aula3 Farmacocinetica Eliminação

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Aula 3: Farmacocinética (cont.)Aula 3: Farmacocinética (cont.)
ProfaProfa. Dra. . Dra. FabianeFabiane HiratsukaHiratsuka Veiga de SouzaVeiga de Souza
fhveiga@unb.brfhveiga@unb.br
Curva temporal de concentração plasmática Curva temporal de concentração plasmática 
após administração oral de drogasapós administração oral de drogas
Representação esquemática dos processos farmacocinéticosRepresentação esquemática dos processos farmacocinéticos
• Absorção
• Distribuição
• Metabolismo
• Excreção
Metabolismo/Metabolismo/BiotransformaçãoBiotransformação
Metabolismo/BiotransformaçãoMetabolismo/Biotransformação
Consequências da BiotransformaçãoConsequências da Biotransformação
Droga ativa em metabólito inativo
Fenobarbital Hidroxifenobarbitalhidroxilação
Droga ativa em metabólito ativo
Procainamida acetilação N-acetilprocainamida
Droga inativa em metabólito ativo
Codeína demetilação Morfina
Droga ativa em metabólito reativo
Acetaminofeno metabólito reativosulfonação
Substâncias lipofílicas não são eficientemente eliminadas 
pelos rins. A maioria dos fármacos lipofílicos é 
metabolizada a produtos mais polares, que são 
eliminados na urina;
Moléculas polares tem mais dificuldade para 
atravessarem a membrana plasmática para serem 
metabolizadas, por isso, o metabolismo intracelular é, em 
geral, menos importante para fármacos polares do que 
para os lipossolúveis, e aqueles tendem a ser eliminados 
na forma inalterada na urina.
Reações de fase I
Reações de fase II
MetabolismoMetabolismo de de fármacosfármacos
Introduzem ou expõem um grupo funcional no fármaco parental 
(funcionalização);
Geralmente levam à perda da atividade farmacológica;
Exceção: pró-fármacos.
ReaçõesReações de de fasefase II
São precursores inativos metabolizados em metabólitos ativos.
Exemplos: 
o fármaco citotóxico ciclofosfamida só se torna ativo depois 
de metabolizado no fígado, por isso pode ser administrado 
por via oral sem causar danos graves ao epitélio GI;
A zidovudina só é fosforilada a seu metabólito trifosfato ativo 
em células que contém transcriptase reversa conferindo, 
assim, toxicidade seletiva para as células infectadas com o 
HIV.
PróPró--fármacosfármacos
Sistema de monooxigenases P450Sistema de monooxigenases P450
Principal superfamília de enzimas que realizam reações de 
oxidação de fase 1;
Contém um grupo heme ligado não-covalentemente à cadeia 
polipeptídica;
As enzimas são designadas pela abreviatura CYP (CYP1A2);
A maioria das enzimas metabolizadoras de fármacos pertencem 
a família CYP 1, 2, e 3.
CYP3A4 é muito comum para o metabolismo de fármacos, sua 
presença no TGI é responsável pela baixa biodisponibilidade 
oral de muitos fármacos.
Localização das CYPs nas célulasLocalização das CYPs nas células
Sistema de monooxigenases P450Sistema de monooxigenases P450
Sistema de monooxigenases P450Sistema de monooxigenases P450
Adaptado de: S. Rendic Drug Metab Rev 34: 83-448, 2002
Substâncias que afetam o metabolismo de fármacosSubstâncias que afetam o metabolismo de fármacos
Toranja/ suco de toranja (Grapefruit juice)
• Inibidor de CYP 3A4 
Erva de São João (hipérico), outras plantas
• Indutor das enzimas hepáticas CYP 1A2
Maskalyk, J. CMAJ 2002;167:279-280
Toranja 
(grapefruit)
Substratos, indutores e inibidores de Substratos, indutores e inibidores de 
enzimas microssômicasenzimas microssômicas
Fonte: S. Rendic Drug Metab Rev 34: 83-448, 2002
Levam a formação de uma ligação covalente entre um grupo 
funcional no fármaco parental ou metabólito de fase I com 
ácido glicurônico, sulfato, glutationa, etc;
Formam-se conjugados altamente polares e, em geral, inativos;
Exemplo: metabólito 6-glicuronídeo da morfina.
Reações de fase IIReações de fase II
Principalmente para o sistema P450
– CYP3A: variabilidade interindividual, verificada na parede 
intestinal e no fígado (=> grande variação no efeito de primeira 
passagem). Não existem diferenças significativas entre 
africanos e europeus.
– CYP2D6: metaboliza psicofármacos: metabolizadores lentos 
apresentarão reações adversas extrapiramidais, como 
inquietude, tremores, movimentos involuntários.
Polimorfismos genéticosPolimorfismos genéticos
Metabolizadores rápidos e lentos
– Acetilação (e.g., isoniazida, procainamida, hidralazina, 
dapsona, cafeína...)
• Acetiladores lentos: nórdicos (60-70%), americanos brancos e 
negros (50%), asiáticos (5-10%);
– Hidroxilação da debrisoquina => CYP2D6
(encainide, flecainide, metoprolol, perfenazina...)
• Metabolizadores lentos: 5-10% nos caucasianos e 1% nos
asiáticos
– Hidroxilação da mefenitoína (CYP2C19)
(inibidores da bomba de protons...)
• Metabolizadores lentos: 3-5% dos caucasianos e 20% dos
asiáticos
Fenótipos mais comunsFenótipos mais comuns
Representação esquemática dos processos farmacocinéticosRepresentação esquemática dos processos farmacocinéticos
• Absorção
• Distribuição
• Metabolismo
• Excreção
Principais Vias de ExcreçãoPrincipais Vias de Excreção
Renal
Biliar e fecal
Pulmonar
Outras
Anatomia dos rins e do sistema urinárioAnatomia dos rins e do sistema urinário
Excreção RenalExcreção Renal
filtração glomerular
secreção tubular ativa
reabsorção tubular 
passiva
Formação da urinaFormação da urina
Urina = do grego, presença de uréia
Uremia = elevação na concentração de uréia no organismo
A urina consiste de 95% de água e 5% de solutos (uréia, NaCl, H+, etc)
Reabsorção e secreção tubularesReabsorção e secreção tubulares
Secreção Tubular AtivaSecreção Tubular Ativa
TransportadoresTransportadores de de membranamembrana envolvidosenvolvidos nana
ExcreçãoExcreção RenalRenal
Transportadores 
de anions
TransportadoresTransportadores de de membranamembrana envolvidosenvolvidos nana
ExcreçãoExcreção RenalRenal
Transportadores 
de cátions
InteraçõesInterações medicamentosasmedicamentosas envolvendoenvolvendo
transportadorestransportadores
Substância Qtd filtrada/dia
Qtd 
excretada
% 
reabsorvida
Água, L 180 1.8 99.0
Sódio, g 630 3.2 99.5
Glicose, g 180 0 100
Uréia, g 56 28 50
Fonte: Vander´s Renal Physiology, 6 ed, 2004
Reabsorção tubularReabsorção tubular
Reabsorção tubularReabsorção tubular
Reabsorção Reabsorção 
Tubular Tubular 
PassivaPassiva
• No lactente e idoso, em que há redução da função renal 
e hepática em relação às outras idades, os efeitos
farmacológicos são prolongados e tende a haver
acumulação.
• Os lactentes prematuros possuem função renal e 
hepática deficiente em relação ao recém-nascido a termo; 
essas funções amadurecem nas primeiras semanas de 
vida.
• A função renal e hepática diminui de forma lenta e 
variável após a meia-idade, de forma que a variação inter-
individual é maior nos idosos.
Efeitos da Idade na Eliminação RenalEfeitos da Idade na Eliminação Renal
ExcreçãoExcreção hepatobiliarhepatobiliar
• As células hepáticas transferem diversas substâncias, 
inclusive os fármacos, do plasma para a bile, por meio de 
sistemas de transporte específicos.
Circulação ênteroCirculação êntero--hepáticahepática
• Vários conjugados hidrofílicos de fármacos 
(especialmente glicuronídeos) são concentrados na bile e 
levados para o intestino, onde o glicuronídeo é hidrolisado, 
liberando o fármaco ativo novamente;
• o fármaco livre pode ser reabsorvido e o ciclo repetir-se, 
o que cria um reservatório de fármaco recirculante, que 
pode representar até 20% do total de fármaco presente no 
organismo, prolongando sua ação;
• Ex: morfina, etinilestradiol
CirculaçãoCirculação
enteroentero--
hepáticahepática
- Cromoglicato de sódio (excretado na bile na formainalterada);
- Rifampicina (absorvida no intestino, é gradualmente
desacetilada, retendo a sua atividade biológica; ambas as
formas são excretadas na bile, mas a forma desacetilada
não é reabsorvida, sendo excretada nas fezes).
Exemplos de fármacos que são excretados em Exemplos de fármacos que são excretados em 
proporção considerável na bileproporção considerável na bile
Interações medicamentosas no sistema Interações medicamentosas no sistema hepatobiliarhepatobiliar
Representação esquemática dos processos farmacocinéticosRepresentação esquemática dos processos farmacocinéticos
Kenakin, TP. A pharmacology primer: theory, applications, and methods. 3ª ed. 2009