Biotransformação e Excreção de Fármacos

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BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO
DE FÁRMACOS
Administração 
do Fármaco
Estágios do Fármaco no Organismo
	Liberação do Princípio Ativo
	 Interação no sítio de 
 Administração
	 Absorção
	 Distribuição
	 Metabolismo
	 Excreção
	 Interação Fármaco-Receptor no Tecido Alvo
(Adaptado de Ariens, EJ. Clin. Pharmacol. Ther. 16:155, 1974)
I Fase
Biofarmacêutica
Fármaco Disponível 
para Absorção
II Fase
Farmacocinética
Fármaco Disponível
 para Ação
III Fase
Farmacodinâmica
Efeito 
Farmacológico
Biotransformação de Fármacos
	Xenobióticos: Derivado do grego xeno que significa estranho, é usado para indicar uma substância estranha ao organismo. Os xenobióticos podem produzir efeitos benéficos, como por exemplo os medicamentos, ou adversos (toxicante ou agente tóxico, carcinógeno). 
Biotransformação:
	As substâncias xenobióticas são, em sua maioria, lipofílicas → facilita sua distribuição e absorção, entretanto compromete sua excreção posterior.
Biotransformação de Fármacos
A biotransformação contribui muito para eliminação final de fármacos do organismo 
Reações químicas de biotransformação: Fase I e Fase II
-São várias as conseqüências da biotransformação de fármacos; ela é um mecanismo através do qual o organismo se desfaz de xenobióticos (compostos estranhos e fármacos); consiste em carregar eletricamente o fármaco para que, ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido, ou ainda torná-lo polar, hidrossolúvel, capaz de ser excretado 
Metabolismo
Excreção
Biotransformação
Biotransformação de Fármacos
	Biotransformação enzimática: metabolização de substâncias químicas exógenas a compostos hidrossolúveis apropriados a excreção renal ou biliar.
	Sistemas enzimáticos:
 -Fígado 
 -Rins
 -Pulmões
 -Epitélio gastro-intestinal
Importância da Biotransformação de Fármacos
	 Biotransformação
Geração de Metabólitos Polares
Não Reabsorvidos nas Membranas Tubulares dos Néfrons
Excreção na Urina
Fármaco Apolar
Importância da Biotransformação de Fármacos
Remoção da Droga
Urina
Metabólito Polar
Não reabsorvido nas membranas tubulares
Excretado
Biotransformação
Importância da Biotransformação de Fármacos
Fígado
Metabolismo de 1a Passagem
Biotransformação Hepática
Inativa Fração Significativa de Alguns Fármacos
(Morfina: biodisponibilidade de 25% por via oral)
Mecanismos da Biotransformação de Fármacos
Reações de Fase I
(Reação de Funcionalização)
Reações de Fase II
(Reação Biossintética ou de Conjugação)
	 Ocorrem reações de oxidação, hidroxilação, desalquilação, desaminação, hidrólise
	 Geralmente resultam em perda da atividade farmacológica (Exceção para as pró-drogas)
	 Formação de compostos quimicamente reativos (as vezes mais tóxicas que o fármaco original)
	Ligação covalente entre um grupo funcional e o ácido glicurônico, o sulfato, o glutation,
 aminoácidos ou o acetato.
- Os conjugados formados costumam ser inativos e são excretados na urina.
Mecanismos da Biotransformação de Fármacos
	Geralmente, o fígado é o maior e algumas vezes o único sítio de biotransformação de fármacos. Várias destas reações ocorrem no retículo endoplasmático hepático. 
	O fármaco pode ser, também, biotransformado em outros tecidos como os rins, pele, pulmões, sangue e trato gastrintestinal. 
Mecanismos da Biotransformação de Fármacos
As enzimas biotransformadoras do retículo endoplasmático são chamadas enzimas microssomais 
	desta forma a biotransformação de fármacos pode ser classificada como microssomal e não microssomal
Exemplo de enzimas não microssomais que participam da biotransformação de fármacos: monoaminoxidase (MAO)
As principais enzimas microssomais responsáveis por oxidação e redução de fármacos pertencem à superfamília de enzimas do citocromo P450 
Reações de Fase I
Aspecto Comum dos Fármacos Oxidados pelas 
Enzimas do Citocromo P450
Alta Lipossolubilidade
(Fármacos Apolares)
	Precisam entrar nas células para sofrer reações de Biotransformação
	Necessidade de serem transformados em compostos mais polares para não serem reabsorvidos nas membranas tubulares
Mecanismos da Biotransformação de Fármacos
Reações de Fase I
1. Sistema de Monooxigenases P450
Mecanismos da Biotransformação de Fármacos
Agentes Terapêuticos comuns que são substratos das enzimas P450
P450
Fármaco
CYP1A1
CYP1A2
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
Teofilina
Cafeína, Paracetamol, Teofilina
Omeprazol
Codeína, Antidepressivos Tricíclicos
Eritromicina, Losartan, Nifedipina
Mesmo substrato para enzimas diferentes
Reações de Fase II (Conjugação)
A Glicuronidação é a reação mais importante
2. Uridina difosfato glicuronosil tranferases 
(UDP-glicuronosil transferases)
3. Catalisam transferência de uma molécula do ácido glicurônico ativada
1.Uridina difosfato de ácido Glicurônico (UDPGA)
(Composto de fosfato de alta energia)
4. Ácido Glicurônico é transferido para átomo rico em elétrons (N, O ou S) no substrato
5. Ácido Glicurônico forma ligação amida, éster ou tiol
Mecanismos da Biotransformação de Fármacos
Reações de Fase II (Conjugação)
Principal
Mecanismos da Biotransformação de Fármacos
UDP-glicuronosil transferases
Resumo dos Eventos de Reações de Fase I e Fase II 
Mecanismos da Biotransformação de Fármacos
Fatores que Afetam a Biotransformação de Fármacos
	Indução enzimática
	Polimorfismo Genético
	Doença
	Idade
	Interações Metabólicas entre Fármacos
1. Indução
Fármacos ou Poluentes Ambientais
Aumento da síntese da proteína do Citocromo P450
Aumento da velocidade de Biotransformação
Redução da Biodisponibilidade do Fármaco
Aumento da Toxicidade em Alguns Casos (fármacos que são metabolizados a formas ativas ou tóxicas )
Fatores que afetam a Biotransformação de Fármacos
1. Indução
	As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas na biotransformação de drogas no ser humano incluem os barbitúricos ( por exemplo, fenobarbital), hidrocarbonetos da fumaça de cigarro, carbamazepina, ingestão crônico e excessiva de etanol e rifampicina. 
1. Indução
Correção de Dose para Manter Efeitos Terapêuticos
Aumento da Metabolização
Corticoesteróides
Diazepam
Digoxina
Rifampicina
Indução
Fatores que afetam a Biotransformação de Fármacos
antibacteriano
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
1. Indução
Rifampicina administrada por 3 dias reduz a eficácia da Varfarina (anticoagulante)
Fatores que afetam a Biotransformação de Fármacos
2. Polimorfismo Genético
Diferenças genéticas na capacidade das pessoas em metabolizar um Fármaco
	 Classificação
Metabolizadores Rápidos
Metabolizadores Lentos
Grande incidência de efeitos adversos em uma população
Fatores que afetam a Biotransformação de Fármacos
3. Doença
Alteração da função Hepática:
Fatores que afetam a Biotransformação de Fármacos
- Hepatite
	 Infiltração Gordurosa
	 Cirrose
	 Hepatocarcinomas
Gravidade da lesão determina grau de modificação da atividade da monooxigenase do citocromo P450 
Diazepam e Morfina: respostas exageradas
3. Doença
Alteração do fluxo sangüíneo Hepático:
Reduz fluxo sangüíneo = Reduz velocidade de Biotransformação
Queda da Taxa de Biotransformação
Prolongamento do Efeito 
Ex. Propanolol e Verapamil
Fatores que afetam a Biotransformação de Fármacos
- Insuficiência Cardíaca
	 Bloqueio β-adrenérgico
4. Idade
	 Recém-nascidos catalisam de maneira eficiente muitas reações de Biotransformação da Fase I.
	 Taxa mais lenta do que em adultos.
	 Sistemas enzimáticos da Fase I e II começam a amadurecer após 2 semanas de vida.
	 Ex. Cloranfenicol causa “Síndrome do bebê Cinzento”
Acúmulo Tecidual de Cloranfenicol Devido Conjugação Hepática Lenta
Antibiótico
Fatores que afetam a Biotransformação de Fármacos
4. Idade
	 Idosos têm capacidade de Biotransformação reduzida.
	 Motivos: 1) Redução de fluxo sangüíneo hepático
 2) Redução da atividade enzimática 
	 Redução principalmente no sistema da monooxigenase do citocromo P450.Fatores que afetam a Biotransformação de Fármacos
5. Interações Metabólicas entre Fármacos
	 Associam-se geralmente as Reações de Fase I (Sistema enzimático do citocromo P450). 
	 Fármacos metabolizados pela mesma enzima competem entre si por um local de ligação (Fármaco com menor afinidade tem taxa de metabolismo reduzida).
Antibióticos Macrolídios
Carbamazepina
Fatores que afetam a Biotransformação de Fármacos
CYP3A4
Competição
CYP3A4
Fatores que afetam a Biotransformação de Fármacos
Tolerância Cruzada
Administração de 2 fármacos: o 1º fármaco indução de enzimas e 2º não fará efeito.
Paciente que ingere álcool 3 x por semana (frequentemente) – Tolerância ao álcool -  enzimas hepáticas.
Outro fármaco administrado – metabolização mais rápida, efeito menor.
Paciente alcoolizado - Enzimas estão metabolizando o álcool
Outro fármaco administrado – Efeito maior ou tóxico
Biotransformação e a Geração de Metabólitos Farmacologicamente Ativos
Em alguns casos o fármaco só se torna Farmacologicamente ativo após a Biotransformação
Antihipertensivo
Pró-Droga
Composto original não tem atividade Farmacológica
(Hidrólise)
Biotransformação e a Geração de Metabólitos Farmacologicamente Ativos
Exemplos de Pró-drogas que produzem metabólitos ativos
Cortisona
Prednisona
Enalapril
Zidovudina
Hidrocortisona
Prednisolona
Enalaprilato
Trifosfato de Zidovudina
Pró-droga (Inativo)
Ativos
Biotransformação e a Geração de Metabólitos Tóxicos
Em alguns casos o fármaco gera compostos tóxicos após a Biotransformação
N-acetil-p-benzoquinona imina
Oxidases P450
% pequena é formada em dose terapêutica
Glutation
Excreção
HEPATOTOXICIDADE
Ligação covalente a macromoléculas, Peroxidação lipídica, Estresse oxidativo.......
Altas Doses
Biotransformação e a Geração de Metabólitos Tóxicos
Etanol = aumenta atividade das Oxidases P450 = Aumento da toxicidade do Paracetamol.
4a causa de morte por envenenamento em 1989
HEPATOTOXICIDADE = Pode ocorrer após dose única (150-200 mg /Kg)
EXCREÇÃO
A excreção pode ser vista como um processo inverso ao da absorção, uma vez que os fatores que influem facilitando a entrada do fármaco no organismo, podem dificultar a sua saída. 
Passagem do fármaco do sangue – meio externo
Administração 
do Fármaco
Estágios do Fármaco no Organismo
	Liberação do Princípio Ativo
	 Interação no sítio de 
 Administração
	 Absorção
	 Distribuição
	 Metabolismo
	 Excreção
	 Interação Fármaco-Receptor no Tecido Alvo
(Adaptado de Ariens, EJ. Clin. Pharmacol. Ther. 16:155, 1974)
EXCREÇÃO
I Fase
Biofarmacêutica
Fármaco Disponível 
para Absorção
II Fase
Farmacocinética
Fármaco Disponível
 para Ação
III Fase
Farmacodinâmica
Efeito 
Farmacológico
EXCREÇÃO
Basicamente existem três classes de eliminação:
• Através das secreções – biliar (PM, polares), salivar, láctea
• Através das excreções, tais como urina, fezes (não absorvidas no TGI e bile) e catarro.
• Pelo ar expirado.
A excreção pode ocorrer com ou sem prévia biotransformação.
EXCREÇÃO RENAL
É a principal via de excreção de fármacos. É modulada por três processos:
1. Filtração Glomerular
 - Dependente da F ligada-prot (livre excretada)/ taxa de filtração e fluxo plasmático renal
2. Secreção Tubular Ativa 
 - Mediada por carreadores e não depende da F ligada
3. Reabsorção Tubular Passiva Cápsula de Bowman
- difusão passiva de substâncias lipossolúveis – Proximal e Distal
Cápsula de Bowman
Filtração de todas as
substâncias de baixo PM
Túbulo Proximal
Secreção ativa de alguns fármacos
eletrólitos fracos, principalmente
ácidos.
Reabsorção de água.
Túbulo Distal
Excreção passiva e Reabsorção
de fármacos lipossolúveis.
Reabsorção de água.
• Ligação às proteínas plasmáticas 
• Lipossolubilidade 
• Insuficiência Renal
Clearance ou Depuração
Definição: É a medida quantitativa que caracteriza a velocidade em que substâncias são removidas do organismo. 
Quantidade de uma substância excretada pelo rim (ou vários orgãos) por minuto em relação a quantidade plasmática.
Cl = Taxa de eliminação (concentração da substância X volume/min)
 Concentração plasmática 
CL total = Cl renal + Cl hepático + Cl outros
Fatores que afetam a Excreção
RESUMINDO O SISTEMA PORTA-HEPÁTICO:
	A circulação porta hepática desvia o sangue venoso dos órgãos gastrointestinais e do baço para o fígado antes de retornar ao coração. O sangue que entra no fígado vindo da veia porta, depois de ser “limpo” pelo fígado, vai até a veia cava inferior através das veias hepáticas A veia porta hepática é formada pela união das veias mesentérica superior e esplênica. A veia mesentérica superior drena sangue do intestino delgado e partes do intestino grosso, estômago e pâncreas. A veia esplênica drena sangue do estômago, pâncreas e partes do intestino grosso. A veia mesentérica inferior, que deságua na veia esplênica, drena partes do intestino grosso. O fígado recebe sangue arterial (artéria hepática própria) e venoso (veia porta hepática) ao mesmo tempo. Por fim, todo o sangue sai do fígado pelas veias hepáticas que deságuam na veia cava inferior.