Câncer.txt

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Patologia em Hipertexto 
. .  .
Universidade Federal de Minas Gerais. Belo Horizonte, Minas Gerais, 2000. 
Se você tiver alguma sugestão ou comentários, por favor envie-os para: Laboratório de Apoptose/ Departamento de Patologia Geral/ Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG 31270 010, 
Fone: (0xx31) 499 28 87/ 499 28 81 / 9114 78 41 
FAX: (0xx31) 499 28 78, 
Web http://www.icb.ufmg.br/~pat/apopt.htm
 .e-mail:anilton@icb.ufmg.br
 
NEOPLASIAS
 
 
 Oncogênese
( bases, fases, teorias, mecanismos gerais ); condições pré-malignas; graduação e estadiamento;
 
"Os tumores são excrescências atípicas provenientes dos germes embrionários".
JULIUS CONHEIN, 1882.
 
"Cancer is a complex, multistage, multimechanism phenomenon."
J. MICHAEL BISHOP
ONCOGÊNESE:
 
Teorias da oncogênese - Histórico:
Da irritação crônica (VIRCHOW);
Do desvio embrionário (CONHEIM);
Da diferenciação defeituosa pós embrionária (RIBERT)
Do desvio metabólico (WARBURG, 1925/25): "O crescimento descontrolado dos oncócitos se relaciona com desvio metabólico expresso pela glicólise aeróbica".
Da uniformização bioquímica dos oncócitos (GREENSTEIN, 1955)
Da deleção de repressores (MILLER, 1945): Perda ou alteração permanente de fatores protéicos capazes de controlar o crescimento celular.
Da mutação (de células somáticas, por cancerígenos):
A proliferação das células normais é regulada de modo inibitório pelas proteínas codificadas pela expressão dos Genes Supressores de Tumores e de modo estimulatório pelas proteínas codificadas pela expressão dos proto-oncogenes. Além dos oncogenes e dos genes supressores de tumores (anti-oncogene), os genes que condicionam a morte celular programada (apoptose), a mobilidade celular e a produção de Fatores do Crescimento estão também envolvidos no processo de oncogênese.
As neoplasias decorrem da perda ou inativação (por mutação ou por herança de uma cópia defeituosa) de ambas as cópias dos genes supressores de tumores (mutação recessiva), freqüentemente associado à hiperativação (por mutações, transformando o proto-oncogene em oncogene, por amplificação do número de cópias do gene, por translocação cromossômica; ou por inserção de um retrovirus oncogênico, integrando-se próximo a um proto-oncogene no genoma do hospedeiro) de uma das 2 cópias dos proto-oncogenes(mutação dominante). Os genes dos Fatores do Crescimento, da apoptose e dos genes do mobilidade celular com frequencia tambem estão envolvidos.
 
Estudos moleculares revelam que no câncer há sempre um coleção complexa e heterogênea de lesões genéticas ("Multiple Hit Hipothesis").
 
Sem Alterações
Mutação nos oncogenes
Perda dos genes supressores de tumor
Produção de Fatores de Crescimento
Ativação da mobilidade
	




Célula 
Normal

Célula 
Pré neoplásica

Célula
transformada

Tumor em crescimento	

Tumor Infiltrante
(invasividade)
 
 
 Oncogenes: normalmente encontrados nas células (proto-oncogene), mas que quando afetados por mutações (dominantes) ou translocações codificam proteínas superexpressados que desviarão a cascada de eventos que controlam a proliferação celular, no sentido de uma proliferação incontrolada (levando às neoplasias). Quando uma célula produz o seu próprio fator de crescimento, ela adquire AUTONOMIA.
 
Oncogene
=
Acelerador
Mutações nos oncogenes
=
Acelerador agarrado no fundo
 
 
Genes Supressores de Tumores: normalmente encontrados nas células que quando danificados por mutações (recessivas) não mais codificam proteínas que irão controlar os processos de divisão celular. O mecanismo de controle de qualidade do ciclo celular se faz via indução de apoptose. Quando ativados, levam à síntese de enzimas que irão instruir a célula a cometer suicídio (apoptose). A eliminação seletiva de células representa um meio adicional de controlar com precisão o numero de células e suas atividades num tecido. Quando esses genes estão anormalmente reprimidos, a sobrevivência prolongada e aberrante facilitara o acumulo de mutações e ira contribuir para a oncogênese.
 
Genes Supressores de Tumores
=
Freio
Mutações nos Genes Supressores de Tumores
=
Perda do Freio! (Situação mais drástica!)
 
Genes da Mobilidade Celular: genes normalmente encontrados nas células, mas normalmente somente expressados nas células moveis por natureza. Quando expressos nos oncócitos, permite que estes produzam substancias (ex: Hialuronidase, TAF) que irão dissolver as barreiras tissulares e permitir invasão de outros tecidos e vasos sangüíneos. (INVASIBILIDADE).
Estes tipos de genes são fisiologicamente cooperativos, e a seqüência de mutações varia de caso a caso, explicando a imensa variação das historias clinicas dentro de um mesmo tumor.
 
A CASCATA DA CARCINOGÊNESE VERSUS A QUEBRA DE VARIAS REPRESAS:
Mutações em 	
Oncogene
Genes Supressores de Tumores e genes da apoptose
Genes da Mobilidade Celular 
Acúmulo de mutações
 Produzem 
CÉLULA NORMAL
TRANSFORMAÇÃO MALÍGNA
CÉLULA PRÉ CANCEROSA
SELEÇÃO DE CLONES ATÍPICOS
ONCÓCITO - CÉLULA TRANSFORMADA
PROLIFERAÇÃO LOCAL
CARCINOMA IN SITU
INVASIBILIDADE	
CÂNCER
 
 
Observe que se ocorrer mutações nos genes supressores de tumores, nos genes dos fatores de crescimento e nos genes da mobilidade celular, mas não nos oncogenes, o Câncer não irá ocorrer até que os oncogenes seja afetados. Nesse caso, quando os oncogenes forem ativados por mutação, por que não haverá nenhum requerimento a se cumprir para a completa cancerização, o tumor tenderá a ocorrer de evolução extremamente rápida e letal, mesmo sem apresentar a fase de carcinoma in situ.
Cada tipo de Câncer tende a ter um perfil particular de lesões genéticas. Assim, a grande meta para os próximos 5-10 anos é caracterizar tais lesões genéticas para cada tipo particular de câncer e assim estabelecer um catalogo de alterações especificas e significativas para cada câncer especifico.
 
Gene
Tipo de tumor
c-myc	Carcinoma pulmonar de células pequenas, Carcinoma mamário
N-myc	Neuroblastoma, Carcinoma pulmonar de células pequenas
L-myc	Carcinoma pulmonar de células pequenas
c-erbB	Carcinoma pulmonar de células pequenas
neu/erb-B2	Carcinoma mamário
 
Uma vez que se disponha de tal catalogo, mesmo células mostrando morfologia normal poderiam ser triadas para mostrar amplificações de determinados genes e então ser determinado que células estão em fase de Pré-cancer. Hoje em dia técnicas como Anticorpos monoclonais anti proteína codificada por oncogenes, Hibridização in situ, Southern Blot e Western Blot estão cada vez mais sendo usadas nessa direção.
Um segundo objetivo e justificativa para a obtenção de tal catalogo de lesões genéticas x câncer seria dar subsídios para a terapia genética ("Gene Therapy"), na qual se tentaria deletar o oncogene ou outros genes modificados por mutação por técnicas moleculares ("Gene Knocking out" ou inserção de genes invertidos /"anti-sense sequence").
 
 
 
Mecanismos de ação dos oncogenes:
· Análogo de um Fator de Crescimento secretado: 
O p28sis mitógeno (Análogo ou subunidade ativa do PDGF) fosforila o Fosfatidil-Inositol independentemente de Proteínas G. Ele é codificado pelo gene do Simian Sarcoma Virus ("sis") . 
 
· Homólogo de Receptores de Fatores de Crescimento: 
O ERB b é uma versão truncada do Receptor do EGF codificado pelo gene do Avian Erythroblastosis Virus ("erb-b"). Esta forma do Receptor não conta com o domínio de captação do EGF extracelular, sendo ativo mesmo na ausência desse fator de crescimento. 
O ERB a (p65erb a) é uma forma variante do receptor do hormônio tireoideano 
 
· Proteínas Tirosina-Quinases: 
50% de todos os oncogenes estão nessa categoria. 
Autofosforilação com feed back Positivo, transformando o IP em PIP2. 
Rous Sarcoma Virus("src"); Abelson Murine leukemia Virus ("abl"), vrz, neu, Yamaguchi 73 sarcoma Virus ("yes"), fgr 
· Proteínas Captadoras de GTP (Proteínas G):
p21ras codificado pelo gene do Rat sarcoma Virus, mimetiza a proteína G. Trata-se de uma unidade a com uma mutação num ponto que modifica tão somente um aminoácido, (substituição de glycina no códon 12) mas que com isso reduz ou mesmo impede a atividade de GTPase, de maneira a impedir também a desativação do sistema do Inositol. É como emperrar uma chave, de maneira a tornar impossível o desligamento... 
· Proteínas Reguladoras da síntese de PIP2: 
Proteínas que estimulam a síntese de Fosfatidil Inositol difosfato (PIP2), conseqüentemente aumenta a síntese e a metabolização do IP3, assim como a liberação de Ca+2. Quando a síntese de PIP2 é bloqueada, ocorre redução do Ca+2 intracitoplasmático. 
Rous Sarcoma Virus ("src") e UR2 Sarcoma Virus ("ros") são oncogenes que codificam proteínas com essa atividade. 
· Proteínas Reguladoras da Transcrição: Nucleoproteínas (Fatores de transcrição) que se conectam ao DNA participando diretamente na sua replicação. 
p110myc , codificado pelo gene do Myelocytomatosis Virus; aumenta a síntese de mRNA em 40 vezes, em 45 minutos. 
p55fos, codificado pelo gene do FBJ osteossarcoma Virus; aumenta a síntese de mRNA em 40 vezes, em 120 minutos. 
p48myb, codificado pelo gene do Avian myeloblastosis Virus
 

 
Genes Supressores de tumores isolados por Clonagem genética:
Genes Supressores de tumores	Localização Cromossômica	Doença
APC	5q21	Polipose Familiar
WT-1	11p13	Tumor de Wilms
Rb	13q14	Retinoblastoma, Osteossarcoma
p53	17p12-13	Sindrome de Li-Fraumeni, vários tumores
NF-1	17q11	Neurofibromatose de Von Recklinghausen
DCC	18q21	Carcinoma do cólon
 

 
Fases da oncogênese (ou Mecanismo de formação):
Com base na "Teoria da Co-Carcinogênese" ou "do Crescimento Bifásico das neoplasias" ou ainda da "Iniciação e Promoção" (paralelo com "Luz e revelador" em fotografia) temos: 
 
Iniciação ou transformação maligna ou ainda cancerização celular:
Processo rápido ou lento, dependendo da potência do "iniciador" (ou oncógeno ou carcinógeno). Modificação irreversível e hereditária, que determina desdiferenciação celular, ainda que desacompanhada de proliferação e invasividade. A Exposição à carcinógenos (ppte substâncias químicas, vírus, e radiações) ± predisposição genética (proporção de oncogenes e mutações acumuladas/ erros em transcrições genéticas) ± aspectos multifatoriais ligados ao ambiente (hábitos, dieta, atividades, idade, etc...) = Mutações somáticas (modificações no genoma) ou equivalente (desregulação gênica) determinando a criação de clones celulares Atípicos com :
Diminuição da velocidade do ciclo mitótico (aumento da duração do ciclo celular);
Aumento da fração de crescimento (maior proporção de células em mitose)(maior nas neoplasias indiferenciadas e nos imunodeprimidos);
Aumento também do grau de perda celular (conseqüência de "ataque imunológico", de compressão pelas células adjacentes, de anormalidades bioquímicas e metabólicas, de isquemias, de competição nutritiva, de mitoses anormaisÞ Apoptose). O Maior grau de perda celular não "e suficiente para compensar o Maior Indice Mitotico.
Latência:
Seleção de clones atípicos que apresentem:
Vantagem de crescimento (maior viabilidade dos oncócitos e maior ritmo de crescimento para vencer a concorrência contra outros clones);
Maior resistência a` vigilância imunológica (através de secreções imunodepressoras, ou através de "crescimento mudo"/ pequenas quantidades de neo-antígenos, em vez de estimular síntese de anticorpos, pode inversamente consumir os anticorpos que já existiam antes. Assim, com um crescimento inicialmente muito lento, quando a neoplasia alcançasse volumes necessários para realmente promover resposta imune, a neoplasia já estaria volumosa o suficiente para não ser rejeitada.
Após a seleção, ocorreria a proliferação clonal que conduziria ao aparecimento de brotos sólidos, respeitando ainda [na fase de latência] a membrana basal.
 
Promoção ou proliferação neoplásica ou ainda cancerização tissular:
Decorre da ação continuada de substâncias irritantes (denominadas "Co-carcinógenos" ou "Promotoras"), cujo efeito não depende da dose ou potência e sim do tempo de ação e da intensidade das reações que determinam. A maior parte das substâncias envolvidas são iniciadoras e promotoras, ainda que não simultaneamente (a atividade promotora não ocorre paralelamente com a iniciadora). Por esta razão, os promotores, além de induzir proliferação celular e diminuir o período de latência, podem ainda diminuir a dose necessária da substancia iniciadora quando a exposição é simultânea.
Trata-se de um processo lento, prolongado, caracterizado por reação inflamatória hiperplásica e posteriormente por autonomia proliferativa da célula transformada. Requer continuidade e repetição. Determina aumento das discarioses (as alterações cromossômicas aumentam com a evolução das neoplasias) e também das cariocineses (com elevação do índice mitótico e aumento da probabilidade de mutações), e conseqüente aumento da população de oncócitos pelo aumento da "fração de crescimento" (aumenta o número de células em mitose, ainda que diminua a velocidade do ciclo mitótico). Assim é a fase de promoção que leva à exteriorização ou expressão clínica da neoplasia.
 
 
· A proliferação oncocitária teria um "Tempo de duplicação" (Intervalo de tempo que ele ocupa para atingir o dôbro de seu volume inicial) que variaria entre 8 a 600 dias (mais freqüentemente entre 20 a 100 dias), e tenderia a aumentar a medida que a neoplasia "envelhece". Isto caracterizaria um crescimento exponencial decrescente, também chamado de "Crescimento Gompertziano". O aumento no tempo de duplicação decorreria do aumento da população de células em diferenciação (fora de mitoses) determinando diminuição da fração de crescimento. A importância disso reside no fato de que sabendo-se o volume da neoplasia, poderia-se estimar o número de células que a comporia, e desta maneira se ter uma idéia do número de "Tempo de duplicações" já ocorridos. A história natural das neoplasias malignas dura em geral 40 a 45 T.D.s, o que corresponde à presença de aproximadamente 1 trilhão (1012) de oncócitos. Esta enorme população incoordenada geralmente é incompatível com a vida. As neoplasias menores e já detectáveis clinica e macroscopicamente possuem 1 cm de diâmetro, correspondendo a aproximadamente 1 bilhão de oncócitos, com ± uns 30 T.D.s ( correspondendo a uns 2/3 do crescimento total potencial estimado para todo tumor).
 
· Com o aumento das cariocineses e das discarioses nos clones atípicos se acentuaria a perda de inibição por contato. Posteriormente, com a secreção do TAF ("Tumor Angiogenesis Factor") haveria um crescimento da vascularização dentro da massa neoplásica, aumentando dramaticamente o ritmo de crescimento e a invasividade desta.
CONDIÇÕES PRÉ-MALIGNAS:
Conceito:
Grupo de lesões, geralmente epiteliais, que são potencialmente cancerosas, ainda que não necessariamente e invariavelmente evoluam para o câncer. No entanto, com uma freqüência significativa precedem as neoplasias. 
Algumas controvérsias: 
Leucoplasia x atipia celular ?
Enquadramento de coristias, hamartias, e heterotopias (sem suporte clínico, estatístico e experimental);
"Displasia" mamaria" [hiperplasia/ mastopatia fibrocística] (respostas diferentes e independentes às disendocrinias).
Nomenclatura e classificação:
Displasia (gr."dis" = dificuldade/ distúrbio +"plásso" = formar): Distúrbio na formação. Conceito muito abrangente e confuso.
Termo genérico que, afetando um órgão, abrange vários distúrbios do desenvolvimento e do crescimento (processos regressivos, freqüentemente ligados a` condições genéticas). Exemplos: displasia Coxo-Femural, displasia fibrosa do osso, etc...
Quando afeta um tecido, abrange os erros locais de desenvolvimento (Hamartias/omas e Coristias/omas) e as "displasias adquiridas" ou "Hiperplasias atípicas", que são as verdadeiras lesões pré-malignas e afetam principalmente as mamas e cérvix.
Trata-se de uma resposta proliferativa, comum nas irritações crônicas, acompanhadas de perda de diferenciação, de atipia celular (pleomorfismo e hipercromasia) e perda da progressão regular normal de células germinais a` células totalmente diferenciadas, com mitoses em posições anormais.
 
"Carcinoma in situ" ou "Ca pré invasivo": É uma hiperplasia atípica com todas as características de neoplasia maligna, exceto a capacidade invasiva. Está confinado a` camada epitelial, provavelmente devido ao fato de que ainda não ocorreu proliferação vascular na massa neoplásica (SLAUSON & COOPER, 1984).
 
Leucoplasia: Espessamento hiperplásico circunscrito, esbranquiçado, do epitélio pavimentoso das mucosas [oral, labial, esofágica, vesical, cérvico-uterina, vulvar, etc...], com acantose, hiperceratose, e as vezes atipias celulares.
 
Outras lesões pré malignas (pouco interesse em medicina veterinária.): Mastopatia fibrocística, atipias epiteliais da cérvix uterina, ceratose actínica senil, "Doença de BOWEN", "Eritroplasia de QUEIRAT", "Doença de PAGET", xeroderma pigmentoso, radiodermites, adenomas polipoides do cólon e estômago, metaplasia intestinal da mucosa gástrica, polipose vesical, nevos pigmentados salientes, etc...
 
 
 
 GRADUAÇÃO E ESTADIAMENTO DE UMA NEOPLASIA:
 A malignidade de uma neoplasia varia conforme o tipo e a fase (inicial, avançada ou terminal) da mesma. A graduação da malignidade pode ser feita microscopicamente considerando o grau de diferenciação dos oncócitos, a invasividade e o índice mitótico da neoplasia.
O estadiamento (ou estagiamento) é mais uma forma de avaliação clínica que anatomopatológica da evolução dos tumores. Leva em consideração várias técnicas como Raio X, Laparoscopia, biópsias, tomografia, ultra-sonografia e exames de patologia clinica (detecção dos chamados "Marcadores Tumorais"- ex: "Proteína de Bence-Jones" no Plasmocitoma/Mieloma Múltiplo; "alfa proteína fetal" no Carcinoma Hepatocelular e Teratoma testicular; "Antígeno carcinoembrionário"/CEA nas neoplasias do trato respiratório, gastrointestinal, pâncreas e mama; "Fosfatase Alcalina" em várias neoplasias).
O método de estadiamento mais utilizado em medicina para as neoplasias em geral é o "TNM" da União Internacional Contra o Câncer, publicado em 1958. "T" significa as qualidades do Tumor primário (diâmetro da massa, invasão e infiltração nos tecidos vizinhos). "N" significa linfoNodos e indica o comprometimento ou não dos linfonodos regionais. "M" significa Metástases e realça sua presença. A principal falha dos sistemas de estagiamento é a sua incapacidade de abranger os numerosos casos de neoplasia aparentemente local ou regional onde estão presentes micrometástases indetectáveis aos métodos diagnósticos atuais.

 
· Bases: 
 
Oncologia experimental (ppte em camundongos atríquicos e carcinógenos químicos),
Patologia humana e animal espontânea,
Cancerização "in vitro" (as culturas de tecidos, após "n" gerações, geralmente sofrem transformação maligna).
· Teorias da oncogênese: 
Da irritação crônica (VIRCHOW);
Do desvio embrionário (CONHEIM);
Da diferenciação defeituosa pós embrionária (RIBERT)
Do desvio metabólico (WARBURG, 1925/25): "O crescimento descontrolado dos oncócitos se relaciona com desvio metabólico expresso pela glicólise aeróbica".
Da uniformização bioquímica dos oncócitos (GREENSTEIN, 1955)
Da deleção de repressores (MILLER, 1945): Perda ou alteração permanente de fatores protéicos capazes de controlar o crescimento celular.
Da mutação (de células somáticas, por cancerígenos):
 
* Teoria da mutação (de células somáticas, por cancerígenos):
 
· . Argumentos favoráveis:
As alterações celulares são hereditárias (i.e., as características dos oncócitos são transmitidas a` descendência);
O UltraVioleta é mutagênico (dímeros de thymidine no DNA) e também oncogênico.
A grande maioria das neoplasias naturais são monoclonais.
São necessárias "n" alterações no DNA para se originar um câncer, e se um indivíduo já é portador de alguma, existe maior predisposição ("Multiple hit hipothesis").
A inibição no reparo ao DNA pós replicação diminui a carcinogênese, mas aumenta a toxidez do carcinogênico.
No xeroderma pigmentoso, existe maior capacidade de reparo às lesões no DNA, aumentando assim a freqüência de reparos pós replicação e a probabilidade de erros na reparação predispondo às mutações e a` oncogênese.
 
 Mecanismos celulares de reparo ao DNA:
Excisional (remoção e substituição do segmento lesado. É livre de erro).
Pós replicação (em lesões extensivas, com alta probabilidade de erros/mutação. As fitas lesadas são replicadas em suas regiões íntegras, com fragmentos resultantes recombinando-se).
 
 Argumentos desfavoráveis: 
Os hidrocarbonetos policíclicos são oncógenos poderosos, mas mutágenos escassos e "n" mutágenos fortes não são carcinógenos.
 
* Teoria da perda dos mecanismos de controle (defeitos nos mecanismos epigenéticos):
· É uma extensão de teoria de deleção. As neoplasias seriam conseqüências do descontrole na reprodução e diferenciação celular. 
· . Argumentos favoráveis: 
A diferenciação normal é uma mudança hereditária, não se relacionando com mutação, mas sim com repressão controlada de certos genes e ativação de outros.
Todas as características dos oncócitos podem ser vistas em células normais, em fases e locais diferentes do organismo:
invasividade/ trofoblasto;
indiferenciação/ células embrionárias;
implantação e sobrevivência fora da localização primária/ fragmentos do baço no omento).
Não exclui a possibilidade de associação com a teoria da mutação (Se o crescimento e a diferenciação celular são controlados por genes reguladores, então mutações podem ser a causa de perda nos mecanismos de controle da célula).
 
*Teoria do Mêmbron (PITOT, 1969):
· A deleção enzimática derivaria de alterações no mosaico das unidades de membrana do RE, diminuindo a estabilidade da associação RNAm-Sítio de membrana (mêmbrom), descontrolando assim a síntese de proteínas específicas. 
 
* Teoria Viral:
· Generalizante demais. Na maior parte das neoplasias Não pode ser demonstrada a existência de vírus (argumento desfavorável), talvez pelo "mascaramento" ou "lisogenização" (integração total ou parcial do genoma vírico no genoma celular gerando uma mutação/ inserção do vírus através de ligações com radicais livres determinando modificações na sucessão das bases do DNA (HASUMI, 1986 - aponta 84 tipos de vírus oncogênicos). 
 
* Teoria do Próvirus :
· Células susceptíveis a` carcinogênese possuem estruturas lábeis no DNA, capazes, sob estímulo adequado, de se tornarem livres e independentes. Os segmentos livres ("Pró- vírus"), seriam capazes de replicação e de integração noutros pontos de seqüência do DNA. 
 
* Teoria do virogene ou protovirus (BALTIMORE, 1970; TEMIN, 1970/71):
· A seqüência de DNA ("Protovirus") de uma célula X codifica um RNA que, agindo como um vírus, se transfere para outra célula(Y), e codifica nesta um DNA idêntico ao protovirus, que se integra no DNA de Y provocando mutação. A transcrição do virogene ou do protovirus em RNA e sua tradução em proteínas pode ocorrer com intensidade e extensão variáveis, dependendo da regulação e interação de genes. A expressão parcial do virogene determinaria a transformação maligna, enquanto a expressão total do virogene inteiro levaria a` produção de novos vírions.
· A questão que fica é quem veio primeiro? (o ôvo ou a galinha?/ os oncogenes são de origem celular e se incorporaram a alguns vírus/"Protovirus", ou se originaram dos vírus e foram por eles incorporados nas células/"virogene" ?).
 
* Teoria dos oncogenes (CROCE, 1977; STRONG, 1977; PHILLIPS-QUAGLIATTA, 1978; ARRIGHI, 1980);
· A causa primária das neoplasias seria uma desregulação gênica, i.e. uma alteração no sistema genético e epigenético complexo responsável pela regulação da reprodução e diferenciação celular. De acordo com esta teoria, todas as células
teriam uma bateria de genes (reguladores e estruturais). Nesta bateria haveriam genes do crescimento, cuja função seria determinar e regular a reprodução e a diferenciação celular. Tais genes, por mutação, originariam os "oncogenes", variáveis e hereditários (donde a predisposição familiar às neoplasias e lesões pré malignas). Os oncogenes ocasionariam transformação maligna quando:
a mutação afetasse a expressão dos genes do crescimento;
a mutação afetasse os genes reguladores dos genes do crescimento. A deficiência no sistema de regulação poderia ser o causador de desrepressão e/ou ativação do crescimento celular.
Esta deficiência no sistema de regulação poderia ser por: 
Alteração nos mecanismos de reparo do DNA, favorecendo o acúmulo de mutações; ou
Alteração nos mecanismos epigenéticos (nos processo normais de regulação gênica, envolvendo mais diretamente proteínas e RNA e não o DNA).
a mutação decorresse da introdução de oncogenes exógenos desconhecidos dos mecanismos de regulação gênica, veiculados pelos vírus oncogênicos (Obs: Nem todos vírus oncogênicos portam oncogenes, alguns são meramente mutagênicos, quando se inserem nas seqüências dos genes reguladores do crescimento).
Sabe-se hoje que a expressão dos oncogenes é também detectável em células normais, em baixo grau, estando amplificada nos oncócitos. Esta observação sugere um "efeito de dosagem" (tipo "cascata"/ como a ativação do complemento e da coagulação do sangue; ou tipo "rede auto-reguladora"/ como no sistema imunológico) como responsável pela transformação maligna.
 
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 Para referenciar o material desta publicação: Anilton Cesar Vasconcelos. Patologia Geral em Hipertexto. Universidade Federal de Minas Gerais. Belo Horizonte, Minas Gerais, 2000. Se você tiver alguma sugestão ou comentários, por favor envie-os para: Laboratório de Apoptose/ Departamento de Patologia Geral/ Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG 31270 010

Fone: (0xx31) 499 28 87/ 499 28 81 / 9114 7841 FAX: (0xx31) 499 28 78, 
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