FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PARASSIMPATICO

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PARASSIMPATICO (SNP)
25/09/2020
· Questões norteadoras:
1. Como ocorre a síntese, liberação e degradação da ACh?
2. Quais os efeitos fisiológicos da ativação ou inibição dos diferentes receptores colinérgicos?
3. Como agem os fármacos parassimpatomiméticos e parassimpatolíticos nos receptores de acetilcolina?
4. Quais os efeitos adversos relacionados a estes fármacos?
Contextualizando SNP: No início de 2017 ocorreu um atentado químico na Síria que deixou mais de 80 mortos. Ao chegarem no local, os paramédicos observaram: ↑sudorese, ↑salivação, ↑micção, ↑esvaziamento gástrico, ↑lacrimejamento, miose, bradicardia, paralisia muscular, convulsões em alguns pacientes e broncoconstrição. A terapia imediata incluiu manutenção dos órgãos vitais, remoção das roupas, lavagem da pele com água e sabão, além de terapia farmacológica por via parenteral em grandes doses, para controlar os sintomas que afetaram diversos sistemas, tal como o SNP. Há indícios no caso de alterações no sistema nervoso parassimpático (SNP)? Quais? Sim, sintomas apresentados – miose, paralisia mucular. 
· Introdução ao SNP:
· Sistema Nervoso Autônomo (eferente):
-Simpático (região toracolombar): Predomina durante ‘respostas ativas’ stress, luta e fuga
-Parassimpático (craniossacral): Predomina durante ‘respostas passivas’ repouso e digestão.
· Ações antagonistas:
· Pupila do olho:
-Constrição do músculo radial e dilatação da pupila (midríase) = simpático. 
-Constrição do esfíncter e contração da pupila (miose) = parassimpático. 
· Musculo liso bronquiolar:
-broncodilatação = simpático.
-broncoconstrição = parassimpático. 
· Coração: 
-↑ FC e força = simpático 
-↓ FC e força contração = parassimpático. 
· Trato digestório: 
-↓ motilidade e secreção (contrai esfíncteres) = simpático                                                         
-↑ motilidade e secreção (contrai esfíncteres)
= parassimpático. 
· Bexiga urinaria: 
-Relaxa m. detrusor e contrai esfíncter = simpático. 
-Contrai m. detrusor e relaxa esfíncter = parassimpático. 
· Glândulas salivares:
-↓ secreção (Saliva espessa) = simpático  
 -↑ secreção (saliva diluida) = parassimpático 
· Órgão sexual másculo – ações sinérgicas: 
-Ejaculação = simpático                                                             
-Ereção = parassimpático.
· Vasos sanguíneos:
-Constrição (pele, vasos esplâncnicos) e dilatação (músculo esquelético) = simpático 
· Glândulas sudoríparas:
-Sudorese (Ach) = simpático 
· Fígado – acoes seletivas:
-glicogenólise e gliconeogênese = simpática 
· SNA simpático X parassimpático – distribuição: 
Parassimpático: acetilcolina atua como nicotínico neuronal (N2) – ionotrópico. 
No órgão acetilcolina: muscarinicos – metabotropicos. 
OBS: sistema autonômico = neurônio pre ganglionar em ambos os sistemas liberam a acetilcolina. 
Sistema somático: 
Junção neuromuscular = N1
-Inervação parassimpática:
Crânio-sacral – primeiro neurônio libera ACh receptores nicotínicos (NN) – segundo neurônio libera ACh que atua em receptores muscarinicos (metabotropicos). 
· Neurônio colinérgico – Inervação parassimpática:
1. Transmissor - pré-ganglionar: acetilcolina
2. Receptor ganglionar: nicotínico (N)
3. Transmissor – pós-ganglionar: acetilcolina 
4. Receptor – pós-ganglionar: muscarinicos (M)
Acetilcolina é o principal neurotransmissor!!!
OBS: efeitos colaterais em outro sistema para diminuir ações do parassimpáticos: bloquear receptores muscarinicos. 
· Acetilcolina – síntese e transmissão:
Liberada no pre e pos ganglionar no parassimpático. 
O que precisa para ACh sair das vesículas? Influxo de cálcio. Canal de cálcio voltagem dependente – ele precisa despolarizar. ACh se funde na membrana e é liberada na fenda sináptica, e na fenda tem uma enzima: AChE (acetilcolinesterase). Colina vai ser recaptada, ou seja, precisa da degradação da própria ACh para ter ACh. 
Grupo acetil vem da via glicolitica que entra na terminação nervosa, gerando Acetil-CoA. Ai a enzima que une a colina + acetil-CoA = colina acetiltransferase (CAT). 
ACh formada fora das vesículas. 
Aumentar o tempo de meia vida de ACh, aumentar a biodisponibilidade, quem que bloqueia? AChE, aumentando a concentração disponível para efeito. 
· Receptores colinérgicos (Parassimpático e junção neuromuscular):
· Subtipos de Receptores Nicotínicos - Junção neuromuscular e parassimpático
Receptor Nicotínico (Nn) - Receptor ionotrópito
· Receptores colinérgicos (Parassimpático e junção neuromuscular):
· Subtipos de Receptores muscarinicos – SNP:
M1, M3 e M5 = resposta excitatória 
M2 e M4 = resposta inibitória 
· Receptores Colinérgicos - Muscarínicos: Metabotrópicos:
· M1: ↑ Secreção ácida
· M2: diminui a Frequência cardíaca (cronotropismo) e força de contração (inotropismo).
· M3: ↑ Broncoconstrição
↑ Contração (TGI)
↑ Contração (Bexiga)
↑ Contração (Pupila) Miose
↑ secreção glandular (salivar, sudorípara, lacrimal)
Contração músculo detrusor Relaxamento esfíncter
· Receptores muscarínicos – M1 (neural/gl. exócrinas):
M1 e M3 (estimula vasodilatação) = resposta excitatória, pois tem uma proteína Gq ligada -> fosfolipase C aumenta DAG (ativa PKC) e IP3 (aumenta cálcio) -> diminui K+. 
Obs: entrou sódio e cálcio = resposta excitatória 
M2 e M4 = resposta excitatória, pois é ligado a proteína Gi, diminuindo a ativação de adenilado ciclase -> diminui a convercao de ATP em AMPc -> com isso tem a abertura dos canais de K+.
OBS: diminuição de AMPc = aumenta o efluxo de K+
Importante:
Síntese de oxido nítrico (NO): acetilcolina nos receptores M3 indiretamente aumenta a produção de NO (gás que se difunde pela célula endotelial e cai no musculo liso, o NO promove vasodilatação). 
· Contextualizando SNP:
E aí? Baseados nos sintomas do caso, houve ↑ou↓ da ativação do SNP? Aumento da ativação do SNP e consequentemente de suas ações
Relacione os sintomas dos pacientes aos efeitos da ACh em receptores. 
↑sudorese, ↑salivação, ↑lacrimejamento, ↑micção, ↑esvaziamento gástrico, miose (Efeito em M3), bradicardia (Efeito em M2), paralisia muscular, convulsões em alguns pacientes (Efeito em Nm e Nn) e broncoconstrição (Efeito em M3). 
· Drogas Parassintomiméticas (Agonistas colinérgicos):
· Ação direta (atua diretamente nos receptores – se ligam no muscarinos e nicotínicos): Agonistas do receptor (M ou N)
-Ésteres da Colina: ACh, metacolina, betanecol, carbacol. ↓Baixa absorção v.o.
-Alcalóides, Pilocarpina, Nicotina, Muscarina (Amanita muscaria): ↑alta absorção v.o (atravessa BHE).
-Mimetizam a ação da ACh no organismo inteiro (baixa seletividade);
-Agem em receptores N e M, mas são mais potentes em muscarínicos
· Ação indireta (aumenta o efeito parassimpático):
-Inibidores de colinesterase.
· Efeitos dos agonistas colinérgicos de ação direta:
· Efeitos cardiovasculares:
- ↓ da frequência cardíaca e do DC;
- ↓ Força de contração;
- Vasodilatação generalizada (↑ óxido nítrico); 
↓ PA
· Musculatura lisa:
-TGI, bexiga e brônquios: ↑ broncoconstrição, ↑ da atividade peristáltica do TGI e ↑ contração da bexiga.
· Secreções (salivar, sudorípara, lacrimal e brônquica):
-↑ das secreções
· Efeitos oculares:
-Contração do músculo ciliar; regula pressão intraocular
OBS: parassimpáticos receptores muscarinicos. 
· AÇÃO DIRETA - USOS CLÍNICOS:
· Oftalmologia:
-Cirurgia catarata (miose rápida)
-Glaucoma (reduz PIO) - Carbacol (Ophtcol®); Pilocarpina (Salagen®, Pilocan®).
· Odontologia:
-Diminuir a Xerostomia (falta de saliva): Pilocarpina (Salagen®), Cevimeline (Evoxac® - USA)
OBS: falta de salivação pode 
· TGI/Urinário:
-Pós-operatório TGI (↑ motilidade/esvaziamento gástrico)
-↓ Retenção Urinária pós-operatória/parto (Betanecol - Liberan®) 
-VO ou SC. (uso raro
Com exceção do Cevimeline (seletivo de M3), os demais possuem baixa seletividade à receptores M ou N.
· Usos clínicos:
· Glaucoma:
-No glaucoma a drenagem do humor aquoso pelo canal de Schlemm é obstruída quando a pupila se dilata, causando o ↑ da pressão intraocular. 
-A ativação do músculo constritor da pupila pelosagonistas muscarínicos (ex.: Pilocarpina) ↓ pressão intraocular
· Efeitos adversos dos agonistas colinérgicos:
Prof, todos os efeitos colaterais dos agonistas colinérgicos estão relacionados ao aumento do efeito fisiológico da ação da ACh? Sim. 
Agonistas colinérgicos diretos: ↑ da ativação de receptores muscarínicos e nicotínicos (pouco seletivos).
-Sudorese, salivação, lacrimejamento
-Cólicas abdominais
-Incontinência urinária
-Miose
-Hipotenção/Bradicardia
-Cefaléia
-Visão borrada
-Broncoespasco (broncoconstrição)
-Rash cutâneo
Caso ocorra uma superdosagem, que tipo de fármaco (em termos farmacodinâmicos) posso administrar para reverter estes efeitos? Antagonistas colinérgicos. Ex: Atropina. 
· Efeitos dos agonistas colinérgicos de ação indireta – Anticolinesterásicos (atua inibindo a acetilcolinesterase):
Mecanismos de ação: Atuam inibindo a acetilcolinesterase - AChE (inibem a atividade catalítica) e indiretamente reforçam (intensificam) a neurotransmissão colinérgica.
-Anticolinesterásicos de ação curta (bloqueio reversível): Aminas mono e biquaternárias (reversíveis): Edrofônio®
-Anticolinesterásicos de ação intermediária (bloqueio reversível): Carbamatos (reversíveis): Neostigmina (Prostigmine®), piridostigmina (Mestinon®) 
-Anticolicolinesterásicos longa duração (irreversíveis): Organofosforados (inseticidas, ex.: Paration®, Malathion®); Gases tóxicos (ex.: Sarin).
· Ações Farmacológicas dos agonistas colinérgicos indiretos (aumenta a ação da acetilcolina):
· Efeitos muscarinicos (m):
· JNM:
↑ força de contração muscular (N)
· SNC (atravessam barreira) (N) (M):
Ativação (alerta), excitação neruronal, convulsão, coma, depressão respiratória
· Olho (Efeito parassimpatominético) (M):
Miose (constrição pupilar)
↓ da pressão intraocular
· Brônquios (M):
Broncoconstrição
· Efeitos nicotínicos (N)
· TGI (M):
↑ esvaziamento gástrico (↑ atividade peristáltica e contração)
· Bexiga (M):
↑ esvaziamento (contração)
· Ap cardiovascular (M):
Inotropismo/cronotropismo (-) (Bradicardia e Hipotensão)
· Vasos (M - indireto):
Menos efeito
· Medicamento: Aminas mono e biquaternárias	 
-Demecário (Humorsol) = glaucoma (tópico)	
-Ambenônio (Mytelase) = Miastenia grave (v.o.)
-Edrofônio (Tensilon) = Miastenia grave (diagnóstico)
 
· Medicamento – Organofosfatos:	 
-Isoflurato (Floropril) = glaucoma de ângulo aberto
-*Carbaril	= inseticida (pulgas, insetos, raticidas)
· Medicamento – Carbamatos:	 
-Neostigmina (prostigmina) = Miastenia grave, anestesia/inversão bloqueio NM, atonia de bexiga/TGI não obstrutiva
-Fisostigmina (Antilirium) = Intoxicação com antagonistas muscarínicos
-Piridostigmina (Mestinon) = Miastenia grave
OBS: na miastenia grave tem problema nos receptores
· Contextualizando SNP:
-Baseados no caso qual o tipo de anticolinesterásico? Anticolinesterásicos de longa duração - Irreversível: Inibe a AChE: ↑ [ACh] e seus efeitos.
-Qual seria o mecanismo de ação de fármacos para reverter o efeito do Sarin?
Tentar reverter a inibição enzimática? Utilizar um antagonista colinérgico? SIM! E RÁPIDO!
· Toxicidade por anticolinesterásicos:
· Organofosfatos e Sarin (Arma química/gás tóxico).
Acúmulo de ACh = envenenamento muscarínico:
-Bradicardia e hipotensão.
-Paralisia músculo esquelético.
-Convulsões, depressão cardiorspiratória.
-Uso crônico causa neurotoxicidade: Degeneração tardia dos nervos periféricos: fraqueza muscular.
Antídoto: 
PRALIDOXINA: Reativação da AChE: Uso em poucas horas: Envelhecimento enzimático.
ATROPINA: antagonista colinérgico (bloqueio dos receptores)
· Drogas Parassintolíticas - (Antagonistas colinérgicos) - Ação direta:
· Amina terciária:
-Atropina
-Diciclomina
-Tropicamida
-Ciclopentolato
-Tolterodine
-Hioscina (Escopolamina)
-Pirenzepina
· Amina quaternária:
-Ipratrópio
-Propantelina
-Isopropramida
-Metoescopolamina
-Inibem respostas causadas pelo estímulo do neurônio parassimpático pós-ganglionar ou inibem os efeitos da ACh nos seus receptores. 
-Agem em receptores N e M, mas são mais potentes em muscarínicos
· Farmacocinética - Antagonistas Colinérgicos:
-↑ Lipossolubilidade
- Rapidamente absorvida TGI
- Pouco absorvida via dérmica (mucosa)
- Metabolismo hepático (50 %) e 50% urina (inalterado)
-Atravessa a barreira placentária e hematoencefálica
· USOS CLÍNICOS:
· Oftalmologia:
-Retração ocular, cicloplegia (paralisa músculo ciliar)
-Adjuvante anestesia (↓secreção, ↓lágrima)
-Midríase (dilata pupila) – Exame oftalmológico
Ex.: Atropina (Atropion®), Ciclopentolato (Cicloplégico®), Tropicamida (Mydriacyl®) 
Antagonistas não seletivos 
· Odontologia:
-Inibição das secreções (Reduz fluxo salivar): Situações clínicas (ex.: cirurgia, moldagem de prótese).
Baixas doses causam ressecamento bucal acentuado: Uso prolongado pode promover placas
Ex.: Atropina
· TGI e Urinário:
-Anti-espasmódico (Hipermotilidade do TGI, ducto biliar, uretra, útero, cólicas menstruais) - Bultibrometo de escopolamina (Buscopan®), Brometo de Propantelina (manipulado); Antagonistas não seletivos 
-Síndrome irritativa do cólon (Diverticulite) - Diciclomina (Bentyl®) - Antagonistas ñ-seletivos
- ↓ contração involuntárias da bexiga (incontinência, bexiga hiperativa) - Darifenancina (Enablex®); Tolterodina (Detrusitol®); Oxibutinina - bloqueio com maior seletividade de M3 - bexiga)
- Exame endoscopia (↓ secreção gástrica), úlcera péptica (Pirenzepina – bloqueio seletivo de M1 - estômago) - Uso laboratorial!
· Neurológico:
-Tontura, náusea (ex. escopolamina).
-Produz sedação (ex.: escopolamina)
· Respiratório:
-Broncodilatador: Coadjuvante tratamento asma e doença pulmonar obstrutiva. ex. ipratrópio (atrovent®️) - inalação evita efeitos colaterais dos rec N. (Bloqueio não seletivo)
· Cardiovascular:
-Tratamento bradicardia sinusal (após infarto). ex. atropina (i.v.) - (Bloqueio não seletivo) - ↑ FC, taquicardia
· Efeitos adversos dos antagonistas colinérgicos:
Prof, todos os efeitos colaterais dos antagonistas colinérgicos estão relacionados à redução do efeito fisiológico da ação da ACh?
-Boca seca
-Constipação
-visão embaçada, aumento PIO
-Retenção urinária
-Taquicardia, ↑PA
-Broncoconstrição
-Redução de secreções
-Alucinações
-Depressão respiratória
-Hipertermia
Antagonistas colinérgicos diretos: ↓ a ativação de receptores muscarínicos e nicotínicos (pouco seletivos).
Caso ocorra uma superdosagem, que tipo de fármaco (em termos farmacodinâmicos) posso administrar para reverter estes efeitos?
Agonistas colinérgicos indiretos. Ex: Neostigmina, fisostigmina