Carcinogênese e Genes na Formação de Neoplasias

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Maria Eduarda de Alencar – Odontologia 2019.2 
Carcinogênese 
Introdução 
- O câncer é a segunda causa de morte no Brasil; 
- Cerca de 30% dos casos de câncer poderiam ser 
evitados através de ações de prevenção primária 
– evitar a exposição a fatores carcinogênicos; 
- Cerca de 30% das mortes por câncer poderiam 
ser evitadas através de ações de detecção 
precoce articuladas a ampliação do acesso a 
tratamento adequado dos casos; 
→ Carcinogênese 
- Processo de múltiplas etapas, tanto a nível 
fenotípico quanto a nível genético – epigenético 
(mudanças na expressão gênica que podem ser 
herdadas e que não alteram a sequência do DNA, 
como a metilação do DNA e a modificação de 
histonas) – resultante do acúmulo de múltiplas 
mutações, que antecede o aparecimento das 
neoplasias – aparecem clinicamente apenas 
quando já ocorreram uma série de modificações, 
e que a célula já estabeleceu um potencial 
proliferativo significativo; 
→ Fatores Predisponentes 
- Fatores Ambientais; 
- Fatores Geográficos: Vão estar relacionados 
com a exposição à radiação, por exemplo, pois 
dependendo da localização no mapa essa pode 
ser maior ou menor; 
- Ambiente sociocultural que o indivíduo está 
inserido – hábitos e cultura; 
- Idade: > 55 anos, quanto mais velho, maior o 
tempo de exposição a certos carcinógenos; 
- Predisposição Genética: Mesmo com a 
predisposição genética, o indivíduo pode não 
desenvolver uma neoplasia, necessitando de 
outros fatores predisponentes; 
- Condições Predisponentes Não Hereditárias: 
Inflamação crônica e condição pré-cancerosa. 
Bases Moleculares da Carcinogênese 
- As neoplasias são resultado de agressões 
ambientais em um indivíduo geneticamente 
suscetível; 
→ Genes 
- Proto-oncogenes: São genes que fazem a 
célula entrar no ciclo celular, de forma super 
controlada, em condições normais. Sendo de 
suma importância para o funcionamento básico 
das células; 
- Produtos dos Proto-oncogenes: 
- Fatores de crescimento: PDGF, por exemplo; 
- Receptores de fatores de crescimento: erbB – 
EGF; 
- Proteínas ligadoras de GTP, como a proteína 
RAS – mutada, ela perde a capacidade de ser 
estimulada pela GTPase, GTP a proteína RAS 
permanece na sua forma ativa estimula 
continuamente a proliferação celular; 
- Proteínas citoplasmáticas com atividade 
cinásica 
- Ciclinas, CDKs e seus inibidores: Possuem 
papel crucial na regulação da proliferação; 
- Proteínas nucleares (fatores de transcrição): 
Elas interagem com o DNA e atuam estimulando 
ou inibindo genes. São as responsáveis pela 
imortalização e também estão relacionadas a via 
de apoptose – p53 (proteína) estimula a apoptose; 
BCL-2 é anti-apoptótica. Ex.: myc, myb, fos; 
- Em casos de mutações, rearranjos, 
translocações ou alterações que alterem sua 
expressão, eles se tornam oncogenes – gene 
superexpresso, cuja expressão é responsável pelo 
aparecimento das neoplasias. Estes também 
fazem a célula entrar no ciclo celular, mas de 
maneira desordenada, aumentando a 
produção dos produtos do proto-oncogenes; 
- É preciso haver um acúmulo em mutações de 
oncogenes para haver transformação celular, 
normalmente; 
- A mutação que provoca a diferenciação de 
proto-oncogenes em oncogenes não é o 
suficiente para provocar a formação de uma 
neoplasia; 
- Existem genes que impedem a entrada das 
células no ciclo celular, e esses genes tem que ser 
inibidos: 
- Genes Supressores de Tumor: São “freios” que 
evitam a reprodução descontrolada da célula. 
Uma célula como com oncogenes ativados, mas 
com supressores de tumor íntegros não 
desenvolve processo neoplásico. Esses genes 
têm comportamento recessivo, portanto, precisam 
ter os dois alelos afetados para perder sua função; 
- Podem agir inibindo complexos ciclina/CDK ou 
fatores de crescimento estimulados por eles. 
Outros atuam em vias de ativação de apoptose ou 
que estimulam a diferenciação e inibem mitose; 
- O mais conhecido dos genes supressores de 
tumor é o gene do retinoblastoma (gene RB) – 
descoberto no retinoblastoma, por isso o nome. O 
seu produto é a proteína RB que, quando 
hiperfosforilada pelo complexo ciclina-CDK, atua 
como repressora da divisão celular, se ligando ao 
fator de transcrição EF2, impedindo que ele se 
ligue ao DNA e ative a transcrição dos genes que 
estimulam a replicação do material genético e a 
progressão das células no ciclo celular; 
- Outro gene supressor de tumor importante é o 
P53 – que codifica a proteína p53, considerada a 
guardiã do genoma, pois atua em várias vias – 
apoptótica, de reparo do DNA (checkpoint da 
fase S), de crescimento celular e angiogênese 
(ativação de mediadores que estimulam a 
angiogênese tecidual); 
- Além desses, os genes da apoptose e de reparo 
do DNA também precisam ser inibidos; 
- Genes da Apoptose: Estes podem inibir ou 
favorecer a apoptose. O maior acúmulo de células 
neoplásicas ocorre por inibição apoptótica – 
mutação do p53 (guardiã do genoma) pode reduzir 
a expressão de pró-apoptóticos, como o BAX; 
- Genes de Reparo: São genes que codificam 
moléculas que participam do reconhecimento e 
reparo de lesões ao DNA. Quando há erros, 
lesões ou alterações no DNA, os genes de reparo 
possuem a capacidade de corrigir esses 
problemas, evitando que eles sejam passados às 
células-filhas. Caso esses genes não estejam nas 
condições normais de funcionamento, essas 
alterações serão passadas adiante favorecendo o 
surgimento de uma neoplasia; 
OBS: 
IMUNIDADE 
- Mesmo passando por todos esses mecanismos 
e sendo formadas, para que ocorra a formação de 
uma neoplasia, as células neoplásicas precisam 
ultrapassar outra barreira, a imunológica; 
- Células NK: As células neoplásicas só 
possuem o receptor de ativação, por isso as 
células NK reconhecem elas como um corpo 
estranho. Sendo, geralmente, é observada uma 
resposta inflamatória ao redor de tumores com 
células muito indiferenciadas; 
- A falha dessa vigilância, desenvolve um papel 
importante no processo neoplásico. 
- Tudo isso mostra que é muito difícil haver a 
formação de uma neoplasia, sendo necessário um 
processo com várias etapas para que isso 
aconteça; 
→ Dano Genético Não Letal 
- Substâncias químicas, fatores físicos – radiação 
– e biológicos – vírus – podem funcionar como 
agentes carcinógenos; 
- Todo agente carcinógeno, seja físico, químico ou 
biológico tem como alvo DNA, mais precisamente 
nos genes de controle da diferenciação e 
proliferação celular; 
OBS.: 
CARCINOGÊNESE VIRAL 
- Existem cânceres associados a infecções virais 
tanto vírus de DNA podem induzir tumores: 
1. O vírus introduz material genético entranho no 
material genético do hospedeiro; 
2. Dá ordens para elaboração de fatores de 
crescimento e proteases; 
3. Transforma proto-oncogenes em oncogenes; 
4. Serve de vetor para oncogenes; 
5. Altera funções imunes; 
- Proteínas virais ligam se a p53 e a RB inibindo-
as. Como agente infeccioso, o vírus provoca 
inflamação crônica, com necrose e regeneração. 
Atuando então como promotor de alterações 
genômicas causadas por radicais livres, 
produzidos pelas células do exudato inflamatório; 
- Em humanos é mais comum que ocorra 
carcinogênese por vírus de DNA, e os mais 
importantes agentes virais são: HPV – mais 
comum – EBV, HBV e HHV8; 
- Outros agentes biológicos causadores de câncer, 
como bactérias e parasitos, também podem ser 
agentes carcinógenos, mas seus mecanismos 
ainda são pouco conhecidos. 
→ Expansão Clonal 
- Após a primeira mutação, se nada for feito para 
parar esse processo, nas próximas divisões 
celulares, as células vão vir com o fenótipo cada 
vez mais agressivo; 
 
- A expansão de clones de células neoplásicas 
pode, portanto, levar ao acúmulo de mutações, 
que é o que leva a esse fenótipo mais agressivo; 
 
- Por isso é importante o diagnóstico precoce, visto 
que a medida que a neoplasia evolui, pode-se ter 
o surgimento de clones mais agressivos. 
Mutação 
- Modificação súbita e hereditária no conjunto 
gênico de um organismonão explicável pela 
recombinação da variabilidade genética pré-
existente; 
- Nem toda mutação gera uma neoplasia, tudo 
vai depender de onde ocorreu a modificação, qual 
grupo de genes – só ocorre se a mutação for 
nos genes que controlam a proliferação e 
diferenciação celular; 
- As mutações nem sempre são maléficas. Elas 
são, inclusive, importantes para a evolução, 
pois levam a uma adaptação melhor do 
indivíduo ao meio em que ele se encontra: 
facilitando a invasão celular, produzindo toxinas 
que aumentam a virulência de uma bactéria, 
aumentando a resistência ao meio, dando 
características que facilitam o acasalamento, 
sendo, nesses casos, extremamente benéfica; 
→ Tipos de Mutação 
- Modificação de bases: Deleções, inserções, 
recombinações e amplificação gênica. 
Alterações para Transformação Maligna 
1. Autossuficiência nos sinais de crescimento; 
2. Insensibilidade aos sinais inibidores do 
crescimento; 
3. Evasão da apoptose; 
4. Potencial de replicação ilimitado – inativação 
da telomerase, o que faz com que os telômeros 
não encurtem e a célula seja sempre uma célula 
jovem; 
- Essas alterações estão ligadas a imortalidade. 
Característica que faz com que o tratamento 
padrão ouro seja a ressecção cirúrgica. Seguida 
do acompanhamento, para observar se não 
restaram resquícios de células tumorais, que 
podem gerar uma recidiva; 
- Para não correr riscos, além da ressecção, 
também é realizada a radioterapia ou a 
quimioterapia; 
5. Angiogênese mantida – o parênquima 
neoplásico estimula a formação do estroma 
neoplásico, para que ele possa crescer e ter sua 
nutrição garantida; 
6. Capacidade de invadir e metastatizar – 
exclusiva de células tumorais malignas. Essa 
capacidade é dada pela secreção de proteases, 
que degradam a membrana basal, permitindo a 
invasão do estroma pelas células neoplásicas; 
7. Defeitos no reparo do DNA. 
Etapas da Carcinogênese 
- A formação neoplásica é um processo complexo 
e multifásico; 
- As fases são: iniciação – mutação da célula – 
promoção – expansão clonal – progressão e 
disseminação; 
→ Iniciação 
- O agente carcinogênico produz alterações 
genéticas permanentes na célula; 
- Corresponde a fase de transformação celular. 
As mudanças irreversíveis induzidas por 
carcinógenos físicos, químicos ou biológicos 
causam modificações genômicas nas células e 
alteram suas respostas ao microambiente, 
tornando-as potencialmente capazes de se 
multiplicar de modo autônomo; 
- Uma célula iniciada pode se tornar menos 
responsiva a fatores que inibem a proliferação 
celular, a indutores de diferenciação ou a 
apoptose. No entanto apenas uma célula iniciada 
não origina tumor; 
→ Promoção 
- A célula iniciada é estimulada a proliferar, 
ampliando o clone transformado e há diminuição 
da morte celular; 
- Ocorre a proliferação ou expansão das células 
iniciadas. Isso é indispensável na “fixação” da 
alteração e para o aparecimento da neoplasia – 
muita proliferação aumenta as chances de novas 
mutações; 
- A promoção é um processo demorado e 
reversível – caso o agente promotor seja 
removido antes do término desse processo; 
→ Progressão 
- O clone transformado prolifera, o tumor cresce e 
surgem células com potencial metastatizante (já 
visualizadas no exame clínico); 
- Modificações de biológicas tornam o tumor 
cada vez mais maligno e agressivo; 
- Por essa visão, a partir do clone original da 
neoplasia vão surgindo outros mais ou menos 
adaptados, que são diferentes sob os aspectos 
citogenéticos, de imunogenicidade, de velocidade 
de crescimento, de exigência de fatores de 
crescimento, de receptores de superfície, do poder 
de invasão e metastatização e de resistência a 
medicamentos; 
- Geralmente, à medida que o tempo passa, vão 
sendo selecionados clones mais agressivos e 
malignos; 
→ Disseminação 
- A neoplasia se desenvolve em sítios distantes da 
sua origem, chegando a eles por via sanguínea ou 
linfática; 
- Para tal, é necessária a atuação de genes para 
metástase – H-RAS, MTA-1 e MTA-2 – e falta de 
expressão de genes de e-caderinas – faz a 
adesão entre células; 
OBS.: Fases da metástase → perda da adesão 
celular, adesão à membrana basal adjacente, 
degradação da matriz extracelular a partir da 
secreção de metabólitos e migração para a matriz 
extracelular. 
OBS.: O local para onde as células neoplásicas 
migrarão não é escolhido ao acaso, mas sim em 
função de um gradiente quimiotático. Existem 
receptores na superfície das células neoplásicas 
que percebem a secreção citocinas pelo órgão 
alvo da metástase – é como se o órgão estivesse 
“chamando as células tumorais”. 
 Estadiamento do Tumor 
- Fazer o estadiamento, ou seja, avaliar o estágio 
de evolução do tumor é importante para saber o 
prognóstico, estimar e avaliar o tratamento; 
- Para realizar o estadiamento, um dos sistemas 
mais utilizados é o sistema TNM – tamanho, 
nodos metastáticos e metástase a distância. Este, 
usa critérios clínicos – tamanho do tumor, 
presença ou não de linfonodos metastáticos e 
metástase a distância; 
- Para cada tipo de câncer há um estadiamento 
diferente – o parâmetro de tamanho para um 
câncer na cavidade oral é diferente do utilizado 
para um câncer de pulmão, por exemplo; 
CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS 
→ Tamanho 
- Quanto maior o T, maior o tamanho do tumor: T1 
< T3, por exemplo; 
- TX: Nenhuma informação disponível sobre o 
tumor primário; 
- T0: Nenhuma evidência de tumor primário; 
→ Nodos ou Linfonodos Metastáticos 
- Quanto maior o N, maior o tamanho dos 
linfonodos metastáticos: N1 < N3, por exemplo; 
- NX: Linfonodos regionais não podem ser 
detectados 
- T0: Não há metástases para linfonodos 
regionais; 
- Além do tamanho, o lado do tumor também 
importa na classificação, sendo metástases 
contralaterais mais graves; 
→ Metástase a Distância 
- Só possui três categorias: 
- MX: Metástases distantes não podem ser 
acessadas; 
- M0: Não há metástases distantes; 
- M1: Metástases distantes; 
OBS.: Paciente M1 já é grave. 
→ Categorias de Estadiamento 
- Ao final da avaliação determina-se o estágio, 
sendo essa classificação individual para cada tipo 
de câncer; 
- Estágio I: Tumor pequeno. Taxa de 
sobrevivência de 5 anos igual a 85%; 
- Estágio II: Tumor maior que o do estágio I. Taxa 
de sobrevivência de 5 anos igual a 66%; 
- Estágio III: Tumor grande ou metástase 
linfonodal. Taxa de sobrevivência de 5 anos igual 
a 41%; 
- Estágio IV: Tumor grande ou metástase 
linfonodal distante. Taxa de sobrevivência de 5 
anos igual a 9%.