TRANSPLANTE RENAL

Prévia do material em texto

AULA TRANSPLANTE RENAL – 09/08/2016
NICOLE SENA
O transplante é uma das alternativas para o tratamento de doença renal, ou seja, quando se chega ao estágio final da doença renal crônica há indicação para a diálise, mas antes disso, o paciente pode ter indicação para transplantar mesmo antes de fazer diálise. Devemos saber que deve existir uma compatibilidade sanguínea entre o doador e o receptor, e o princípio básico disso é Sistema ABO. Em um paciente com DR com tipo sanguíneo O, so pode receber tipo O; tipo A, recebe de A e tipo O e assim por diante, como está na tabela. O fator Rh não é importante, apenas o grupo ABO, por ser um antígeno de hemácia. Outro fator importante é a existência de um grau de parentesco entre o doador e o receptor. 
Segundo a legislação, qualquer pessoa maior de 18 anos (juridicamente capaz), pode dispor de um órgão para transplante, desde que não fique incapacitada e que seja avaliada pelo médico. Aliado a isso, deve ter um parentesco de até 4º grau com receptor. Acima de 4º grau, tem que ter aval judicial, encaminhando para o promotor de justiça (ex: amigos, namorado). Toda essa burocracia, pensando-se em tráfico de órgãos.
Lembrando que parente de 1 grau são os pais e filhos; 2º grau: irmãos; 3º grau, tios; 4ºgrau, filhos de sobrinhos. 
A exceção da regra são cônjuges, ao apresentar documentação comprovandando uniao estavel e/ou casamento.
A sobrevida do paciente transplantado, independente do tempo de diálise, sempre é melhor que o paciente que permanece em dialise, devido associação de doenças coronarianas, cardiovasculares, hipertrofia ventricular e glomerulopatias (FGF, fosforo elevado). O Paciente renal crônico morre muito dessas causas; portanto, ao transplantar, esses riscos são retirados. Então, conclui-se que vale a pena fazer transplante, pois melhora a qualidade de vida; lembrando que todo procedimento cirúrgico pode ter complicações e levar à morte. 
 Nas décadas de 60 e 70, a mortalidade era 4x maior que o habitual. Hoje, com o desenvolvimento da técnica cirúrgica e aprimoramentos da medicina, a mortalidade é muito pequena. O grande risco está em transplantar crianças menores de 1 ano, devido a fragilidade e delicadeza dos vasos ( são pequenos e finos), e maior o risco do procedimento se tornar complicado. 
O primeiro transplante foi em 1933, na Rússia, pelo médico YuYu Voronoy, que transplantou em uma moça intoxicada por metal pesado, mas não deu certo. Nessa época não se sabia sobre técnica cirúrgica, imunologia ou imunosupressão. Na década de 40, Peter, durante a segunda guerra, fazia transplante de tecido em pacientes queimados no bombardeio na 2 guerra mundial; e posteriormente reproduziu em coelhos, se tornando o responsável por uma das bases imunológicas do transplante. Após certo período, o tecido era perdido, e a medida que se tentava, perdia-se o tecido mais rapidamente. Isso se tornou uma das bases da imunologia. 
Não dava certo, pois não havia grau de parentesco entre o doador e receptor e na segunda tentativa já havia resposta contra o tecido. Baseado nisso, na década de 50, Rene realizou o primeiro transplante intervivo e deu errado. Em 1952, Vaysse, já pensando em um grau de compatibilidade fez transplante entre mãe doadora para filha, mas acabou perdendo o rim. Em 1954, em Boston foi o primeiro transplante que deu certo, o receptor e o doador eram gêmeos idênticos; porém, o receptor veio morrer de causa vascular tempos depois.
 
Peter pegava coelhos e transplantava a pele, percebeu-se que quando havia compatibilidade, o tecido permanecia viável pelo 6º dia e 10º dia. Quando não havia compatibilidade, o tecido permanecia até o 6º dia, e ao 10º já estava inviável. Relacionando dois transplantes a um terceiro coelho, observou que o que foi perdido no 10º dia, no novo transplante, era perdido no 6º. Ou seja, o organismo reconheceu aquele tipo de exposição prévia e desenvolveu uma resposta para isso; o que era novo, se perdia no 10º dia, e o que era viável desde o primeiro transplante, continuava viável. Mostrando que a resposta imune é específica para cada gene.
O primeiro caso de rejeição foi em 1954, o exame que comprova a presença de ac contra um doador foi em 1984. A compatibilidade e os genes associados a compatibilidade (HLA) apareceram na dec. 70.
 
Devemos ter 3 coisas: parentesco, compatibilidade ABO e a MAIOR compatibilidade genética. O transplante pode ser feito APENAS com a compatibilidade sanguinea, mas sem a genética. Porém, a compatibilidade genética influencia na sobrevida do rim após o transplante. Por exemplo, se tivermos um transplante entre gêmeos idênticos, a sobrevida deste rim é de 20 a 30 anos ou até toda vida. Quando não se tem compatibilidade, dura em torno de 10 a 12 anos, e se tem alguma compatibilidade, dura 13 a 17 anos. 
Dessa forma, podemos avaliar a compatibilidade genética através do Sistema HLA (Antigeno Leucocitario Humano). É uma proteína que fica na membranas celulares. Quando se tem as mesmas proteínas, se tem compatibilidade; caso tenham proteinas diferentes entre dois organismos, o sistema imune será ativado, pois é observado como algo estranho. Apesar de ser reconhecido, primariamente, nos leucocitos, todas as celulas possuem o HLA. Quando tem números iguais, significa compatibilidade. Podem ter até, no maximo, 6 compatibilidaes geneticas entre duas pessoas: 2 em HLA-A; 2 em HLA-B; e 2 em HLA-DR ( associadas a rejeição).
 
No braço curto do cromossomo 6, existe uma sequência responsável pela síntese dessas proteínas do HLA. Existem 2 classes de proteínas HLA: A classe I é formada por uma molécula de cadeia alfa ligada a beta-globulina (estabilidade), localizada em todas as células nucleadas (ou seja, exceto hemácias), com peptídeo produzido a partir de algo da própria célula. A classe II, tem cadeias alfa e beta, mas sem a globulina; está presente em membranas especializadas, como leucócito, macrófagos, da glia, kupfer (?), e com peptídeo (fragmento reconhecido pelo linfócito) maior que a classe I, produzido por algo fagocitados pela célula, como fragmento viral ou bacteriano.
 
No esquema ao lado, uma celula apresentadora de antígeno e linfócito, que difere de acordo com a classe. O linfócito TCD8 se liga à classe I e o CD4 a classe II. O inicio do Aloreconhecimento é pelo CD4, que produz quimiocinas e interleucinas, após a ligação com a cel. apresentadora de antígeno, que atuam nas células TH1, produzindo mediadores inflamatórios que induz na ação de destruição celular do CD8. Podendo atuar também nas células B, que se diferenciam em plasmócitos, produz imunoglobulinas, que migra pra membrana da celula estranha; ou seja, ocorre opsonização da célula por atividade do complemento, ou é destruido pelas celulas de defesa no baço ou fígado. Então, quem inicia a resposta imune é o TCD4 via HLA Classe II. Por isso que a Classe II é mais associado a compatibilidade...
Abaixo, foi comparado a sobrevida e a compatibilidade genética. Foi visto, que ao longo de 1 ano, quanto maior a compatibilidade, maior a sobrevida. Portanto, o primeiro da fila de translante é aquele com maior compatibilidade. O tempo de diálise entra como critério de desempate.
 
O sistema HLA se apresenta em pares. Devemos olhar os pares: A, B E DR. 50% herança paterna e 50% materna. A transmissão genética de HLA é mendeliana, ou seja, tem 25% de chance de ser completamente igual ao irmão; 50% de chance de ter alguma compatibilidade; e 25% de não ter nenhuma compatibilidade. Então, mesmo irmãos, pode não haver compatibilidade genética. Por conta disso, na consulta, pede-se que venha mais de um irmão para avaliação.
No slide abaixo, Repetiu a explicação da cascata e funções de TCD4 E TCD8 
Representação do Sistema Complemento, não citou nada
 
A imagem representa a arteria renal do rim transplantado. Estão presentes as celulas endotelias apresentadoras de antígeno, moleculas de HLA e celulas de defesa. Na rejeição – incompatibilidade receptor-doador, as moleculas de HLA ao se ligarem, fazemtropismo às celulas de defesa e destroem as celulas estranhas; alem da ativição do complemento sérico, que faz toxicidade direta na célula. A destruição celular leva a produção de fator de vonwillebrand que leva à agregação plaquetária e formação de trombo, caracterizando um processo vascular do rim transplantado. No final das contas, temos celula inflamatoria agredindo celula estranha, alteração endotelial e comprometimento da microvascularização do rim transplantado. 
Existem situações, em que mesmo com quase 100% de compatibilidade (5 em 6), pode ter rejeição. Isso acontece porque o soro do paciente pode conter anticorpos para aquelas moleculas HLA e gerar rejeição. Podemos descobrir quais indivíduos apresentam esses anticorpos pelo Crossmatch ou Prova Cruzada. 
Junta-se os soros do doador e receptor. Se tiver ac no soro do receptor significa que tem uma respota POSITIVA na prova cruzada, tanto pra linfocito T quanto pra B. Então, se um crossmatch der positivo é contraindicado o transplante a dispeito da compatibilidade. Lembremos que temos IgG e IgM, porém, no transplante, apenas o IgG é importante. Então como vamos separar essas celulas? Com o DTT( Ac. Ditiotreitol), que tira IgM e ativa igG. Por exemplo, temos uma prova cruzada positiva para linfócito T, devemos observar se o T-DTT é positivou ou negativo. Se o DTT der NEGATIVO, significa que o que estava positivando era o IgM (que não tem importância no transplante). Dessa forma, o transplante pode ser realizado. No caso de DTT POSITIVO, o transplante é contraindicado, pois demonstra que o IgG é responsável pela prova positiva.
Existem casos em que a quantidade de anticorpos no soro do receptor é baixa, e não conseguem detectar. E quem tem a função de potencializar a resposta do Ac é o AGH (antiglobulina humana), um anticorpo contra anticorpo. Então, se no T der NEGATIVO, no DTT der NEGATIVO e no AGH der POSITIVO, não realiza transplante. Resumindo, podemos fazer um transplante quando tiver a compatibilidade ABO e com DTT e AGH negativos, tanto para linfócitos T e B. 
Existem casos em que o número de anticorpos é aumentado; sensibiliza o organismo: transfusões sanguíneas, gravidez e transplante anterior. No painel, como uma prova cruzada, é analisado o HLA do indivíduo e da comunidade. Pega o HLA de maior frequência e faz a prova cruzada contra o soro do receptor. Coloca-se vários antigenos de HLA na placa de Terasaki, e se demonstrar que é positivo em mais da metade da placa, significa que o painel é maior de 50%. Se tem 20 copinhos com anticorpos e tenho sensibilidade contra 5, tenho painel de 25%. Isso tudo para demonstrar que um indivíduo com o painel mais alto, tem maior risco de rejeição. Portanto, um painel alto não contraindica o transplante, mas deve-se ter cuidado com o paciente.
Um paciente com painel acima de 70% tem um painel de alto risco imunológico, e isso vai interferir na escolha da imunossupressão, que deverá ser mais pesada nesse caso do que em um indivíduo com painel de 20%. Terasaki demonstrou, também, quem tinha menor compatibilidade, como: mulheres e transplantados prévios, tinham maior rejeição.
 Na década de 90, começou a caracterizar quais os anticorpos que estavam presentes. Sabia, por exemplo, que tinha um painel de 37%, mas para quais? Foi observado que se tivesse anticorpos prontos para os antígenos do doador, poderia haver grande chance de rejeição, mesmo com as provas supracitas negativas. Pelo citômetro de fluxo, consegue separar cada molécula de HLA por um campo magnético, e o sistema consegue identificar qual anticorpo está presente e ligado à molécula do doador, que antes poderia não aparecer na prova cruzada positiva. Isso gera grande chance de rejeição, portanto, a princípio não se deve realizar transplante. O sistema do citômetro também consegue analisar a força de reação entre o anticorpo e a molécula, essa força se chama MFI. Quanto maior o MFI, maior a força de reação e, consequentemente, de rejeição. MFI >100 aumenta a chance de rejeição para a classe I e acima de 200 para a Classe II, principalmente.
Então o importante é ter compatibilidade genética; prova cruzada negativa, e se tudo der negativo, avaliar no painel e não ter molécula de HLA presente no doador. 
O primeiro imunossupressor foi o corticoide; na dec. de 80 apareceu a ciclosporina (usada pra glomerulopatia). Até a década de 70, só utilizava corticoide e azatioprina e com 50% de chance de não funcionar. Com a ciclosporina, a sobrevida pulou para quase 90%. A partir da década de 90, passou de 90%, com o advento de novas drogas mais imunossupressoras. 
Nessa imagem temos linfócito e a célula apresentadora de antígeno classe II e o receptor de linfócito b. Quando o linfócito tem um contato com uma célula apresentadora com HLA estranho, ocorrem várias reações na membrana, como fosforilação. Entra cálcio no linfócito, se ligando à calmudolina. O complexo cálcio-calmudolina faz uma fosforilação na molécula chamada calcineurina, que ao se ativar aciona a molécula NFAT (Fator nuclear de Celulas T ativadas) que entra no núcleo celular, ativando a produção de RNA mensageiro. Ocorre a produção de proteínas, como as interleucinas, que saem da célula que reconhecem as células estranhas e mais células inflamatórias para destruição celular. O primeiro local de contato entre a molécula receptora de antigeno pela molécula de HLA e o linfócito T se chama Sinal 1 de Ativação de Linfocitária. 
O sinal 2 é a ligação de outra molécula de membrana de linfócito com outra molécula apresentadora de antígeno, potencializando a ativação. O sinal 3 é quando RNAm produziu interleucina e atua nos receptores de interleucina 2, tanto na membrana do linfócito quanto de outros, para contribuir na ativação linfocitária. Depois dessa ligação, o linfócito que tava parado, sai de G1 e começa a entra em divisão celular. (professor diz que é so curiosidade, não precisa saber)Cada imunossupressor atua em cada sinal; por isso que são utilizados 3 drogas. 
Essas drogas são as utilizadas pelo SUS. A Ciclosporina é um inibidor de calcineurina; Sirolimo e Everolimo atuam na divisão celular, considerados padrão no mundo todo, utilizados nos EUA e Europa.
Uma pessoa que deseja doar, não pode ter problemas de saúde. As contra-indicações para doador vivo são: usuários de drogas, tem um “psicológico” alterado, assim com portador de doenças psiquiátricas, não saberia como seria a resposta de anestesias etc.; portadores de doenças coronárias pelo risco da cirurgia; neoplasias; portador de doença aterosclerótica pode complicar durante a cirurgia; doenças psiquiátricas; proteinúra acima de 150mg/24 hs, clearence de creatinina <80ml/min e hematúria são indicativos de doença renal; dpoc; testemunha de jeová; HAS; obesidade gera complicações no PO ( hérnias, descencias); falcemia.
 
As contraindicações ABSOLUTAS para o receptor: 
HIV causa a doença renal; 
História de CA;
Doenças graves; doenças psiquiátricas; 
Abuso de drogas;
Doença ateromatosa, ocorre muito em ilíacas, justamente onde liga o rim. 
As RELATIVAS: 
Acima de 70 a, bem fisicamente, considerado um receptor;
Paciente chamado para transplante e apresenta pneumonia. Primeiro trata a infecção, depois transplanta;
Obesidade mórbida aumento o risco de complicações; 
Sequelado de avc, deve avaliar o cognitivo; 
Úlcera péptica em atividade, deve tratar primeiro, pois o transplante precisa de corticoide, imunossupressor que leva a doença ulcerosa; 
Paciente com nefrite lúpica é transplantado, vai ter a doença renal complicada. Deve tratar e esperar 6 meses de ausência de atividade para transplantar; 
Paciente que não vai pra diálise, não toma remédio.
 
A inscrição do paciente é feita pelo SNT, Sistema Nacional de Transplantes. Site com todos os pacientes e seus registros, tipagem HLA, painel, tipo sanguíneo, condição na fila, sorologias, doenças. Qual o doador (idade mínima e máxima, pois afeta o clearence), se tem infecções (não aceita hepatite,aceita sífilis, chagas, toxoplasmose, CMV).
 
 Após comprovar morte do doador, é preenchida essa lista com todas as características dele, causa de morte encefálica, (DM, só liberada após biopsia para afastar nefropatia diabética; neoplasia) drogas, cultura, exame de sangue (ureia, creatina, tgo, tgp), sorologias. Além do HLA do doador, que é colocado no banco de dados e faz o cruzamento do HLA do doador e do receptor e gera o ranking dos pacientes. 
O primeiro do ranking é sempre o mais compatível que os de baixo. Caso tenham 2 pacientes com 4 compatibilidades, um com compatibilidade em DR e outro em A e B, o DR fica na frente, que é mais importante por ser associado à rejeição.
 Com o doador falecido, só doa para o mesmo tipo sanguíneo, para não privilegiar nenhum tipo sanguíneo. Se for tipo sanguíneo A, só doa para A; AB para AB, e assim por diante. O que não acontece no doador vivo. 
A única forma de “furar a fila” e se tornar prioridade é não ter mais acesso de diálise (por fístulas ou por peritonite por dialise peritoneal), independente da compatibilidade genética, ou seja, ser paciente de risco.
Nesse caso acima, a primeira paciente (Domingas) não poderá receber, pois o T-DTT deu positivo.