APOPTOSE

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MORTE CELULAR 
PROGRAMADA - APOPTOSE
Profª. Drª. Patricia Mirella da Silva Scardua
Universidade Federal da Paraíba (UFPB)
Morte Celular Programada
1. INTRODUÇÃO: PORQUE OCORRE A APOPTOSE? 
2. MODIFICAÇÕES MORFOLÓGICAS EM CÉLULAS 
APOPTÓTICAS.
3. MECANISMOS DE MORTE CELULAR: NECROSE VERSUS
APOPTOSE. APOPTOSE. 
4. CARACTERÍSTICAS BIOQUIMICAS (INTERNAMENTE) DE 
CÉLULAS APOPTOTICAS.
5. PAPEL DA CASCATA PROTEOLÍTICA DA CASPASE.
6. VIAS DE SINALIZAÇÃO: Extrínseca e Intrínseca.
7. ATIVAÇÃO DE CASPASES.
MORTE CELULAR PROGRAMADA
MORTE CELULAR PROGRAMADA – APOPTOSE
Do Grego, cair como folhas de uma árvore.
PORQUE UMA CÉLULA MORRE 
PROGRAMADAMENTE SE SÃO NORMAIS?
PORQUE OCORRE A APOPTOSE?
MORTE CELULAR PROGRAMADA
Membranas interdigitais
Embrião de camundongo
Sapos
�Ajuda a controlar o número de células.
� Elimina células anormais, não-funcionais, perigosas.
PORQUE OCORRE A APOPTOSE?
MORTE CELULAR PROGRAMADA
ELIMINAÇÃO DE CÉLULAS ANORMAIS
� Células contendo mutações (tumores);
� Células com danos irreparáveis no DNA; 
� Células diferenciadas erroneamente (clones de linfócitos 
auto-reativos no timo); 
� Células infectadas por vírus.
MORTE CELULAR PROGRAMADA
Ex. Linfócitos B e T falhos. Linfócitos ativados por infecção.
MODIFICAÇÕES MORFOLÓGICAS
MORTE CELULAR PROGRAMADA
Núcleos 
apoptóticos
Célula em apoptose 
Núcleos não-
apoptóticos
Corpos 
apoptóticos
MORTE CELULAR PROGRAMADA
Apoptose de células desnecessárias e fagocitose dos corpos apoptóticos 
pelos macrófagos, com digestão via lisossomos.
NECROSE Versus APOPTOSE
MORTE CELULAR PROGRAMADA
1) 1) NECROSENECROSE: morte celular patológica ou acidental.
Injúrias e agressões celulares causadas por fatores ambientais, 
mecânicos ou por microrganismos e outros patógenos que levam 
à ruptura da membrana plasmática.
Traumas ou falta de suprimento de sangue.
Explodem →→→→ liberam seu conteúdo sobre as vizinhas e provocam 
uma resposta inflamatória.
2) APOPTOSEAPOPTOSE: morte celular programada (fisiológica) e 
controlada.
Controle e regulação de tecidos embrionários e adultos; 
Remoção de células infectadas, danificadas ou transformadas, 
sem ruptura da membrana plasmática.
Morte
“silenciosa”
Morte
“barulhenta”
NECROSES VERSUS APOPTOSE
MORTE CELULAR PROGRAMADA
NECROSES VERSUS APOPTOSE
MORTE CELULAR PROGRAMADA
NECROSES VERSUS APOPTOSE
MUDANÇAS BIOQUÍMICAS
MORTE CELULAR PROGRAMADA
1) ENDONUCLEASEENDONUCLEASE (DNAase 1): cliva o DNA em fragmentos de ∼∼∼∼200 pb, 
entre os nucleossomos, em um padrão denominado laddering.
TUNEL (Terminal desidroxi-nucleotidil transferase = TdT-
mediated dUTP nick end labeling): 3’OH-end
MUDANÇAS BIOQUÍMICAS
MORTE CELULAR PROGRAMADA
2) MUDANÇAS NA MEMBRANAMUDANÇAS NA MEMBRANA: translocação do fosfaditilserina para a 
bicamada externa (sinal para a fagocitose).
Anexin V: se liga 
especificamente a este 
fosfolipídio (pela carga).fosfolipídio (pela carga).
MUDANÇAS BIOQUÍMICAS
MORTE CELULAR PROGRAMADA
3) CITOCROMO cCITOCROMO c: é liberado para o espaço intermembranas da 
mitocôndria, quebra cadeia transportadora de e-, perda do potencial 
de membrana mitocondrial (PMM).
DIOC6(3) +++: atraído pelas cargas ---MMI
MORTE CELULAR PROGRAMADA
APOPTOSEAPOPTOSE: mediada por CASPASES.
CCASPASPASESASES: PROTEASES que tem cisteína no sítio ativo. 
Clivam proteínas-alvo em ácidos aspárticos específicos.
ATIVAÇÃO DE CASPASES
PRÓPRÓ--CASPASESCASPASES: INATIVAS no citosol.
ATIVAÇÃO por clivagem proteolítica por outras 
CASPASES ATIVADAS.
CASCATA PROTEOLÍTICA - IRREVERSÍVEL
ATIVAM
PRÓPRÓ--CASPASES INICIADORAS:CASPASES INICIADORAS: 2, 8, 9, 10.
MORTE CELULAR PROGRAMADA
ATIVAÇÃO DE CASPASES
PROTEÍNAS ALVOPROTEÍNAS ALVO: da lâmina nuclear (quebra irreversível); 
endonucleases; citoesqueleto; adesão cél-cél.
PRÓPRÓ--CASPASES EXECUTORAS:CASPASES EXECUTORAS: 3, 6, 7.
ATIVAM
MORTE CELULAR PROGRAMADA
ATIVAÇÃO DE CASPASES
MORTE CELULAR PROGRAMADA
DUAS VIAS DE SINALIZAÇÃO
EXTRÍNSICAEXTRÍNSICA
INTRÍNSICA
MORTE CELULAR PROGRAMADA
VIAS DE SINALIZAÇÃO: EXTRÍNSICA
FADD: Fas-associated death domain protein
DISC: death- inducing signaling complex
PROCASPASE 8 
OU 10
DISC
Proximidade 
e ativação
CASPASE 8 - 10
Receptores de morte celular (RECEPTOR transmembrana FasRECEPTOR transmembrana Fas)
Proteínas de sinalização EXTRACELULARES (LIGANTE FasLIGANTE Fas)
MORTE CELULAR PROGRAMADA
VIAS DE SINALIZAÇÃO: EXTRÍNSICA
Receptores de morte celular (RECEPTOR transmembrana FasRECEPTOR transmembrana Fas)
1. RECEPTOR Fas →→→→ Caudas citosólicas recrutam PROTEÍNAS 
ADAPTADORAS
2. Atrai CASPASES INICIADORAS PRÓ-CASPASES 8 e 10 .
3. COMPLEXO DE SINALIZAÇÃO INDUTOR DE MORTE (DISC).
4. Ativa CASPASES 8 e 10 e EXECUTORAS .
5. Induzem a APOPTOSE.
MORTE CELULAR PROGRAMADA
VIAS DE SINALIZAÇÃO: INTRÍNSICA
Apaf1: apoptotic protease activating factor-1
Domínio CARDCitocromo c
CARD: caspase recruitment domain
APOPTOSSOMO
VÁRIOS FATORES : injúria e/ou quebra do DNAVÁRIOS FATORES : injúria e/ou quebra do DNA
Liberação de CITOCROMO CCITOCROMO C da cadeia transportadora de e-.
MORTE CELULAR PROGRAMADA
VIAS DE SINALIZAÇÃO: INTRÍNSICA
Liberação de CITOCROMO CCITOCROMO C da cadeia transportadora de e-.
1. Liberado do espaço Intermembranas para o CITOSOL.
2. Liga-se a proteína adaptadora Apaf1.Apaf1.
7 Apaf1+citocromo (heptâmero) formam o 7 Apaf1+citocromo (heptâmero) formam o APOPTOSSOMO.APOPTOSSOMO.
3. Recruta PRÓPRÓ--CASPASE INICIADORA 9CASPASE INICIADORA 9 ..
4. Ativam PRÓPRÓ--CASPASES EXECUTORAS.CASPASES EXECUTORAS.
5. Induzem a APOPTOSE.
FATORES QUE LEVAM A MITOCÔNDRIA A LIBERAR O 
CITOCROMO C
MORTE CELULAR PROGRAMADA
VIAS DE SINALIZAÇÃO: INTRÍNSICA
� Exposição à radiação (radioterapia).
� Exposição à substâncias químicas (drogas anti-câncer 
genotóxicas) 
�Infecção viral.
� Privação de fatores de crescimento ou inanição.
� Estresse oxidativo causado por radicais livres.
FIMFIM