Aula_Trasmissao Colinérgica_Farmacologia

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Farmacologia da Transmissão 
Colinérgica
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
Sistema
Parasimpático
Sistema
Simpático
Glândula
salivar
Medula
adrenal
Glândula
sudorípara
Vaso
sanguíneo
ACh
(nic)
ACh
(nic)
ACh
(nic)
Ach
(nic)
ACh
(mus)
NE
Tronco Cerebral
Adr
Sistema Nervoso Autônomo
KATZUNG, 9ª ed.
Sistema Nervoso Autônomo
Cadeias paravertebrais
Próx. Órgão efetor
Fonte: Lüllmann et al., 1999. Color Atlas in Pharmacology. 
Respostas à Ativação Simpática:
SNC:
Estado de alerta Olho:
Dilata pupila
Saliva:
Reduzida, viscosa
Brônquios:
Dilatação
Pela:
Transpiração
Coração:
FC, 
 Força e 
PA
Tecido 
adiposo:
Lipólise, 
Liberação de 
AG
Bexiga:
contração 
esfíncter 
Relaxamento 
do detrusor
Fígado:

Glicogenólise
, 
 Glicose
TGI:
peristaltismo, 
Tonus do 
esfíncter
Fluxo snguíneo
Musculatura:
fluxo 
sanguíneo, 
 glicogenólise
Fonte: Lüllmann et al., 1999. Color Atlas in Pharmacology. 
Respostas à Ativação Parassimpática:
Olho:
Miose

acomodação
Saliva:
Aquosa 
abundante
Brônquios:
Constricção, 
 secreção Coração:
 FC, 
 PA
TGI:
 secreção, 
 Peristaltismo
 tônus 
esfíncter
Bexiga:
 detrusor, 
 Tônus 
esfíncter
Histórico
 1907 - Dixon e Reid Hunt
 Alcalóide muscarina imitava a resposta 
da descarga parassimpatica.
 Subst. Tipo muscarina
 1914 – Dale: 2 tipos de atividade da ACh:
Amanita muscaria
Atividade Muscarínica
Reproduzidas pela 
Injeção de Muscarina
Amanita 
muscaria
Abolidas por Atropina
Atropa belladona
Estimulação Parassimpática
Vasodilatação Via NO
• As ações Muscarínicas: Correspondem àquelas da 
acetilcolina liberada nas terminações nervosas 
parassimpáticas pós-ganglionares.
(Vasodilatação generalizada, Secreção das glândulas 
Sudoríparas etc...)
• As ações nicotínicas correspondem as da Ach quando 
atua sobre os gânglios autônomos dos sistemas 
simpáticos e parassimpáticos, sobre a placa motora do 
músculo voluntário e sobre as células secretoras da 
medula supra-renal.
Acetilcolina
• Biosíntese
• Armazenamento
• Liberação
• Destino
• Inativação
A
Na+
Colina
Canal
Iônico
Ca2+
ACh
-
Botulina ACh
AcCoA+Colina
CAT
Difusão
metabolismo
ACh
Vesamicol
-
-
Hemicolínio
ACh
AchE
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca
2+
+
+ +
+
+ ++
+
+ +
+
+ ++
+
+ +
+
+ ++
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca
2+
+
+ +
+
+ ++
+ +
+
+ ++
+ +
+
+ ++
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca
2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Mecanismo geral de liberação do Acetilcolina
Acetilcolina
Vesículas sinápticas
Potencial de ação
Exocitose do neurotransmissor
Inativação da Acetilcolina (ACh)
• Acetilcolinesterase
Colina Acetato+
Ach
Acetilcolinesterase
AcetilcolinesteraseAch
Ach
Colina
Colina
+ Acetil-CoA
Ach
Acetilcolina Acetilcolinesterase colina + acetato
Receptores Nicotínicos
Receptores colinoceptivos
• Nicotínicos:
– Abrem canais de sódio
– Receptores do tipo I (Rápidos)
– Ativação de gânglios autonômicos
– Ativação de musculatura voluntária
– Secreção de adrenalina pela medula 
supra-renal
Parassimpático
Receptor
Nicotínico
Receptor
Muscarínico
ACh
ACh
Receptor nicotínico
Rec. Antagonista
NM
-Tubocurarina
NN
-Trimetafam
Localização
Sinapses neuro-
musculares de
músculos 
esqueléticos
Corpo celular
pós-ganglionar,
dendritos
Mec. de ação
Despolarização
mediada por Na+
Despolarização
mediada por Na+
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina
ACh
ACh
ACh
TIPO MUSCULAR
Nic.
JNM esquelética
Despolariz.
Excitação Neur.
Contração M.Esq.
Na+
K+
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina
ACh
ACh
ACh
TIPO GANGLIONAR
Nic.
Gânglios 
autônomos
Despolariz.
•Excitatória
Transmissão
Simpática e 
parassimpática
Na+
K+
Receptor muscarínico
Receptor muscarínico
AMPc
Rec. Agonista Localização Mec.
M1 Metacolina
Oxotremorina
Nervos IP3
DAG
M2
Coração, nervos,
músculo liso
AMPc
M3
M4 ? SNC
M5
Metacolina
Metacolina
Metacolina
Metacolina ? SNC
K+
IP3
DAG
IP3
DAG
Glândulas, músculo
liso, endotélio
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina
Neurônios do SNC e periféricos
Estômago
Receptores Muscarínicos
M1
 Ca2+
Excitação
Secreção HCl
ACh
ACh
ACh ACh
PLC
IP3
DAG
G
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina
ACh
ACh
ACh
Coração
Pré-sinapse
ACh
Receptores Muscarínicos
M2
Hiperpolarização
Inibição neural
Inibição cardíaca
Ca2+
cond.K+
AC
AMPc
Gi
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina
Glândulas
Músc. liso
Receptores Muscarínicos
M3
 Ca2+
Secreção de glândulas
Contração ML visceral
Síntese NO
ACh
ACh
ACh ACh
PLC
IP3
DAG
G
Resumo: Consequências
Fisiológicas da Estimulação dos 
Receptores Muscarínicos
Drogas que Afetam o Sistema 
Colinérgico
 Agonistas muscarínicos
 Antagonistas muscarínicos
 Anticolinesterásicos
 Drogas estimuladoras ganglionares
 Drogas bloqueadoras ganglionares
 Drogas bloqueadoras neuromusculares
Parassimpaticomiméticos
COLINÉRGICOS
• Diretos
Agem no receptor
Imitam a ação da ACh
• Indiretos (anticolinesterásicos)
Agem na enzima AChE
Inibem a destruição da ACh
Colinérgicos de Ação Direta
Ésteres da colina - Acetilcolina 
Metacolina
Carbacol
Betanecol
Alcalóides naturais - Pilocarpina
Muscarina
Nicotina 
Arecolina 
Drogas correlatas - Oxotremonina 
Acetilcolina Metacolina
Carbacol Betanecol
Ac. carbâmicoAcetato Mais resistente a hidrólise 
pelas colinesterases
Muscarina –Amanita muscaria
Imperador de Roma, pai de Nero, foi assassinado com cogumelos
Agário das moscas:seu sumo atordoa as moscas por ele atraídas
Pilocarpina 
• Jaborandi
• Pilocarpus 
• Disponível no 
“norte/nordeste do 
Brasil
• Conhecido pelos índios 
tupi-guaranis: “planta 
que faz babar”
Estimulantes Colinérgicos de Ação Direta
Mecanismo de Ação
Receptores Muscarínicos
- Interação com receptores acoplados à
proteína G - M1, M2, M3, M4, M5
Efeitos de drogas 
colinérgicas
 Olho: 
• Músculo esfíncter da íris – contração
• Músculo ciliar - contração (facilitar visão de 
objetos próximos)
•  da saída do humor aquoso (facilita a 
drenagem)
- Redução da pressão intra-ocular 
(glaucoma)
Miose
Efeitos de drogas colinérgicas
• Efeitos Cardiovasculares
– Redução da frequência cardíaca e do débito 
cardíaco
– Vasodilatação (NO e FHDE)
Efeitos de drogas colinérgicas
• Musculatura Lisa
– Atividade peristáltica do TGI
–Contração da bexiga (contrai 
detrusor e relaxa esfíncter)
–Broncocontrição
Efeitos de drogas colinérgicas
• Glândulas exócrinas
• Sudorese
• Lacrimejamento
• Salivação
• Secreção brônquica
Efeitos de drogas 
colinérgicas
• SNC
–Funções cognitivas 
(memória)
–Excitação
• Junção Neuromuscular
–Contração
1. Betanecol
– Distensão abdominal pós-
operatória 
– Atonia ou paralisia do Trato 
urinário
– Retenção urinária sem 
obstrução
– Atonia da bexiga
Uso terapêutico
Colinérgicos Diretos
Liberan (betanecol)
Adultos:10-50 mg, 3-4 vezes ao dia
Composição: 
comprimidos: 5, 10 e 25 mg 
de betanecol
ampola: 5 mgde betanecol
- Amina terciária (atravessa membrana
conjuntival)
- Instilação local (gotas oftálmicas)
- Glaucoma
-Esotropia acomodativa (estrabismo por erro de
acomodação).
- Duração de ação (cerca de 1 dia, resist.
colinesterase)
- Uso experimental: modelo de convulsão
Pilocarpina
Usos terapêuticos:
• Pilocarpina
• Metacolina+Betanecol
• Reduzir efeitos colaterais 
dos Antidepressivos 
Tricíclicos
– Boca seca (xerostomia)
– Constipação intestinal
– Hesitação urinária 
(dificuldade de iniciar ou 
manter a corrente de 
urina)
Usos terapêuticos
Glaucoma 
Esotropia acomodativa
(estrabismo por erro de 
acomodação)
Colinérgicos
Efeitos Colaterais
– Diarréia
– Incontinência urinária
– Náuseas
– Vômitos
– Cólicas
– Sudorese
– Vasodilatação
Toxicidade
Exacerbação dos efeitos 
colinérgicos 
 Tratamento:
atropina 
(1 a 2mg por via IM a cada 30 
minutos)
CONTRA-INDICAÇÕES
Úlceras pépticas
Doença cardíaca
Parkinsonismo
Asma
Contra-Indicações – Agonistas
Muscarínicos
Efeitos Farmacológicos – Agonistas
Muscarínicos
Usos Terapêuticos – Agonistas
Muscarínicos
Usos Terapêuticos – Agonistas
Muscarínicos
Agonistas Nicotínicos - Efeitos 
Farmacológicos 
Colinérgicos de ação indireta
• Aumentam a concentração de ACh
endógena nos receptores colinérgicos 
através da inibição da AChE
Anticolinesterásicos
Propriedades da AChE
Propriedades da 
Butirilcolinesterase
Colinesterases -
RESUMINDO
Acetilcolinesterase -
- principalmente ligada à membrana
- específica para ACh
- responsável pela rápida hidrólise da Ach 
 Butirilcolinesterase
- pseudocolinesterase
- não seletiva
- plasma e em muitos tecidos
Anticolinesterásicos
• Duração da ação
- ação curta - edrofônio
- ação intermediária - neostigmina, fisiostigmina
- irreversíveis - organofosforados
• Potencializam a transmissão colinérgicas nas 
sinapses autônomas colinérgicas e na junção 
neuromuscular.
• Efeitos no SNC - fisiostigmina e organofosforados
(atravessam a BHE)
Anticolinesterásicos de ação periférica
• Ação CURTA: reversível
- Melhora da força muscular
Anticolinesterásicos de ação periférica
• Ação MÉDIA: reversíveis
- possui grupos básicos que se ligam ao sítio aniônico da
ache, deixando a enzima carbamilada, promovendo
assim um hidrólise e uma recuperação mais LENTA,
prolongando o tempo de ação.
Anticolinesterásicos de ação periférica
• Ação irreversível: compostos pentavalentes de 
fósforo + grupo lábil (fluoreto ou orgânico)
• OH da serina é fosforilada.
Organofosforados
Reativação da colinesterase
PRALIDOXIMA
• Reativa a ACh-E bloqueada
• Tem alta afinidade pelo P - desloca 
o organofosforado, desde que 
administrada antes do 
envelhecimento da ligação.
Reativadores da 
Colinesterase
• Tratamento das 
Intoxicações
– Atropinização
– Pralidoxima
Anticolinesterásicos
• Efeitos autônomos
- bradicardia
- hipotensão
- secreções excessivas
- broncoconstrição
- hipermotilidade gastrointestinal
- redução da pressão intra ocular
• Ação neuromuscular
- fasciculação muscular
- aumento na tensão da contração espasmódica
- bloqueio de despolarização (paralisia e parada
respiratória)
Aplicações Clínicas dos 
Anticolinesterásicos
 Em anestesia - reverte a ação das drogas bloqueadoras
neuromusculares - neostigmina iv (atropina como precaução)
 Tratamento da miastenia grave -
- neostigmina e piridostigmina vo
- crise colinérgica com uso excessivo (ef muscarínicos)
- edrofônio para auxiliar no diagnóstico da miastenia
grave
Aplicações Clínicas dos 
Anticolinesterásicos
Anticolinesterásicos -
Intoxicação
• Sintomas 
–Sistema Nervoso Central 
• Convulsões, agitação, sonolência, 
coma 
–Junção Neuromuscular
• Fasciculações
• Bloqueio despolarizante
Drogas que afetam os 
gânglios autônomos
Estimulantes 
• Nicotina
• Lobelina
• Dimetilfenilpiperazínio (DMPP)
Afetam a junção 
neuromuscular
Efeitos dos estimuladores 
ganglionares
• Estimulação dos gânglios simpáticos e parassimpáticos 
(efeitos complexos) -
-taquicardia
-  da pressão arterial
-  secreções brônquicas, salivares e sudoríparas
- sem utilidade terapêutica
Anticolinérgicos
• Substância ou agente que interfira na
síntese ou liberação de ACh de modo a
reduzir a disponibilidade deste
neurotransmissor na fenda sináptica do
sistema colinérgico
• Substância ou agente capaz de
antagonizar os receptores muscarínicos
ou nicotínicos ganglionares do sistema
colinérgico (Ex: ATROPINA)
Substâncias que Agem na 
Pré- sinapse Ganglionar
• Hemicolíneo
Inibidor competitivo da captação de colina
• Vesamicol
Inibe transferência de Ach para vesículas
• Toxina Botulínica
Inibe fusão da vesícula sináptica com MP
Bloqueadores dos Receptores 
Muscarínicos
Antagonistas dos Receptores 
Muscarínicos
• Parassimpatolíticos
• Alcalóides terciários
• Lipossolúveis
• Antagonistas competitivos
Efeito da ACh na Presença de Atropina
Atropina: Antagonistas competitivo
Antagonistas dos Receptores 
Muscarínicos
• Atropina
• Hioscina:
escopolamina = BUSCOPAN)
• Ipratrópio
• Pirenzepina
• Ciclopentolato e Tropicamida
Antagonistas dos Receptores 
Muscarínicos
• Receptores M1→ SNC e glândulas gástricas
• Antagonistas M1
Agitação
Redução de secreção 
Antagonistas dos Receptores 
Muscarínicos
• Receptores M2→ Coração
• Antagonistas M2
Taquicardia
• Receptores M3→Músculo liso (contração)
• Antagonistas M₃ Relaxamento músculo liso
Paralisia do músculo ciliar: 
perda de acomodação visual
Antagonistas dos Receptores 
Muscarínicos - Usos Clínicos
 Inibição de secreções-
 Atropina
 Aumento frequência
cardíaca
 Atropina
 Inibição secreção gástrica-
 Pirenzepina
Antagonistas dos Receptores 
Muscarínicos - Efeitos Indesejáveis
 Boca seca e ressecamento de mucosas
 Midríase/paralisia de acomodação 
(cicloplegia)
 Taquicardia
 Pele quente 
 Rubor
 Agitação
 Sedação- Hioscina
Ações Farmacológicas -
Ipratrópio
Ações Farmacológicas -
Escopolamina
Antagonistas dos Receptores 
Muscarínicos - Usos Clínicos
• Broncodilatação asma- Ipratrópio (Atrovent)
• Cólicas intestinais e cinetose- Hioscina
• Dilatação da pupila- Ciclopentolato
• Parkinson- Efeitos extrapiramidais
Bloqueadores Neuromusculares
 Agentes bloqueadores não despolarizantes
- bloqueiam os receptores de Ach e/ou canal 
iônico.
 Agentes bloqueadores despolarizantes
- são agonistas nos receptores de Ach
Bloqueadores Neuromusculares
 Agentes não despolarizantes
- tubocumarina, atracúrio, vecurônio
- atuam como antagonistas no AchR
- diferem na duração da ação
 Agentes despolarizantes
- suxametônio
Bloqueadores Neuromusculares
• O bloqueio não despolarizante é reversível por 
agentes anticolinesterásicos
• O bloqueio despolarizante produz fasciculações 
iniciais e, com freqüência, dor muscular pós 
operatória
• Tubocumarina - bloqueio ganglionar, liberação de 
histamina (hipotensão, broncocontrição)
• Suxametônio - bradicardia, disritmias cardíacas 
(liberação de K+ particularmente em queimados ou 
traumatizados), elevação da pressão.
Antagonistas Nicotínicos
Hexametônio GA Bloqueio da 
transmissão
Sem aplicação 
clínica
Trimetafan GA Bloqueio da 
transmissão
↓PA na 
cirurgia (uso
raro)
Tubocurarina JNM Bloqueio da 
transmissãoUso raro nos 
dias atuais
Pancurônio
Atracúrio
Vecurônio
JNM Bloqueio da 
transmissão
Amplamente 
utilizados 
como 
relaxantes 
musculares na 
anestesia