Anticoagulantes pdf

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07/05/2016
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Angélica SátyroAngélica Sátyro
Universidade Federal de Campina Grande
Farmacologia
Fármacos que interferem na hemostasia 
e trombose
Profª Angélica Sátyro
angelicasatyro@hotmail.com
Angélica SátyroAngélica Sátyro
Pró-coagulantes Anticoagulantes
Fluidez do sangue
Drogas utilizadas no controle da fluidez do sangue:
- Anticoagulantes
- Antiagregantes plaquetários
- Fibrinolíticos
- Antifibrinolíticos (hemostáticos)
Angélica Sátyro
Envolve vários mecanismos:
- Vasoconstrição, que diminui localmente o fluxo de sangue;
- Formação do tampão plaquetário (hemostase primária);
- Formação do coágulo sanguíneo (hemostase secundária);
- Retração do coágulo e reparação dos tecidos.
Hemostase Primária Hemostase Secundária
É o processo de prevenção da perda de sangue.
Hemostasia
Angélica Sátyro
Hemostasia – interrupção da perda de sangue a partir
de um vaso lesado
Trombose – formação patológica de um tampão
hemostático
- adesão plaquetária
- agregação plaquetária
- ativação local de fatores de coagulação
Hemostasia e Coagulação
Angélica Sátyro
Hemostasia e Coagulação
Angélica Sátyro
Grânulos Plaquetários
Densos: Serotonina, ATP, ADP
Alfa: PDGF, fator V, fator VIII, fibrinogênio
Lisossomais: hidrolases ácidas, catepsina (enzimas
proteolíticas)
Hemostasia e Coagulação
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Angélica Sátyro
Hemostasia e Coagulação
Adesão e ativação plaquetária
TXA2
G
PLC
IP3 DAG
Ca2+
Polimerização
PLA2 PKC
P ?
TyrK
Fosfatases
Reorganiz. citoesqueleto
GP IIb/IIIa
Fibrinogênio
-
Angélica Sátyro
Hemostasia e Coagulação
Adesão e ativação plaquetária
Angélica Sátyro
Hemostasia e Coagulação
Angélica Sátyro
Pontes de fibrinogênio
estabilizam o trombo
Hemostasia e Coagulação
Angélica Sátyro
Hemostasia e Coagulação
Angélica Sátyro
Hemostasia e Coagulação
Hemostasia Primária
Hemostasia Secundária
Cascata da Coagulação Sanguínea
A Coagulação sanguínea é definida por uma CASCATA de ativações
catalisadas por enzimas.
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Angélica Sátyro
Hemostasia e Coagulação
Angélica Sátyro
Cascata de coagulação
Angélica Sátyro
Papel da Vitamina K
Vitamina K
reduzida
Vitamina K
epóxido
γγγγ-glutamil carboxilase
Vitamina K 
epóxido redutase
Fatores ativos II, VII, IX e XO
C-CH-NH
CH2
CH
-OOC COO- Resíduos γγγγ-carboxiglutâmico
O2
CO2
C-CH-NH
CH2
CH2
COO-
O
Precursores dos
Fatores II, VII, IX e X
Angélica Sátyro
Sistema fibrinolítico
plasminogênio
plasmina
Células Endoteliais
Fibrina
Produtos de Degradação
Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA)
Fibrinogênio
Fatores II, VII e VIII
Angélica Sátyro
Sistema fibrinolítico
Angélica Sátyro
Sistema fibrinolítico
Heparina
rápido
Mecanismo de ação
- liga-se a antitrombina III,
causando rápida inativação dos
fatores da coagulação (IIa e Xa)
Fatores da Coagulação inativos
- glicosaminoglicanos sulfatados
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Angélica Sátyro
Antiagregantes Plaquetários
Fibrinolíticos
Antifibrinolíticos
Anticoagulantes
Orais
Parenterais
Fármacos que interferem na hemostasia
Angélica Sátyro
São utilizados na prevenção de trombose arterial;
Trombo branco: infarto, AVE isquêmico;
Antiagregantes Plaquetários
Angélica Sátyro
As plaquetas desempenham um papel crítico na doença
tromboembólica;
Os estudos clínicos com o AAS alteraram radicalmente a
prática clínica;
Os fármacos mais recentes que inibem ADP e GPIIb/IIIa
também têm se mostrado úteis terapeuticamente.
Antiagregantes Plaquetários
Angélica Sátyro
Biossíntese do TXA2
Estímulo
Fosfolipase A2
Fosfolipídeos
Ácido araquidônico
PGG2, PGH2
TXA2
TX sintase
Angélica Sátyro
Ácido Araquidônico
COX
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
COX
AAS
TXA2
TX sintase
AAS
Fosfolipase A2
Antiagregantes Plaquetários
Angélica Sátyro
Estrutura química da aspirina
O uso do chá da casca do Salgueiro para aliviar a dor de
cabeça e febre foi atribuído a Hipócrates. Em 1899, Felix
Hoffman (Bayer Chemical Company) começa a testar o ácido
acetilsalicílico em animais.
Felix Hoffman
Antiagregantes Plaquetários
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Angélica Sátyro
Fármacos antiagregantes
Angélica Sátyro
Equilíbrio entre a produção de TXA2 e PGI2
COX 1
Plaqueta
COX 1 e 2
Célula endotelial
TXA2 PGI2
AAS
(baixas doses)
Curto espaço de tempo
COX 2
PGI2
COX
TXA2
TXA2
PGI2ativação
plaquetária
Inibição
plaquetária
Angélica Sátyro
Antiagregantes Plaquetários
Antagonistas do Receptor de Adenosina
A ticlopidina foi o primeiro a ser introduzido, porém, causa
discrasias sanguíneas, sendo pouco utilizado atualmente;
O clopidogrel é o principal agente utilizado nessa classe.
Angélica Sátyro
Antiagregantes Plaquetários
Antagonistas do 
Receptor de 
Adenosina
Angélica Sátyro
Antiagregantes Plaquetários
Angélica Sátyro
� Ticlopidina (Plaketar®, Ticlid®)
• inibição irreversível do receptor de P2Y12 de ADP;
� Derivados da Tienopiridina
Antiagregantes Plaquetários
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Angélica Sátyro
� Ticlopidina
•Pró-fármaco – requer conversão a tiol por enzima do
citocromo P450 hepático
• Rapidamente absorvida
• T1/2 curta com longa duração de ação
• Início de ação lento (3-7 dias)
� Derivados da Tienopiridina
Antiagregantes Plaquetários
Angélica Sátyro
� Ticlopidina
� Usos terapêuticos
- Prevenção de eventos vasculares cerebrais secundários ao
acidente vascular cerebral;
- Prevenção de eventos cardíacos em pacientes com
angina instável;
- Pacientes submetidos a angioplastia (stenting).
Antiagregantes Plaquetários
Angélica Sátyro
� Ticlopidina
� Efeitos adversos
- Náuseas, vômitos, diarréia;
- Neutropenia grave (2-4% pacientes);
- Agranulocitose fatal;
- Trombocitopenia.
Antiagregantes Plaquetários
Angélica Sátyro
� Clopidogrel
- Estreitamente relacionado com a ticlopidina;
- Vantagem em relação à ticlopidina :
Maior tolerabilidade gastrintestinal e menor risco de
neutropenia e trombocitopenia;
Antiagregantes Plaquetários
Angélica Sátyro
� Clopidogrel
- Reduz taxa de AVC, IAM;
- Reduz morte de pacientes com AVC ou IAM recentes.
- Uso indicado após angioplastia (conjuntamente com o
ácido acetilsalicílico).
Antiagregantes Plaquetários
Angélica Sátyro
Antiagregantes Plaquetários
Antagonistas do Receptor da Glicoproteína IIb/IIIa
Possuem o atrativo teórico de inibir todas as vias de ativação
de plaquetas ;
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Angélica Sátyro
� Abciximabe
Antiagregantes Plaquetários
Antagonistas do Receptor da Glicoproteína IIb/IIIa
Fragmento Fab de anticorpo monoclonal híbrido humano-
murino direcionado contra o receptor GPIIb/IIIa.
Usado em associação com ácido acetilsalicílico e heparina –
reduz reestenose, infarto do miocárdio recorrente e morte.
Angélica Sátyro
� Abciximabe
Antiagregantes Plaquetários
Antagonistas do Receptor da Glicoproteína IIb/IIIa
Angélica Sátyro
� Abciximabe
Antiagregantes Plaquetários
Antagonistas do Receptor da Glicoproteína IIb/IIIa
A imunogenicidade limita seu uso a uma única aplicação.
T1/2 do Abciximab não ligado- 30 min
Duração de efeito – 18-24h
Administração intravenosa.
Efeitos colaterais: Sangramento e trombocitopenia
Angélica Sátyro
� Eptifibatida
Antiagregantes Plaquetários
Antagonistas do Receptor da Glicoproteína IIb/IIIa
Peptídio cíclico inibidor do local de ligação do fibrinogênio no
GP IIb/IIIa.
Administração intravenosa (não é absorvida por V.O.)
Curta duração de ação – 6-12h
Angélica Sátyro
� Eptifibatida
Antiagregantes Plaquetários
Antagonistas do Receptor da Glicoproteína IIb/IIIa
Utilizada no tratamentoda síndrome coronariana aguda para
intervenções de angioplastia coronariana.
Geralmente é associada ao ácido acetilsalicílico e heparina
Principal efeito adverso - sangramento
Angélica Sátyro
� Tirofibana
Antiagregantes Plaquetários
Antagonistas do Receptor da Glicoproteína IIb/IIIa
inibidor não-peptídico da GP IIb/IIIa
Administração intravenosa (não é absorvida por V.O.)
Curta duração de ação
Excretada inalterada pelos rins.
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Angélica Sátyro
� Tirofibana
Antiagregantes Plaquetários
Antagonistas do Receptor da Glicoproteína IIb/IIIa
Eficaz no infarto do miocárdio e angina instável
Utilizada em associação com a heparina
Principal efeito adverso - sangramento
Angélica Sátyro
Fármacos antiagregantes
Angélica Sátyro
Usos Clínicos dos Fármacos Anticoagulantes:
Anticoagulantes
Trombose venosa profunda (ex.: perioperatória- cirurgia de
quadril e joelho);
Extensão de trombose venosa profunda;
Embolia pulmonar;
Trombose em próteses valvares;
Coagulação em circulação extracorpórea (ex:hemodiálise);
Angélica Sátyro
Anticoagulantes Parenterais (injetáveis)
Anticoagulantes Orais
Anticoagulantes
Angélica Sátyro
Anticoagulantes Parenterais
Angélica Sátyro
� Heparina
Anticoagulantes Parenterais
� Foi descoberta em 1916 por um estudante de Medicina do
John Hopkins Hospital;
� Procurava descobrir substâncias tromboplásticas
(coagulantes) em vários tecidos;
� Descobriu uma substância anticoagulante no tecido
hepático- Heparina;
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Angélica Sátyro
� Heparina
- encontrada em mastócitos, produzida no fígado;
- é uma família de glicosaminoglicanos sulfatados
(mucopolissacarídeos)
ácido glicurônico sulfato de glicosamina
- peso molecular varia de 5.000-30.000 Da (~ 40 unidades
de monossacarídio)
O
HO
COO-
HO
OH
O
O
CH2OSO3
-
OH
NHSO3
-
OH
Anticoagulantes Parenterais
Angélica Sátyro
AT
rápido
� Mecanismo de ação
� Heparina
Fatores da Coagulação inativos
Anticoagulantes Parenterais
� Liga-se a antitrombina III,
causando rápida inativação
dos fatores da coagulação
(IIa e Xa)
Angélica Sátyro
� Heparina
Anticoagulantes Parenterais
� Em virtude de sua carga e peso molecular, não é absorvida
no intestino;
� É administrada i.v. ou s.c. (a administração i.m. causa
hematomas);
� TTPA - Controle;
Angélica Sátyro
- Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa)
- É um exame complementar ao TAP;
- O sangue coletado é depositado em um tubo com oxalato;
- É adicionada cefalina ativada e cálcio;
- A cefalina ativa o fator XII da coagulação sanguínea;
� Heparina
Anticoagulantes Parenterais
Angélica Sátyro
- Tempo de ativação de protrombina (TAP)
- O tempo de protrombina ativada avalia as vias extrínseca
(I, II,V, VII, X) e comum da cascata de coagulação.
Silverthorn, 2010
Angélica Sátyro
- Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa)
- O TTPa testa os participantes da via intrínseca (XII, XI, IX,
VIII) e via comum (X, V, II, I) da cascata de coagulação.
- A coagulação deve acontecer entre 25-35 segundos;
- Doenças hepáticas e anticoagulantes causam anormalidade
desse exame;
Anticoagulantes Parenterais
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Angélica Sátyro
� Heparinas de baixo peso molecular (LMWHs)
- Frações isoladas da heparina padrão
- Peso molecular varia de 1.000 – 10.000 Da (~ 15 unidades
de monossacarídio)
- Formam complexos com a antitrombina e inativam o Fator
Xa
- Enoxaparina, Dalteparina, Nadroparina, Ardeparina
Anticoagulantes Parenterais
Angélica Sátyro
� Heparinas de baixo peso molecular (LMWHs)
Anticoagulantes Parenterais
Angélica Sátyro
Heparina HBPM
Administração I.V. e S.C. S.C
Início de efeito
após SC
~ 60 min
i.v. - imediato
4 h
T1/2 intravenosa 2 h 4h – s.c.
Local de tratamento Hospital Hospital e 
paciente externo
Farmacocinética
Anticoagulantes Parenterais
Angélica Sátyro
� Sangramento
Pouco menor com as HBPMs.
Controlado pela interrupção da administração do
fármaco ou pelo tratamento com sulfato de protamina
(neutraliza a heparina);
� Trombocitopenia induzida por heparina
Incidência menor com as HBPMs
Efeitos adversos
Anticoagulantes Parenterais
Angélica Sátyro
Anticoagulantes Orais
Angélica Sátyro
Os anticoagulantes orais foram descobertos como resultado
indireto de uma alteração na política da agricultura na América
do Norte nos anos 1920;
O meliloto (planta forrageira) substituiu o milho na alimentação
do gado;
Epidemia de morte por hemorragia no gado;
A causa era a presença da bis-hidroxicumarina no meliloto
estragado que levou à descoberta da varfarina (usada
inicialmente como veneno de rato).
Anticoagulantes Orais
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Angélica Sátyro
� Anticoagulantes cumarínicos O O
OH
4-hidroxicumarina
C
O O
ONa CH2CCH3
O
O O
OH
CH2
O O
OH
Varfarina
sódica Dicumarol
O O
OH
C
C2H5
Femprocumona
O O
OH
NO2
C
CH2CCH3
O
Acenocumarol
Anticoagulantes Orais
Angélica Sátyro
� Varfarina
- Rapidamente absorvida por via oral – efeito demora dias
para começar;
- Só tem ação in vivo
- 99% está ligada a albumina plasmática;
- Atravessa a barreira placentária;
- É metabolizada pelo sistema citocromo P450;
- Excretados como conjugados do ácido glicurônico na urina e
fezes;
Anticoagulantes Orais
Angélica Sátyro
Vitamina K
reduzida
Vitamina K
epóxido
γγγγ-glutamil carboxilase
Vitamina K 
epóxido redutase
VARFARINA
Fatores ativos II, VII, IX e XO
C-CH-NH
CH2
CH
-OOC COO- Resíduos γγγγ-carboxiglutâmico
O2
CO2
� Mecanismo de ação
C-CH-NH
CH2
CH2
COO-
O
Precursores dos
Fatores II, VII, IX e X
Anticoagulantes Orais
Angélica Sátyro
� Efeitos adversos
Sangramento
� Contra-indicações
Gravidez - teratogênica
Anticoagulantes Orais
� Varfarina
� O uso requer muito cuidado- o efeito de uma dose
aparece apenas após dias
Angélica Sátyro
Fibrinolíticos
Angélica Sátyro
Estreptoquinase
- proteína não enzimática
- estreptococos β-hemolíticos
plasminogênio
plasmina
Estreptoquinase
plasminogênio
Fibrinolíticos
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Fibrinolíticos
Angélica Sátyro
� Ativador do plasminogênio tecidual
t-PA
plasminogênio fibrina
plasmina
Alteplase, Duteplase
- metabolização hepática
- T1/2 = 5-10 min
- São mais reativos quando o plasminogênio está ligado à
fibrina
Reteplase, Tenecteplase
- T1/2 longa
Fibrinolíticos
Angélica Sátyro
Usos Clínicos
• Infarto agudo do miocárdio;
• Acidente vascular cerebral isquêmico agudo;
• Trombose venosa profunda;
• Embolia pulmonar;
• Tromboembolismo arterial agudo;
Fibrinolíticos
Angélica Sátyro
Toxicidade
Hemorragia
Utilização concomitante de heparina
hemorragia grave em 2-4% dos pacientes
Estreptoquinase
- Formação sistêmica de plasmina
- Destruição de fatores da coagulação (V e VIII)
Fibrinolíticos
Angélica Sátyro
Inibidores da Fibrinólise
Angélica Sátyro
Ácido tranexâmico
Inibidores da Fibrinólise
Ác. aminocapróico
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Angélica Sátyro
Ácido tranexâmico
Inibidores da Fibrinólise
O ácido tranexâmico inibe a ativação de plasminogênio,
prevenindo a fibrinólise;
Pode ser administrado por via oral ou intravenosa;
Usado em condições com risco de sangramento como nas
exodontias e sangramento menstrual excessivo;
Angélica Sátyro
Ác. aminocapróico
Ácido tranexâmico
Inibidores da Fibrinólise
Angélica Sátyro
Ácido tranexâmico
Inibidores da Fibrinólise
Para os pacientes com risco de hemorragia em que a
administração de ác tranexâmico não é recomendada, indica-
se:
Bochechos com ácido aminocapróico ou ácido tranexâmico
Solução 10%- 5 minutos antes do procedimento;A solução também pode ser aplicada com uma gaze embebida
da solução pressionando sobre a lesão;
Angélica Sátyro
Selantes de Fibrina ou Cola de Fibrina
Inibidores da Fibrinólise
Selantes de fibrina são soluções compostas de
fibrinogênio, trombina e cloreto de cálcio;
Alguns trazem em associação o ác tranexâmico ou o ác.
aminocapróico;
Em geral, são utilizados em pacientes de médio a alto risco de
sangramento.
Angélica SátyroAngélica Sátyro
Universidade Federal de Campina Grande
Farmacologia
Fármacos que interferem na hemostasia e 
trombose
Profª Angélica Sátyro
angelicasatyro@hotmail.com