenPresenPresençççça de camada a de camada a de camada a de camada cremosa cremosa cremosa cremosa de de de de quilomicronsquilomicronsquilomicronsquilomicrons em amostra de jejum e Tg em amostra de jejum e Tg em amostra de jejum e Tg em amostra de jejum e Tg ���� TIPO II a: ����morbidade e mortalidade em baixas idades Aterosclerose prematura ���� soro límpido e níveis de CT ���� até l.200 mg/dL nos homozigotos � incidência comum ���� há ausência total ou parcial do receptor LDL. Tipo II a LDLLDLLDLLDL----c muito aumentadoc muito aumentadoc muito aumentadoc muito aumentado TIPO II b: • Col total e Tg ���� (entre 200-500mg/dL) • aumento de pre beta e beta-lipoproteína (apo B����) • Elevação da LDL e VLDL (���� síntese de Tg) • Deficiência nos receptores LDL Tipo II b Risco para Doença arterial coronariana Regulação do colesterol Inibidores da HMGCoA redutase ↓ 30% da LDL Resina ↓ 40% da LDL Regulação do metabolismo das lipoproteínas Outras condições podem produzir elevação de LDL: Dieta rica em colesterol Gravidez Diabetes Síndrome nefrótica Medicamentos(estrógenos) TIPO III: -Aumento de CT e Tg -beta-larga na eletroforese correspondente a IDL. -bloqueio da transformação da VLDL para LDL -Presença de uma lipoproteína anormal que flutua junto as VLDL e LDL formando uma banda larga -plasma pode ser turvo TIPO III: Os pacientes com disbetalipoproteinemia quase sempre têm níveis baixos ou normais de LDL, pois apresentam conversão de VLDL a LDL prejudicada. Incidência: 1:10000 pessoas Sintoma característico:xantoma estriado das palmas Tipo III Flutuante ou largaFlutuante ou largaFlutuante ou largaFlutuante ou larga Soro turvoSoro turvoSoro turvoSoro turvo TIPO IV: • Aumento de síntese hepática de Tg hepático e remoção de VLDL reduzida • Deficiência da lipoproteinalipase Anormalidade lipídica mais encontrada • CT é normal • soro é turvo • *diabetes Tipo IV aumento da faixa de praumento da faixa de praumento da faixa de praumento da faixa de préééé---- ßßßß na eletroforesena eletroforesena eletroforesena eletroforese Alcoolismo,obesidade,medicamentosAlcoolismo,obesidade,medicamentosAlcoolismo,obesidade,medicamentosAlcoolismo,obesidade,medicamentos TIPO V: Deficiência de lipoproteinalipase ↑ Qm e VLDL A doença pode flutuar entre os tipos IV e V (ausência ou presença de Qm) Mecanismos de depuração das lipoproteínas ricas em Tg inadequados �CT e Tg LDL - Normal Distúrbio genético ou adquirido TIPO V Causas Secundárias: • Diabetes mellitus • consumo excessivo de álcool • estrógenos orais Soro: 2 camadas - cremosa superficial e turva abaixo Baixo risco para DAC Anormalidade genética de lipoproteínas com aumento de HDL � expectativa de vida HIPERALFALIPOPROTEINEMIA Hiperlipidemias secundárias Diabete mellitus � Tg Hipotireoidismo � Col Insuficiência renal crônica � Col. e Tg Hepatopatias � Col Causado por drogas � Tg – anticoncepcionais � Tg/Col - álcool FATORES DE RISCO ASSOCIADOS A DOENÇA CORONARIANA Primários Predisposição genética para coronariopatias Hipertensão Tabagismo Elevação do colesterol total e LDL Diminuição do HDL Secundários Falta de exercício Obesidade Idade Sexo masculino Diabete mellitus Gota As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no mundo LDL sofre modificação oxidativa reconhecimento alterado processo inflamatório na íntima placa ateromatosa Hipolipoproteinemias As consequências da hipolipoproteinemia envolvem anormalidades em uma das vias metabólicas atendidas pelas lipoproteínas Hipobetalipoproteinemia: Genética Níveis diminuídos de LDL-c, mas sempre detectáveis Tratamento desnecessário, associada a diminuição de infartos Abetalipoproteinemia: Distúrbio genético raro Ausência total de LDL níveis muito baixos de col. no plasma Heterozigotos: normais Homozigotos: não tem Qm, VLDL ou LDL Má absorção de gorduras, pouco ganho de peso, desnutrição Má absorção de vitaminas e degeneração do SNC por falta de Vit E TP prolongado: deficiência de Vit K Hipoalfalipoproteinemia: � HDL Aumento do risco de aterosclerose Genética e associada a influências ambientais Geralmente associada ao aumento dos Tg Geralmente sintomas tardios opacidade da córnea FATORES QUE INTERAGEM COM UM PADRÃO GENÉTICO e alteram os níveis de HDL Ingestão de certos medicamentos Falta de exercício Obesidade Consumo de álcool Analfalipoproteinemia – Doença de Tangier Distúrbio genético raro Quantidades indetectáveis de HDL Distúrbio relativamente benigno III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias e Diretrizes de Preveção da Aterosclerose – SBC,2001 Perfil Lipídico CT HDL-c TG Fórmula de Friedewald LDL-c= CT – HDL-c – Tg/5 Onde: VLDL = Tg/5 (válida se Tg <400mg/dl) Valores de referência dos lípides > 20a III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias e Diretrizes de Prevenção da Aterosclerose – SBC, 2001 Lípides Valores Categorias <200 200-239 >240 <100 100-129 130-159 160-189 >190 CT Ótimo Limítrofe Alto Ótimo Desejável Limítrofe Alto Muito alto LDL-c Valores de referência dos lípides > 20a III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias e Diretrizes de Prevenção da Aterosclerose – SBC, 2001 Lípides Valores Categorias <40 >60 <150 150-200 200-499 >500 HDL-c Baixo Alto Ótimo Limítrofe Alto Muito alto Tg
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