12 substituicao nucleofilica acila Prof. Aline

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Substituições nucleofílicas no
grupo acila
Ácidos carboxílicos e seus derivados
Substituições nucleofílicas no grupo acila
Reação de nucleófilos com C=O de compostos carbonílicos e de 
derivados de ácidos (grupo acila)
Como sabemos que o intermediário tetraédrico existe?
Migração rápida de 
prótons entre os 
átomos de oxigênio
o intermediário tetraédrico pode gerar o produto (ácido carboxílico) 
mas pode reverter ao material de partida sem o 18O 
Por que o intermediário tetraédrico é instável?
pKaH é um guia útil para avaliar a estabilidade do grupo de partida
↓pKaH ≈ ↓basicidade ≈ melhor habilidade como grupo de saída 
(maior estabilidade)
A
u
m
e
n
t
o
 
d
o
 
p
K
a
H
A
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m
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s
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í
d
a
 
Aminas reagem com cloretos de acila para dar amidas
Usando pKaH para prever o resultado de reações de substituição dos 
derivados de ácido carboxílico
Fatores importantes em reações de substituição nucleofílicas
❶ X deve ser melhor grupo de saída 
do que Y (caso contrário a reação do que Y (caso contrário a reação 
inversa é favorecida) 
❷Y- deve ser um nucleófilo forte o 
suficiente para ataque RCOX
❸ RCOX deve ser um eletrófilo bom o 
suficiente para reagir com y–
Em geral, quanto maior a pKaH, 
melhor o nucleófilo.
rápida a 20°
lenta a 20°
apenas com aquecimento 
e sob catálise ácida ou 
básica
apenas com longo 
aquecimento e sob forte 
catálise ácida ou básica
Reatividade diferenciada dos derivados acila
Ácidos carboxílicos não sofrem reações da 
substituição sob condições básicas
O sal de amônio deve ser aquecido 
fortemente para desidratar-se
Deslocalização e eletrofilicidade de compostos carbonílicos
Catalisadores ácidos aumentam o reatividade do grupo acila
❶❶❶❶Aumentam a eletrofilicidade do grupo acila
❷❷❷❷Diminuem o pKaH do grupo de saída
A formação de ésteres é reversível: como controlar um equilíbrio?
formação sob catálise ácidahidrólise sob catálise ácida
excesso do éster ou
remoção de água
inversa
excesso de água
força a reação
direta
Hidrólise de éster catalisada por ácido e transesterificação
Hidrólise de ésteres catalisada por base: saponificação
Amidas podem 
ser hidrolisadas 
sob condições 
ácidas ou básicas
pKaH = –1
Hidrólise 
catalisada por 
ácido
Condições: 3 h a 100 °com 
H2SO4 70% em H2O (70% )
Hidrólise 
catalisada por 
base
NH2
– (pKaH 35)
OH – (pKaH 15)
Hidrólise de nitrilas: síntese de ácidos carboxílicos
Segue conforme descrito na hidrólise de amidas catalisada por ácido 
Síntese do ácido mandélico (PN) a partir do benzaldeído
50–52%
Segue conforme descrito na hidrólise de amidas catalisada por ácido 
DMF
Preparando outros compostos a partir de ácidos e derivados
Cetonas
Problema: alcoóis 
terciários são obtidos em 
vez das cetonas
Redução de ésteres com LiAlH4: preparação de alcoóis primários
Representação 
simplificada
Reatividade do grupo C=O com nucleófilos
O grupo carboxílico é 
eletrofílico o bastante?
O produto é mais, ou
menos, reativo que o 
material de partida?
Qual é o melhor 
grupo de partida, X 
ou Y?
Intermediário 
tetraédrico
Y é nucleófilo
suficientemente forte?
ou Y?
ERRADA
Exercício 1. Como mostrado abaixo, a hidrólise dos derivados de ácidos carboxílicos 
ocorre sob diferentes condições. A hidrólise de uma amida, por exemplo, requer 
refluxo com NaOH 10% ou aquecimento com HCl concentrado durante toda a noite 
em um tubo selado. Usando estruturas deslocalizadas das amidas, sobreposição de 
orbitais envolvidos na deslocalização e diagrama de orbital molecular, explique a 
extraordinária estabilidade das amidas.
Exercício 2. Preveja o sucesso ou o fracasso das tentativas de substituições
nucleofílicas abaixo. Use os valores de pKa para sua resposta. Descreva os
mecanismos.
Exercício 3. A seguinte reação ocorre em uma direção em meio ácido e em outra
direção em meio básico. Mostre os mecanismos e explique por que o produto
depende dessas condições.
PhOPhO–– ((ppKKaHaH ~10) ~10) 
PhNHPhNH–– ((ppKKaHaH ~25)~25)
PhNHPhNH22 ((ppKKaHaH ~8)~8)
Exercício 5. Descreva os mecanismos para essas reações, explicando a seletividade
(ou falta dela!), em cada caso.