Artigo sobre cancer e telomerase

Prévia do material em texto

ARTIGO ORIGINAL / ORIGINAL ARTICLE
TELÔMEROS, TELOMERASE E CÂNCER
Henrique A. Parsons*
54
seqüências extremamente simples - repetições 
26, 32
RESUMO TTAGGG, que são caracteristicamente regiões de 
32
heterocromatina. Suas funções incluem a 
Há muito os telômeros e sua enzima manutenção da integridade cromossômica, a garantia 
mantenedora são ligados à gênese dos processos da replicação completa das extremidades dos 
neoplásicos. O presente artigo tem por objetivo cromossomos e o estabelecimento da estrutura 
32explorar o funcionamento dos telômeros e sua tridimensional do núcleo celular.
participação nos processos neoplásicos, bem Os telômeros garantem a integridade 
como suas aplicações na prática clínica, como cromossômica através da manutenção da 
fatores prognosticadores do câncer, como estabilidade, uma vez que os terminais 
auxiliares no diagnóstico e como ferramenta cromossômicos desnudos são freqüentemente 
para alvo terapêutico futuro. envolvidos com eventos recombinatórios não 
32
esperados ou simples degradação.
Descritores: neoplasias, telômero, telomerase, A presença da seqüência telomérica garante o 
imortalidade celular. anelamento da telomerase que, por sua vez, garante a 
replicação completa do cromossomo em 
Rev. Fac. Ciênc. Méd. Sorocaba, v. 5, n. 1, p. 54-59, 2003
determinadas situações, conforme será discutido 
32
mais adiante. 
Nota-se que, nas células somáticas, é INTRODUÇÃO
natural que o telômero diminua de tamanho 
durante seu ciclo de vida, numa taxa de cerca de 30 O câncer resulta da tétrade que inclui a 
a 120 pares de base por replicação, sendo sinal de perda da regulação do ciclo celular, a perda do 
30
senescência.controle sobre invasão e metástases, falha dos 
A região telomérica é a responsável pelo mecanismos apoptóticos e o sobrepujamento do 
20
ancoramento dos cromossomos à membrana envelhecimento.
nuclear, garantindo a estrutura tridimensional do Desde 1971, quando Olovnikov e Watson 
núcleo e, portanto, garantindo a correta distribuição demonstraram que os cromossomos jamais 
espacial dos cromossomos, sugerindo uma função duplicam completamente seus terminais, essas 
no posicionamento cromossômico para a replicação regiões vêm sendo relacionadas com a evolução 
32
celular.dos cânceres.
O surgimento de uma enzima específica, a 
TELOMERASEtelomerase, solucionava o chamado “problema 
dos terminais”, instigando ainda mais as pesquisas 
23 O DNA é duplicado com o auxílio da de sua relação com a imortalidade neoplásica.
enzima DNA Ligase de forma semiconservativa, A presente revisão pretende sumarizar o 
tendo cada nova molécula-filha de DNA, uma fita conhecimento atual sobre a importância dos 
oriunda da molécula-mãe e uma fita recém-telômeros, da telomerase e de sua aplicação na 
1 
sintetizada. A DNA Polimerase é eficaz em oncologia, focalizando em duas das bases da 
grande parte do cromossomo, porém, é totalmente oncologia: o sobrepujamento da senescência e a 
inútil no final dos terminais teloméricos devido à perda de regulação do ciclo celular.
impossibilidade de ação da Ligase por total falta 
26, 35
de sítio para o seu anelamento à seqüência-mãe TELÔMEROS
gerando o encurtamento dos telômeros.
Telômeros são estruturas de DNA situadas 
nos terminais dos cromossomos. São compostas por 
* Médico Residente do Hospital Sírio Libanês - SP/SP, Médico 
Clínico Geral do Hospital Metropolitano - SP/SP.
55
É no ponto de impossibilidade de ação do repetitiva apenas na fita conservada da molécula- 
complexo DNA Polimerase-RNA Polimerase- mãe, maior do que a original, permitindo a atuação 
Helicase-Ligase que a telomerase atua, impedindo do complexo RNA Polimerase-DNA Polimerase-
o encurtamento telomérico. Ligase, que alonga, por fim, a fita neoformada. 
A telomerase é um complexo enzimático O alongamento final que permite o 
13, 27
surgimento do telômero na nova molécula de DNA terminal transferase ribonucleoprotéico cuja 
deixa uma seção não duplicada que seráfração de RNA é complementar à seqüência 
perdida sem efeito nocivo para a molécula como telomérica, permitindo o seu anelamento à 
1, 26, 35
um todo, deixando então a nova dupla-fita com o molécula neoformada. Após o anelamento, a 
mesmo comprimento telomérico da molécula que telomerase permite o alongamento da molécula, 
26, 35 
a originou (Figura 1).formando uma extensão telomérica tipicamente 
13 
A telomerase encontra-se ativa nas células geneticamente determinada. Por alterações 
5, 34
germinativas, progenitoras e tumorais. Nas células várias, a célula escapa do ciclo celular normal, 
25
aumentando o tempo de vida e o tempo de somáticas, a telomerase encontra-se reprimida. A 
7
ativação da telomerase leva à imortalização celular, permanência em replicação celular. 
enquanto a repressão leva a uma contínua redução do O conceito de imortalidade está intimamente 
tamanho cromossômico que acaba por levar à morte ligado ao conceito da existência de um “relógio 
25
celular”, um “replicômetro”, capaz de contar o celular.
número de replicações celulares e determinar sua 
cessação. Células não neoplásicas têm um número CÂNCER E IMORTALIDADE CELULAR
limite de divisões que é determinado pelos 
13
Uma característica marcante das células telômeros.
neoplásicas é a sua imortalidade, que é 
Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba
Figura 1. Representação esquemática da ação da telomerase. Na fase 1, vê-se a molécula-filha de DNA com o 
fragmento neoformado com seu terminal não duplicado. Na fase 2, está realçada a fração 
neoformada. Na fase 3, vê-se o complexo da telomerase com seu motivo RNA complementar à 
repetição telomérica. A telomerase, na fase 4, já ampliou a seqüência da fita conservada. Com o 
segmento conservado alongado, a DNA Polimerase pode atuar (seta) normalmente, permitindo a 
duplicação do segmento telomérico na fita neoformada.
56
Rev. Fac. Ciênc. Méd. Sorocaba, v. 5, n. 1, p. 54-59, 2003
2, 17
Já as células neoplásicas perdem esse limite e desenvolveram mais freqüentemente carcinomas. 
isto se dá pela expressão da telomerase. Cerca de Nos carcinomas intestinais, a disfunção 
90% de todas as neoplasias humanas estudadas telomérica promove a instabilidade genética 
apresentam altos níveis de expressão de fundamental para a carcinogênese inicial, mas a 
5,13
telomerase. Pode-se concluir, então, que os ativação pos terior da telomerase permite a 
13
estabilidade genômica necessária para a progressão telômeros fazem o papel de “replicômetro”. 
24
O comprimento telomérico das linhagens tumoral. Em neoplasias de pele, o aumento da 
celulares imortais varia com o tempo tanto para expressão da telomerase contribui para a 
10
mais quanto para menos, revelando uma atividade transformação maligna.
31
compensatória reativa da telomerase. Dentre os tumores ginecológicos, estudo 
feito em células metastáticas de neoplasias ovarianas 
CÂNCER, TELOMERASE E demonstrou telômeros mais curtos do que em células 
INSTABILIDADE GENÉTICA isogênicas não neoplásicas, porém, com atividade 
aumentada da telomerase, demonstrando um 
A instabilidade genética é outra característica provável início da atividade telomerásica após várias 
das neoplasias, que cursam com formação de divisões celulares. Esse resultado leva a crer em uma 
recombinações, fusões levando a amplificações função da telomerase na perpetuação do processo 
gênicas e até a alterações de segregação neoplásico e não somente como um iniciador do 
6,12
cromossômica que podem causar aneuploidias. processo. 
Quebras cromossômicas nas regiões teloméricas Em estudo realizado com pacientes 
30
podem ser a gênese de vários desses problemas. portadoras de neoplasias ovarianas do cordão sexual 
As aneuploidias levamà instabilidade (neoplasia de células da granulosa e de células de 
genética com retenção na fase G1 do ciclo celular, Leydig-Sertoli), aquelas com tumores com alta 
18, 31
atividade de telomerase apresentaram sobrevida que pode paralisá-lo ou levar a quebras e fusões. 
média de 66,5 meses, enquanto as pacientes cujos Nesses casos, o que ocorre são quebras 
tumores apresentavam atividade baixa da enzima, a cromossômicas próximas aos telômeros, causando a 
9
formação de alterações citogenéticas. Nota-se que a sobrevida média era de 90 meses. Dentre as 
despeito do papel imortalizador, os telômeros têm neoplasias endometriais, um estudo realizado na 
importante papel na gênese de outras alterações China revelou aumento da atividade da telomerase 
18
em 81,8% dos casos e dentre as cervicais, esse moleculares que causam o câncer. A inabilidade na 
aumento ocorreu em 100% dos casos. Esse mesmo manutenção telomérica em algumas neoplasias é tão 
estudo procurou provar alterações do comprimento importante quanto a habilidade de manutenção em 
30
dos telômeros e correlacioná-las com prognóstico e outras.
33
estadiamento, sem sucesso. Outro estudo, porém, foi 
capaz de demonstrar relação do prognóstico com a EVIDÊNCIAS DE ALTERAÇÃO 
atividade da telomerase com rápida progressão dos TELOMÉRICA/TELOMERÁSICA 
adenocarcinomas endometrióides do útero com alta EM NEOPLASIAS
4
atividade da enzima.
Sabe-se que os carcinomas em geral ocorrem Quanto às neoplasias de mama, há relação 
em pacientes mais idosos (sabidamente os telômeros comprovada entre a atividade da telomerase e o 
diminuem de comprimento nos pacientes idosos), estadiamento TNM com 68% de neoplasias com 
enquanto os pacientes mais jovens (com telômeros telomerase ativa no estádio I e 95% de atividade no 
15, 21
em média mais longos) costumam apresentar mais estádio IV. 
2
linfomas e sarcomas. Um grande estudo realizado sobre as 
Em estudo realizado em camundongos neoplasias da tireóide conseguiu provar elevação 
nulizigotos para o gene supressor de tumor p53, da atividade da telomerase nesses tumores, porém, 
19
aqueles com telomerase funcionante apresentaram sem relação com o tipo histológico.
maior incidência de sarcomas e linfomas, num A atividade da telomerase está aumentada 
comportamento semelhante aos jovens. Já os em metade dos casos de retinoblastoma, nos casos 
11
camundongos com telomerase não funcionante com telômeros curtos.
57
Nas tumorações prostáticas, o comprimento laboratorial da telomerase e também confirmaram 
telomérico (menor que o habitual) e a atividade alta que a presença de processo inflamatório local leva a 
29 16
da telomerase são indicadores de malignidade. O falso-positivos em estudos de lisados celulares.
conteúdo telomérico permite a diferenciação dos 
pacientes de alto risco para doença metastática MANUTENÇÃO TELOMÉRICA COMO 
daqueles que evoluirão de forma indolente, ALVO TERAPÊUTICO
8
permitindo evitar tratamentos agressivos.
Uma das mais importantes questões que 
envolvem o tratamento oncológico é a falta de DETERMINAÇÃO LABORATORIAL 
especificidade do tratamento. DA TELOMERASE 
Atualmente, muitas pesquisas voltam seus APLICAÇÕES DIAGNÓSTICAS
esforços na tentativa de desenvolver drogas capazes 
de atingir a neoplasia sem grandes destruições A determinação laboratorial dos níveis de 
celulares extraneoplásicas. A telomerase é um telomerase é feita através de uma PCR (Reação em 
potencial alvo para tais terapias. Sabendo-se que a Cadeia da Polimerase), usando iniciadores 
ação telomerásica está presente em praticamente específicos para o mRNA de hTERT, gene ativador 
todos os cânceres, este pode ser o “tendão de da telomerase, permitindo o estudo do grau de 
Aquiles” da neoplasia. A inibição da telomerase expressão que é diretamente relacionado à 
20
levaria a célula neoplásica a uma reentrada no ciclo quantidade de mRNA. É possível determinar 
celular normal que, por sua vez, a levaria a constantes dosagens de telomerase muito baixas até mesmo em 
20 erosões teloméricas com evolução para a morte tecidos somáticos adultos. 
3
celular.Outro método geralmente usado é o TRAP 
A inibição da telomerase está sendo estudada (Telomerase Repeat Amplification Protocol), através 
através de, pelo menos, dois prismas básicos do qual um extrato tecidual suspeito é exposto a um 
distintos. Como a telomerase funciona como uma pequeno primer de DNA, sendo esperado que na 
transcriptase reversa, os agentes inibidores da presença da telomerase no extrato haja extensão de 
transcriptase reversa estão sendo testados, entre eles, uma seqüência telomérica a partir do primer. 
o AZT (azidotimidina-trifosfato, zidovudina), o Ara-Para detecção da atividade telomerásica, o 
GTP (arabinofuranil-guanosina trifosfato) e o ddITP conjunto é, então, amplificado por PCR e separado 
(dideóxi-inosina trifosfato). Foi provado que o uso em gel de poliacrilamida. Para confirmarmos a 
dessas drogas inibe, in vitro, a ação da telomerase presença de atividade telomerásica, o gel deve 
com importante redução dos terminais teloméricos revelar um crescendo de bandas diferindo de seis 
3
rapidamente. pares de bases cada uma (equivalente às repetições 
14, 20 
Estudos em neoplasias humanas provaram TTAGGG). É possível determinar o volume de 
uma diminuição importante da atividade cada banda por densitometria, definindo-se, então, o 
14 telomerásica e, portanto, do comprimento grau de expressão.
3, 22 
telomérico. O segundo prisma através do qual a Como é possível haver telomerase atuando 
terapia antitelomerásica está sendo estuda é a terapia em tecidos somáticos de algumas origens específicas, 
com DNA anti-sense (complementar a uma atualmente, a tendência é preferir os ensaios que 
seqüência), usando sondas contra o RNAm de uma mantêm a estrutura tecidual para o estudo da 
proteína celular fundamental para a ação da telomerase in situ. Esses métodos incluem a 
16 telomerase, hTERT, impedindo sua ação. Com os hibridização in situ e a imunohistoquímica. 
recentes avanços em terapia anti-sense, inclusive A detecção dos níveis de telomerase pode ser 
com alguns sucessos, pesquisas sobre essas terapias e útil em algumas neoplasias para o diagnóstico de 
3
telomerase vêm sendo desenvolvidas.malignidade e prognóstico, como nas neoplasias de 
28
mama com 93% de especificidade. 
CONCLUSÃOEstudos em neoplasias de bexiga, trato biliar, 
pulmão (estudo de lavados bronco-alveolares e do 
Do exposto, pode-se verificar que os líquido pleural) e cérebro (estudo do líquor) 
telômeros e a telomerase com função fisiológica permitiram confirmar a eficácia da determinação 
Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba
58
Rev. Fac. Ciênc. Méd. Sorocaba, v. 5, n. 1, p. 54-59, 2003
12. Haber D. Telomeres, cancer and immortality. N Engl J somente nas células tronco e germinativas têm 
Med 1995;332(14) 55-6.função crucial no surgimento e/ou manutenção das 
13. Hayflick L. The illusion of cell immortality. Br J Cancer 
neoplasias. 
2000;83(7):841-6.
A evolução da oncologia e, principalmente, 14. Hess JL, Highsmith E. Telomerase detection in body 
da terapêutica oncológica passa obrigatoriamente fluids. Clin Chem 2002;48(1):18-24.
15. Hiyama E et al. Telomerase activity in human breast pela biologia molecular e um de seus focos é a 
tumors. J Natl Cancer Inst 1996; 88:116-22.atividade telomerásica. São muitos os estudos sobre 
16. Keith WN, Evans TRJ, Glasspool RM. Telomerase and 
o assunto, o que leva a crer no uso da telomerase 
cancer: time to move from a promising target to a clinical 
como alvo diagnóstico, prognóstico e até terapêutico reality. J Pathol 2001;195:404-14.
em um futuro não muito distante. 17. Larsen CJ. Anomalies des télomères remaniements 
chromossomiqueset cancers: un modèle explicatif de la 
formation des carcinomes. Bull Cancer 2000;87(10):694-ABSTRACT
5.
18. Lengauer C. How do tumors make ends meet? PNAS 
Telomeres and their mantaining enzyme have 2001;98(22):12331-3.
been implicated to neoplastic processes genesis. This 19. Matthews P et al. Telomerase activity and telomere length 
in thyroid neoplasia: biological and clinical implications. article aims to explore telomere dynamics and their 
J Pathol 2001;194:183-93.participation in neoplastic processes, as their uses in 
20. Matthews P, Jones J. Clinical implications of telomerase 
medicine, as prognostic factors, diagnostic tools and 
detection. Histopathology 2001;38:485-98.
therapeutic target in future. 21. Mokbel K. The role of telomerase in breast cancer. Eur J 
Surg Oncol 2000; 26:509-14.
22. Multani AS et al. Reduction of telomeric signals in murine Key-words: neoplasm, telomere, telomerase, 
melanoma and human breast cancer cell lines treated with cellular immortality.
3'-azido-2'-3'-dideoxythymidine, Int J Oncol 
1998;13(5):923-5.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 23. Ruddon RW. Alterations of cellular differentiation in 
rd
cancer. In: Cancer biology, 3 ed. New York; Oxford 
1. Alberts B et al. Biologia molecular da célula. Porto Alegre; University: 1995. p.141-230.
Artes Médicas Sul: 1994. p.251-62,364. 24. Rudolph et al. Telomere dysfunction and evolution of 
2. Artandi SE et al. Telomere dysfunction promotes non- intestinal carcinoma in mice and humans. Nat Genet 
reciprocal translocations and epithelial cancers in mice. 2001;28:155-9.
Nature 2000;406:641-4. 25. Ruiz AS, Angosto MC. Implicaciones fisiopatológicas de 
3. Bearss DJ, Hurley LH, Von Hoff DD. Telomere la telomerasa. An R Acad Nac Med (Madr) 
maintenance mechanisms as a target for drug 2000;117(2):427-44. 
thdevelopment. Oncogene 2000;19:6631-41. 26. Russel PJ. Genetics. 4 ed. New York; Harper Collins 
4. Bonatz G et al. High telomerase activity is associated with College: 1996. p.340-1, 359-78.
cell cycle deregulation and rapid progression in 27. Shay JW et al. Telomerase and cancer. Hum Mol Genet 
endometrioid adenocarcinoma of the uterus. Hum Pathol 2001;10(7):677-95.
2001; 32(6):605-14. 28. Šimidková M et al. Quantitative determination of 
5. Chin C, Harley CB. Replicative senescence and cell telomerase activity in breast cancer and beningn breast 
immortality: the role of telomeres and telomerase. Proc diseases. Neoplasma 2001;48(4):267-72.
Soc Exp Biol Med 1997;99-106 . 29. Sommerfeld HJ et al. Telomerase activity: A prevalent 
6. Counter CM et al. Telomerase activity in human ovarian marker of malignant prostate tissue. Cancer Res 
carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:2900-4. 1996;56:218-22.
7. Devitta VT, Hellman S, Rosenberg S. Principles and 30. Sprung CN et al. Telomere Instability in a human cancer 
th
practice of oncology. 5 ed. CD-ROM. Lippincot-Raven: cell line. Mutat Res 1999; 429:209-23.
1995. 31. Sprung CN, Sabatier L, Murnane JP. T elomere dynamics 
8. Donaldson L et al. Association between outcome and in a human cell line. Exp Cell Res 1999; 247:29-37.
telomere DNA content in prostate cancer. J Urol 32. Strachan T, Read AP. Chromossomes in cells. In: Human 
1999;162:1788-92. Molecular Genetics 2. Oxford; Bios Scientific: 1999. 
9. Dowdy SC et al. Telomerase activity in sex cord-stromal p.27-53.
tumors of the ovary, Gynecol Oncol 2001;82:257-60. 33. Wang SJ et al. The relationship between telomere length 
10. Gonzáles-Suárez E et al. Telomerase-deficient mice with and telomerase activity in gynecologic cancers. Gynecol 
short telomeres are resistant to skin tumorigenesis. Nat Oncol 2002;84:81-4.
Genet 2000;26:114-7. 34. Yashima K et al. Expression of the RNA component of 
11. Gupta J et al. Development of retinoblastoma in the telomerase during human development and 
abscence of telomerase activity. J Natl Cancer Inst differentiation. Cell Growth Differ 1998;9(9):805-13.
;88(16):1152-6.
59
35. Zakian VA. Telomeres: beginning to understand the end 
Science 1995,270(5242):1601-7.
Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba
	Página 1
	Página 2
	Página 3
	Página 4
	Página 5
	Página 6