Sistema complemento - Resumo IMUNOLOGIA ABBAS + Aula

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Sistema complemento
- O sistema complemento é composto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada para gerar produtos com função destrutiva de patógenos.
- O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão ligados a estes microrganismos e outros antígenos.
- Os produtos de ativação do complemento tornam-se ligados covalentemente a superfícies de células microbianas, anticorpos ligados aos microrganismos e outros antígenos, ou corpos apoptóticos*.
* fragmentos nucleares, porções de seu citoplasma que se desprendem da superfície celular, são os chamados corpos apoptóticos.
- A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão presentes naturalmente em nosso organismo. 
- Existem três vias principais de ativação do complemento: a via clássica, que é ativada por determinados isotipos de anticorpos ligados a antígenos; a via alterativa que é ativada na superfície das células microbianas na ausência de anticorpo; e a via das lectinas, que é ativada por uma lectina plasmática que se liga aos resíduos de manose em microrganismos. 
- As vias alternativas e das lectinas são mecanismos efetores da imunidade inata, ao passo que a via clássica é um dos principais mecanismos da imunidade humoral* adaptativa.
*Imunidade humoral é uma subdivisão da imunidade adquirida onde a resposta imunológica é realizada por moléculas existentes no sangue, denominadas de anticorpos, produzidos pelos linfócitos B, diferente da imunidade mediada por células, que são realizadas pelos linfócitos T.
- Entendendo melhor cada mecanismo de ativação inicial do complemento:
- O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína do complemento C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente ligação covalente de um produto do C3, denominado C3b, a superfícies celulares microbianas ou ao corpo ligado ao antígeno (figura acima). A ativação do complemento depende da geração de dois complexos proteolíticos: a C3-convertase, que cliva o C3 em C3a (a= parte menor) e C3b (b=parte maior); e a C5-convertase, que cliva o C5 em C5a e C5b. 
*Existem mecanismos que impede o C3b de se depositar em células naturais do hospedeiro.
Via alternativa: 
A via de ativação do complemento resulta na proteólise do C3 e na fixação estável com ligações covalentes do produto de degradação (C3b) nas superfícies microbianas sem a necessidade de anticorpo. Quando o C3b sofre a mudança conformacional pós-clivagem, há a exposição de um local de ligação (domínio de tioéster) para uma proteína plasmática denominada de Fator B poder se ligar à ligação C3b-microrganismo. O fato B é, por sua vez, clivado por uma serinoprotease plasmática chamada de Fator D, liberando um fragmento pequeno denominado de Ba e gerando um fragmento maior, o Bb, que permanece ligado ao C3b formando o complexo C3bBb, ou C3-convertase, que serve para clivar mais moléculas de C3 estabelecendo uma sequencia de amplificação. 
Mesmo quando o C3b é gerado pelas vias clássica ou das lectinas ele pode formar um complexo com Bb e esse complexo é capaz de clivar mais C3, assim, a C3-convertase da via alternativa funciona para amplificar a ativação do complemento iniciado por qualquer uma das vias, alternativa, clássica ou das lectina.
A ligação do complexo C3bBb é estabilizada pela properdina. A partir daí, as outras moléculas adicionais de C3 passa por este mesmo processo, formando a C3-convertase ou até mesmo juntando-se aos complexos C3bBb formando a C5-convertase, ou complexo C3bBbC3, que serve para clivar a C5, que virá posteriormente nas etapas finais, a C5-convertase irá clivar a C5 em C5a e C5b que iniciará essa etapa inicial da via terminal, a qual será descrita posteriormente.
- As proteínas C3-convertase e C5-convertase deste ciclo são diferentes destas mesmas de todas as outras vias de complemento.
Via clássica:
A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios Ch2 do IgG ou aos domínios Ch3 das moléculas de IgM que estão ligadas ao antígeno. 
* Somente anticorpos ligados a antígenos e não anticorpos livres circulantes podem iniciar a ativação da via clássica.
O componente C1 é um complexo formado por três proteínas C1q, C1r e C1s. Uma vez formado o complexo Ag-Ac, o componente C1q se liga na região Fc do Ac, dando início a uma reação em cascata, onde C1q ativa duas moléculas de C1r capazes de se ligar a outras duas de C1s, resultando no complexo C1q-C1s-C1r-C1r-C1s, que é uma serinoprotease. Desta forma, C1s atua em C4 e C2, dissociando-as em C4a e C4b, C2a e C2b. Nesta etapa, a união de C4b a C2a (em algumas referencias, C2b) forma a C3-convertase.
Após a formação da C3-convertase, esta cliva C3 em C3a e C3b. O C3 é a fração mais abundante no plasma e a mais importante entre os componentes do complemento, pois inúmeras moléculas de C3b podem se ligar à superfície de um patógeno. Alguns fragmentos C3b se ligam a receptores da membrana e atuam como opsoninas, facilitando a fagocitose, outros fragmentos de C3b se ligam a C3-convertase, originando a C5-convertase (C4bC2bC3b) da via clássica. Com a dissociação do C5, inicia-se uma etapa comum a todas as vias de ativação do complemento.
Via das lectinas:
A via das lectinas é semelhante à via clássica. As lectinas são proteínas, ou glicoproteínas, que se liga a carboidratos e podem ativar a via clássica do complemento na ausência do complexo antígeno-anticorpo. A principal lectina é a proteína ligadora de manose (MBL), que faz o papel de C1q ao se ligar à resíduos de carboidratos da superfície de uma bactéria ativadora ou outras substâncias. A MBL está associada com duas pró-enzimas, MASP-1 e MASP-2 (Serinoprotease Associada a MBL). Quando a MBL se liga aos grupamentos manose terminais nos carboidratos bacterianos, MASP- 1 e MASP-2 são ativadas e continuam a ativar a via clássica.
Etapas finais da ativação do complemento:
As C5-convertases geradas pela três vias do complemento iniciam a ativação dos componentes da via terminal do sistema complemento, o que culmina na formação do citocida de ataque à membrana (MAC). As C5-convertases clivam a C5 em um pequeno fragmento, C5a, que é liberado e outro fragmento com duas cadeias C5b, que permanece ligado às proteínas do complemento depositadas na superfície da célula. A C5b sustenta uma conformação transitória que é capaz de se ligar ás proteínas seguintes da cascata, C6 e C7. O componente C7 do complexo resultante C5b67 é hidrofóbico e se insere na bicamada lipídica das membranas celulares, onde se torna um receptor de alta afinidade para a molécula C8. A proteína C8 é um trímero composto por três cadeias distintas, uma das quais se liga ao complexo C5b678 (C5b-8), inserido estavelmente, tem capacidade limitada de lisar a célula, por isso há uma nova junção molecular da C9, onde esta forma poros com canais que permitem a livre circulação de água e de íons, resultando em um aumento osmótico e ruptura das células.
- A opsonização do complemento acontece graças a um receptor na membrana do patógeno (CR1) que reconhecerá o C3b.
- Existem proteínas reguladoras que inibem a ativação do complemento:
	Proteínas
	Via participante
	Proteína inibidora de C1 
	Via Clássica
	Proteína inibidora de C4b
	Via das lectinas e alternativa
	Proteína inibidora de C3b
	Via alternativa
	Proteína DAF ou CD55
	Via clássica e lectina
- Existem proteínas S que desfazem o complexo C5b67, impedindo a formação do poro.
- CD59 – Fator homólogo de restrição que impede a polimerização da membrana pelo C9.
Quando há uma deficiência do complemento, o individuo poderá ter infecções bacterianas severas, infecções diversas e maior chance de doença autoimune.