Ciclo do Ácido Cítrico

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Ciclo do Ácido Cítrico
Ciclo de Krebs
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Descarboxilação oxidativa do piruvato
Piruvato Mitocôndria Ciclo de Krebs
O transporte é efetuado por um transportador específico para o piruvato Complexo piruvato desidrogenage (irreversível);
Motivo o qual a glicose não poderá originar da acetil-CoA;
Fazendo-o cruzar a membrana mitocondrial interna;
Na matriz o piruvato é convertido em acetil-CoA;
Alimentador do ciclo.
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Componentes do Complexo
Aglomerado multimolecular;
Constituído por 3 enzimas;
Piruvato desidrogenase (E1);
Diidrolipoil-transacetilase (E2);
Diidrolipoil-desidrogenase (E3);
Cada enzima catalisa uma parte da reação;
Não ocorre liberação de intermediários;
Possuem duas enzimas reguladoras: proteína-cinase e fosfoproteína-fosfatase.
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Complexo piruvato-desidrogenase 
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Coenzimas
Cinco coenzimas participam como carreadores ou como oxidantes para intermediários das reações.
Tiamina-pirofosfato (E1);
Ácido lipóico e Co-A (E2);
FAD+ e NAD+
	Deficiências em tiamina ou niacina podem causar sérios problemas relacionados ao sistema nervoso central. Isso ocorre porque células nervosas são incapazes de produzir quantidade suficiente de ATP para seu funcionamento.
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Regulação do complexo da piruvato-desidrogenase
Proteína cinase – Fosforila e inibe a E1; Ativada por ATP, Acetil Co-A e NADH.
	O aumento destes componentes diminui a atividade do complexo piruvato-desidrogenase. Inativada por NAD+ e coenzima A.
Fosfoproteína-fosfatase ativa a E1. 
	Ativada por cálcio estimulando a atividade da complexo piruvato-desidrogenase
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Deficiência da piruvato -desidrogenase.
Acidose láctica congênita – Não converte o piruvato em acetil-CoA, favorecendo a reação de formação do ácido láctico via lactato-desidrogenase – Promove alteração no encéfalo – produção de energia (ciclo do ác. Cítrico); sensível à acidose. Forma mais grave: acidose láctica intensa.
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Promoção da acidose láctica por ingestão de carboidratos
A deficiência na E1 promovendo a ataxia episódica – incapacidade de coordenar movimentos voluntários – induzida por refeições ricas em carboidratos.
Ligada ao cromossomo X;
Não existe tratamento eficiente, embora uma dieta cetogênica – pobre em carboidratos e rica em gordura, mostra-se benéfica
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Mecanismo de envenenamento por Arsênico
O arsênico pode interferir na glicólise na reação que utiliza gliceraldeído-3-fosfato, diminuindo assim a produção de ATP.
O arsênico inibe enzimas que utilizam ácido lipóico como co-fator: piruvato-desidrogenase; alfa-cetoglutarato-desidrogenase.
Quando ligado ao complexo piruvato-desidrogenase, direcionado o metabolismo para formação de lactato que se acumula – afetando o encéfalo originando disturbios neurológicos (retardo psicomotor, lesões no tronco encefálico) e morte.
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Ciclo de Krebs
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Síntese de citrato
A acetil Co-A condensará com o Oxalacetato sobre a ação da enzima citrato-sintase;
A enzima citrato-sintase é ativada por Ca+2 e ADP, e inibida por ATP, NADH, succinil CoA e acil-CoA graxos;
O citrato serve como fonte de acetil-CoA para síntese de ácidos graxos no citosol;
Inibe a enzima fosfofrutocinase.
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Isomerização do Citrato
Sobre a ação da aconitase, o citrato será convertido em isocitrato;
A aconitase é inibida por fluoracetato – composto utilizado como raticida. Acumulando assim o citrato impedindo o ciclo.
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Oxidação e Descarboxilação do Isocitrato
A isocitrato-desidrogenase catalisa a descarboxilação oxidativa do isocitrato, originando NADH e a primeira liberação de CO2;
O produto da reação é o alfa-cetoglutarato;
A enzima é ativado pelo teor de ADP e por Ca+2 e inibida por ATP e NADH;
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Descarboxilação oxidativa do alfa-cetoglutarato
O alfa-cetoglutarado é convertido em Succinil-CoA, pela ação do complexo enzimático da alfa-cetoglutarato-desidrogenase, através da ação de três enzimas;
A reação libera o segundo CO2 e produz o segundo NADH;
São necessárias as coenzimas: tiamina-pirofosfato; ácido lipóico; FAD; NAD e coenzima A;
O complexo alfa-cetoglutarato é inibida por ATP; GTP; NADH; e succinil-CoA e ativado por cálcio
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Clivagem da succinil-CoA
A succinato-tiocinase (succinil-CoA-sintetase) cliva a ligação tioester da succinil-CoA;
Libera um GTP;
O GTP é convertido em ATP pela enzima nucleosídeo-difosfato-cinase
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Oxidação do succinato
O succinato é convertido a fumarato pela enzima succintao desidrogenase;
Origina a coenzima reduzida FADH2;
O FAD é o aceptor de elétrons desta reação;
A succinato desidrogenase é inibida pelo oxalacetato;
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Hidratação do Fumarato
O fumarato é hidratado, resultando em malato, catalisada pela enzima fumarase;
Ponto de convergência do metabolismo de proteínas (aa. Fenilalaninae tirosina);
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Oxidação do malato
O malato é oxidado a oxalacetato pela malato-desidrogenase.
Redução do terceiro NADH do ciclo;
O oxalacetato é produzido também a partir do ácido aspartico
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REAÇÕES Anapleróticas – reações de preenchimento
Compostos intermediários do ciclo – precursores em vias biossintéticas.
	Oxaloacetato			Aspartato
	alfa ceto glutarato		Glutamato
Oxidação de coenzimas e Síntese de ATP
Oxidação da Glicose		Aminoácidos		Ac. Graxo
Acetil-CoA
				Oxidada (ciclo de Krebs)
CO2
Redução das co-enzimas (NAD+, FAD) energia armazenada
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Ciclo de Krebs
NADH
FADH2
Flavoproteína
Coenzima Q
Citocromo b
Citocromo c
Citocromo a
		ATP
		H2O
ADP
ATP
ADP
2H+ + ½ O2
ATP
ADP
Cadeia respiratória
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Produção de Energia
Dois átomos de carbono entram no ciclo na forma de acetil-CoA e o liberam na forma de CO2;
Quatro pares de elétrons são transferidos durante uma volta do ciclo;
3 NAD+ são reduzidos a NADH;
1 FAD+ é reduzido a FADH2;
A reoxidação do NAD+ origina 2,5 ATP’s
A reoxidação do FAD+ origina 1,5 ATP’s
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