Metabolismo de lipoproteínas

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Metabolismo de lipoproteínas
Lipoproteínas
FUNÇÃO → transportar e controlar o metabolismo do colesterol e 
triglicérides (ácidos graxos).
FASE EXÓGENA = gordura da dieta (exógena) → intestino → quilomicrons
FASE ENDÓGENA = gordura endógena → fígado → tecidos extra-hepáticos
TIPOS:
 QUILOMICRONS → menor densidade e maior diâmetro; composição 
considerável de TG 85% do peso); origem no intestino (fonte exógena); 
transporte dos TAG da fonte exógena;
 VLDL → composição considerável de TG 50%; origem no fígado (fonte 
endógena); 
 LDL → lipoproteína de baixa densidade; composição considerável de 
ésteres de colesterila (colesterol esterificado a cadeia de AG - 37%;
 HDL → lipoproteína de alta densidade; maior densidade e menor diâmetro; 
composição considerável de proteínas 55%; origem no fígado, intestino 
e leito vascular; transporte dos TAG da fonte endógena
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Metabolismo ideal de lipoproteínas
Colesterol e CE são insolúveis e, para facilitar seu transporte pelo plasma 
sanguíneo, eles são transportados como lipoprotéinas plasmáticas, que são 
complexos macromoleculares de proteínas transportadoras específicas 
(apolipoproteínas) + fosfolipídeos + colesterol + CE + TAG. Esses 
componentes proteicos atuam como sinalizadores, direcionando as 
lipoproteínas para tecidos específicos ou ativando enzimas que agem nas 
lipoproteínas e também têm sido envolvidos em doenças.
ENVOLVE: 
LIPOPROTEÍNA LIPASE LPL → endotélio; tem sua síntese aumentada com 
o transporte de lipoproteínas pelo leito vascular; metabolismo dne 
quilomicrons metabolizados no intestino;
LIPASE HEPÁTICA LH → fígado; 
APOLIPOPROTEÍNAS A, B, C, E → transporte de lipoproteínas pelos 
tecidos, transporte reverso do colesterol (tecidos para fígado) e 
depuração (retirada do excedente de colesterol da circulação para o 
fígado).
Para quantificação de lipoproteínas plasmáticas, usam-se métodos 
enzimáticos colorimétricos para dosagem - CT (colesterol total), HDL-c HDL 
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colesterol - fração do CT e TG (triglicerídeos).
O valor de referência é útil para saber se o aporte, o transporte de lipídeos 
pelas proteínas carreadoras e a metabolização estão adequados.
obs.: LDL-c LDL colesterol), quando em excesso, oxidam-se e 
comprometem o leito vascular, podendo gerar placa aterosclerótica 
(obliteração do vaso sanguíneo - vaso-oclusão).
obs.: CT > 310 mg/dL há probabilidade de hipercolesterolemia familiar.
obs.: TG > 440 mg/dL (sem jejum) há tendência à hipertrigliceridemia - deve-
se fazer novo exame e monitorar tal indivíduo.
Colesterol
Assim como os AG de cadeia longa, o colesterol é formado a partir de aceti-
CoA e sua síntese ocorre em 4 estágios.
 Síntese de mevalonato a partir do acetato → 2 moléculas de acetil-CoA 
condensam-se para formar acetoacetil-CoA, via enzima acetil-CoAacil-
transferase, e + 1 acetil-CoA para formar β-hidroxi-metilglutaril-CoA 
(HMGCoA), via HMGCoA-transferase. HMGCoA é reduzido em 
mevalonato, via HMGCoA-redutase (principal ponto de regulação da via 
do colesterol);
Risco de doenças cardiovasculares e perfil lipídico.
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 Conversão do mevalonato a 2 isoprenos ativados → 3 grupos fosfatos, a 
partir de 3 ATP são transferidos para o mevalonato, formando Δ3
isopentenil-pirofosfatos (primeiro isopreno ativado), cuja isomerização 
forma o dimetilalil-pirofosfato (segundo isopreno ativado);
 Condensação de 6 unidades isopreno ativadas para formar o esqualeno;
 Conversão do esqualeno no núcleo esteroide de 4 aneis → esqualeno é 
convertido em lanosterol, que é convertido em colesterol.
Destino do colesterol
A maior parte da síntese do colesterol ocorre no fígado, onde pode ser 
incorporado nas membranas dos hepatócitos ou convertida em sais biliares, 
CE, colesterol biliar ou oxiesterois. Em tecidos extra-hepáticos TEH, é 
convertido em hormônios esteroides ou vitamina D.
ÁCIDOS BILIARES → principais componentes da bile, que auxilia na digestão 
de gordura - servem como agentes emulsificantes no intestino, convertendo 
partículas grandes de gordura em pequenas micelas;
CE ÉSTERES DE COLESTERILA → formados no fígado pela ação da acil-CoA
colesterol aciltransferase ACAT, que converte o colesterol em uma forma 
mais hidrofóbica e previne que ele entre nas membranas.
Mecanismos moleculares de regulação da captação 
de colesterol
Nos mamíferos, a produção de colesterol é regulada pela concentração 
intracelular de colesterol, pelo suprimento de ATP e pelos hormônios 
glucagon e insulina.
INIBIÇÃO DA ROTA DE SÍNTESE → via HMGCoA redutase HMGCoAR 
ou diminuição da expressão da enzima via SREBP (proteínas de ligação aos 
elementos reguladores de esterol - diminui a transcrição do gene que 
codifica o receptor de LDL, reduzindo a captação de colesterol do sangue) 
O principal ponto de regulação é a conversão de HMGCoA em 
mevalonato, pela MHGCoA redutase - pode-se realizar modificação 
covalente reversível (fosforilação pela protéina-cinase dependente de 
AMP; quando o ATP diminui, a síntese de colesterol desacelera) ou pela 
regulação do gene dessa enzima pela SREBP ou pela degradação da 
enzima via ubiquitinação.
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PCSK9 → protease que degrada o receptor de LDL - a inibição estimula a 
captação de colesterol e redução dos níveis plasmáticos de LDL-c.
obs.: o glucagon estimula a inativação e a insulina a ativação da HMGCoA 
redutase.
obs.: quando os níveis de colesterol estão altos, a SCAP (proteína ativadora da 
clivagem de SREBP e a INSIG (proteína induzida por insulina) forma um 
complexo com a SREBP e a mantém no RE.
Além disso, altas concentrações intracelulares de colesterol ativam a ACAT, 
que aumenta a esterificação do colesterol para o armazenamento e o alto 
nível de colesterol diminui (via SREBP a transcrição do gene que codifica o 
receptor de LDL, reduzindo a produção de receptor e, assim, a captação de 
colesterol do sangue.
Quilomicrom (QM)
Constituído por apolipoproteínas (principalmente, ApoCII e ApoB48 ), TAG 
e ésteres de colesterol. Sintetizados a partir de gorduras da dieta no RE de 
enterócitos, movem-se pelo sistema linfático e entram na corrente sanguínea 
pela v. subclávia esquerda.
obs.: fosfolipídeos formam camada que permite o transporte do quilomicrom 
pelo leito vascular.
DESTINO METABÓLICO → a partir do intestino, dirigem-se para as correntes 
linfática e sanguínea.
FUNÇÃO → depuração dos lipídeos (gorduras) na dieta - transportam os 
lipíeos da dieta para os tecidos onde eles serão consumidos ou armazenaos.
PROCESSAMENTO DE GORDURAS NA DIETA:
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 Sais biliares emulsificam as gorduras da dieta no intestino delgado, 
formando micelas mistas;
 As lipases intestinas degradam os TAG;
 Os AG e outros produtos da degradação são absorvidos pela mucosa 
intestinal e convertidos em TAG;
 Os TAG são incorporados com colesterol e apolipoproteínas nos 
quilomicrons
 Os quilomicrons movem-se pelo sistema linfático e pela corrente sanguínea 
para os tecidos;
 A lipase lipoproteica LPL, ativada por apoCII nos capilares (de tecido 
adiposo, coração, m. esquelético e gl. mamária em lactação), converte TAG 
em AG + glicerol;
 Os AG livres AGL entram nas células (albumina transporta AGL pela 
corrente sanguínea);
 Os AG são oxidados como combustíveis ou esterificados novamente para 
armazenamento.
OBJETIVO → liberar AGL para atender a demanda energética dos tecidos.
IMPORTANTES LPL e APOCII
obs.: apoB48 é exclusiva dessa classe de lipoproteínas.
Metabolismo dos QM
É composto por mais TG > CE (ésteres de colesterila).
Apresenta uma depuração rápida (rápido retorno da circulação para o fígado 
do QM remanescente com colesterol, apoE3 e apoB48, após 
metabolização pela LPL) → possui em sua superfície o apoCII (alvo de LPL 
no endotélio) e apoE3 (reconhecida pelo receptor hepático; permite rápido 
retornopara o fígado e depuração; não acumula no leito vascular). Vale 
ressaltar que, após metabolização pela LPL, o QM remanescente possui mais 
CE > TG. Assim, é importante que este retorne para o fígado para não se 
acumular no leito vascular.
Essa via do colesterol até o fígado pelos QM remanescentes = VIA EXÓGENA.
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HDL-c
NORMAL = 40 mg/dL (pode variar)
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ORIGENS: 
FÍGADO FONTE ENDÓGENA; 
INTESTINO FONTE EXÓGENA.
Em ambos, transportador ABCA1 permite o transporte do HDL nascente 
(pouco colesterol, nenhum CE e muita proteína) do fígado e do intestino e o 
marca com ApoAI. HDL nascente é alvo da enzima LCAT (lecitina-colesterol 
aciltransferase), responsável pela maturação desse HDL nascente no leito 
vascular, por meio da adição de colesteróis e ApoAII (possui efeito 
cardioprotetivo) - forma HDL3 - e ApoE (reconhecida pelos receptores SRB1 
do fígado) - forma HDL2. HDL2 retorna do leito vascular para o fígado.
A LCAT, na superfície de de HDL nascente, converte o colesterol e a 
fosfatidilcolina dos remanescentes de QM e de VLDL da correntes sanguínea 
em CE, dando início à formação do núcleo da HDL, transformando a HDL 
nascente em madura. A HDL madura HDL2 retorna ao fígado, onde o 
colesterol é descarregado por meio de receptor SRBI (transporte reverso de 
colesterol).
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EFEITO CARDIOPROTETIVO → remove formas oxidadas excedentes de HDL 
do leito vascular, inibe a fixação de moléculas de adesão (diminui a 
obliteração vascular) e estimula a liberação de NO (vasodilatação); estabiliza 
HDL, eleva o efluxo de COL, diminui a LDLox, apoE ativa ABCA1.
obs.: apoA1 interage com o transportador ABCA1 em uma célula rica em 
colesterol. ABCA1 transporta uma fração do colesterol de dentro da céula para 
a superfície externa da MP, onda o apoA1 livre ou pobre de lipídeos o captura 
e o transporta para o fígado. 
obs.: ABCG1 interage com HDL madura e facilita o movimento do colesterol 
para fora de macrófagos e para HDL - transporte reverso de colesterol para 
fora das células espumosas no local de ateroma.
VLDL
Lipoproteína de densidade muito baixa.
Possui TGCE.
ORIGEM: hepatócito.
Quando a dieta contém mais AG e colesterol do que o necessário, eles são 
convertidos em TAG ou CE, no fígado, e empacotados com apolipoproteínas 
específicas, formando VLDL. VLDL, produzida no fígado, com apoB100 
(identificação de VLDL e LDL, apoCI, apoCII (ativa LPL e apoE2 
(depuração), e metabolizada pela LPL no endotélio. O VLDL remanescente 
volta para o fígado (apoE2 ou dá origem a uma forma intermediária IDL, que 
será alvo de uma LH (remove conteúdo de TG, produzindo HDL com apoE, 
apoC e apoA e LDL com apoB100 (captação pelos tecidos por receptores de 
LDL, em que CETG. Captação pelos tecidos (via apoB100 de colesterol é 
desejada para gerar outros metabólitos, utilizar para estrutura e evitar acúmulo 
no leito vascular.
obs.: os adipócitos captam os AG para reconvertê-los em TG e armazená-los 
na forma de gotículas intracelulares de lipídeos; os miócitos, oxidam AG para 
energia.
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Quando o nível de insulina está alto (após refeição), as VLDL atuam 
principalmente para transportar lipídeos da dieta para o tecido adiposo para 
armazenamento. No estado de jejum ou entre refeições, os AG usado para 
produzir as VLDL no fígado são originários, principalmente, do tecido 
adiposo e o principal alvo das VLDL são os cardiomiócitos e o m. esquelético.
LDL-c
FUNÇÃO → transportar colesterol para os TEH, como m. gl. suprarrenais e 
tecido adiposo, entregar colesterol para os macrófagos ou retornar para o 
fígado (incorporação na membrana de hepatócitos, formação de sais 
biliares, hormônios esteroides e VLDL ou reesterificado para 
armazenamento em gotículas lipídicas).
obs.: a via de formação de VLDL a partir de LDL no seu retorno para o fígado = 
VIA ENDÓGENA.
O metabolismo de LDL-c ocorre nos tecidos extra-hepáticos TEH, fígado e 
células espumosas.
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A LDL-c ECTG produzida a partir de VLDL�IDL, via LH, pode se dirigir para 
gl. suprarrenais, gônadas, músculo esquelético e tecido adiposo para aporte 
de colesterol (incorporação em membranas) - esses tecidos TEH e fígado) 
têm receptores na MP que reconhecem a apoB100 e controlam a captação de 
colesterol e CE. Além disso, pode retornar para fígado (receptor de LDL, onde 
a enzima ACAT (acil-CoA-colesterol aciltransferase) direciona os 
colesterois do LDL para formação de sais biliares (via êntero-hepática), 
hormônios esteroides e VLDL, além de ter a possibilidade de ficar acumulado 
no fígado, como gotículas de gordura. Ademais, a LDL também entrega 
colesterol para os macrófagos, algumas vezes os convertendo em células 
espumosas (propensão ao dano oxidativo nos tecidos).
Para evitar danos, é importante que o máximo de LDL volte para o fígado.
Acúmulo de LDL contendo grupos acil-graxo 
parcialmente oxidados
Células do sistema imune (monócitos) são atraídas para a região onde há 
acúmulo de LDL e elas se diferenciam em macrófagos, que captam o LDL 
oxidado e o colesterol que eles contêm → acúmulo de colesterol livre nas 
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células espumosas e em suas membranas → apoptose → oclusão de artérias 
progressivamente pelas placas, consistindo em material da MEC, tecido 
cicatricial, formado por m. liso e células espumosas remanescentes.
O acúmulo do excesso de colesterol intracelular é prevenido pela diminuição 
da velocidade de síntese quando colesterol suficiente está disponível a 
partir de LDL no sangue.
Patologias
Hipertrigliceridemia
TG elevado = 2000 mg/dL VLDL e QM
DEFICIÊNCIA GENÉTICA LPL - apoCII - HL
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Hipercolesterolemia familiar
Doença cardiovascular agressiva e prematura, que pode resultar em IAM, 
AVC e estreitamento das válvulas cardíacas.
O fígado não remove o excedente de LDL-c por conta de mutação no gene 
receptor de LDL, gerando elevados níveis de LDL-c → aterosclerose → 
oclusão de vasos. 
CT - pacientes diagnosticados com HF
Homens = 4246 anos 
Mulheres = 5152 anos
30 anos = 250mg/dL +++
2029 anos = 220 mg/dL +++
20 anos = 190 mg/dL +++
Para pacientes com BAIXO RISCO DAC → meta LDL-c 130 mg/dL
Para pacientes com ALTO RISCO DAC → metal LDL-c 150 mg/dL
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Alelos da ApoE X Doença de Alzheimer
ALELO APOE3 → fator protetivo com a doença;
PREVALÊNCIA DO ALELO APOE4 → risco aumento de apresentarem a 
doença de Alzheimer de desenvolvimento tardio - homozigotos para APOE4 
têm risco de desenvolver a doença antes dos 70 anos.
HIPÓTESE = morte dos neurônios por estabilização da estrutura do 
citoesqueleto.
Aterosclerose
LDL, contendo grupos acil-graxo parcialmente oxidados adere e se acumula na 
MEX de células epiteliais que revestem as artérias. Monócitos são atraídos para
a região de acúmulo e se diferenciam em macrófagos, que fagocitam o LDL 
oxidado e o colesterol que eles contêm, de maneira ilimitada, e, com o aumento 
de CE e colesterol livre, tornam-se células espumosas e sofrem apoptose. Com 
o tempo, as artérias ficam mais ocluídas, já que as placas, consistindo em 
material da MEC, tecido cicatricial formando por m. liso, e restos de células 
espumosas, aumentam. Ocasionalmente, uma placa pode se soltar e obstruir 
vasos menores, causando AVC ou IAM.
Doença de Tangier
Doença genética (mutações na proteína ABCA1) em que os níveis de HDL 
são quase indetectáveis. A apoA1 na HDL sem colesterol não pode captar 
colesterol das células carentes da proteína ABCA1 e apoA1 e a HDL pobre 
em colesterol (nascente) são rapidamente removidas do sangue e 
destruídas. Tanto a deficiência de HDL familiar como a doença de Tangier são 
muito raras (em todo o mundo, menos de 100 famílias com Tangier), mas a 
existência dessas doenças estabelece uma função para as proteínas ABCA1 e 
ABCG1 na regulação dos níveis plasmáticos de HDL.Classificação laboratorial das 
dislipidemias de acordo com a fração 
lipídica alterada
 HIPERCOLESTEROLEMIA ISOLADA = aumento isolado de LDL-c LDL-c ≥ 
160 mg/dL;
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 HIPERTRIGLICERIDEMIA ISOLADO = aumento isolado dos TG TG ≥ 150 
mg/dL ou 175 mg/dL, se a amostra for obtida sem jejum);
 HIPERLIPIDEMIA MISTA = aumento do LDL-c LDL-c 160 mg/dL e dos TG 
TG 150 mg/dL ou 175 mg/dL, se a amostra for obtida sem jejum). Se TG 
≥ 400 mg/dL, o cálculo do LDL-c pela fórmula de Friedewald é inadequado, 
devendo-se considerar a hiperlipidemia mista quando o não HDL-c ≥ 190 
mg/dL;
 HDL-c BAIXO = redução do HDL-c (homens 40 mg/dL e mulheres 50 
mg/dL isolada ou em associação ao aumento de LDL-c ou de TG.
Alvos terapêuticos
INIBIÇÃO SELETIVAS DE NPC1L1 → transportador de colesterol que 
facilita a absorção intestinal - tratamento de hipercolesterolemia.
INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE VLDL NO FÍGADO → inibição da síntese de 
apoB100 ou pela inibição da MTP.
CETP → alvo terapêutico no tratamento de dislipidemias, em particular no 
tratamento da HDL baixa e na redução do risco cardiovascular.
INIBIÇÃO DA HMGCoA REDUTASE → redução da síntese intracelular do 
colesterol (tratamento de hipercolesterolemia).
Informações complementares
TRATMENTO NÃO MEDICAMENTOSO DAS DISLIPIDEMIAS:
TERAPIA NUTRICIONAL → os AG trans devem ser excluídos da dieta por 
aumentaram a concentração plasmática de LDL-c e induzirem intensa lesão 
aterosclerótica, condições que culminam em maior risco cardiovasculares;
SUBSTITUIÇÃO PARCIAL DE AG SATURADOS POR MONO E POLI
INSATURADOS;
CONTROLE DE PESO CORPORAL;
SUPLEMENTAÇÃO DE ÔMEGA 3 ERA e DHA ENTRE 24g/DIA → em 
conjunto com tratamento da hipertrigliceridemia, pode reduzir a TG em 
até 2530%;
CONSUMO DE FITOSTERÓIS → reduz absorção de colesterol;
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PROTEÍNAS DE SOJA, FIBRAS SOLÚVEIS;
MUDANÇAS NO ESTILO DE VIDA REDUÇÃO DE ALCOOL E TABAGISMO;
PRÁTICA DE ATIVIDADE FÍSICA;